药物基因检测与精准医疗.pptx

药品基因检测与精准医疗药品基因检测与精准医疗XXXXXX医院药学部XXX/7/5/7/5药物基因检测与精准医疗第1页主主 要要 内内 容容123药品基因组学与个体化治疗药品基因组学与个体化治疗药品基因检测案例与文件分析药品基因检测案例与文件分析药品基因检测临床意义药品基因检测临床意义药物基因检测与精准医疗第2页 药品基因组学与个体化治疗药品基因组学与个体化治疗药物基因检测与精准医疗第3页v据世界卫生组织最新统计，各国住院病人发生药品不良反应比率在10%至20%，其中5%患者会因为严重药品不良反应而死亡。v当前全世界死亡病人中，约有1/3患者死于用药不妥，药品不良反应致死占社会人口死因第4位。v药品毒性或不良反应发生往往是因为药品反应个体差异所致；个体差异使药品效果差异显著。药品不良反应药品不良反应药物基因检测与精准医疗第4页药品有效率三环类抗抑郁药50-80%阻滞药65-85%ACE抑制药70-90%5-HT1 抑制药55-80%HMG CoA 还原酶抑制药70-90%干扰素30-70%抗恶性肿瘤药30-80%药品剂量（mg）呋塞米20-250 依地尼酸50-400 氨苯蝶啶25-200 普萘洛尔10-240 美托洛尔12.5-200 卡托普利6.25-25 异喹胍20-400 缬沙坦80-320维拉帕米80-480利血平0.125-1 降压药剂量范围降压药剂量范围各类惯用药品有效率各类惯用药品有效率药品治疗有效率药品治疗有效率药物基因检测与精准医疗第5页 vDNA分子是由腺嘌呤（A）、胞嘧啶(C）、鸟嘌呤（G）、胸腺嘧啶（T，DNA专有）和尿嘧啶（U，RNA专有）碱基排列组成,每个人都存在差异，将其称为多态性。人类基因发觉几百万由单一碱基变换而形成位点既SNP，它意味着个人间最小遗传差异。A:腺嘌呤T:胸嘧啶G:鸟嘌呤C:胞嘧啶CGTTCTCTATTAACAGCAAGAGATAATTGTCGTGCTCTATTAACAGCACGAGATAATTGT人体基因组序列人体基因组序列药物基因检测与精准医疗第6页药品与基因关系进展药品与基因关系进展药物基因检测与精准医疗第7页药品基因组学药品基因组学定义：研究基因变异所致不一样疾病对药品不一样反应，并在此基础上研制出新药或新用药方法，这一新概念被称为药品基因组学。重新估价药品，对原来一些证实“无效”或“毒副反应大”药品，药品基因组学研究有可能证实其对一些人群有很好作用，或者说依据基因选择治疗药品可提升药品有效性，防止不良反应发生。药物基因检测与精准医疗第8页影响药品临床反应原因影响药品临床反应原因 有效性、安全性、毒性有效性、安全性、毒性内部原因内部原因外部原因外部原因年纪性别体重遗传原因剂量饮食合并用药药物基因检测与精准医疗第9页药药物物反应反应个体个体差异差异年年龄龄老老年年、儿童儿童、新生儿新生儿 性性别别身身高高、体、体重重环环境境原因原因食食物物/吸吸烟烟/合合并并用药用药 合并合并症症病病程程 药品反应个体差异机制药品反应个体差异机制器器官官功效功效基因型基因型遗传结构药物基因检测与精准医疗第10页吸收吸收 -慢慢 -快快受体受体 -缺失缺失 -丰富丰富代谢代谢 -慢速慢速-中等中等-快速快速-超快速超快速排泄排泄 -迟缓迟缓 -正常正常药品体内过程药品体内过程吸收吸收药品代谢酶药品转运分布分布药品转运代谢代谢药品代谢酶排泄排泄药品转运药品反应个体差异机制药品反应个体差异机制药物基因检测与精准医疗第11页.C C A T T G A C.C C A T T G A C.G G T A A C T G.G G T A A C T G.C C A T T G A C.C C G T T G A C.G G T A A C T G.G G C A A C T G.C C G T T G A C.C C G T T G A C.G G C A A C T G.G G C A A C T G.A/A野生型纯野生型纯合子合子XXXA/a野生型杂合野生型杂合子子a/a突变纯合子突变纯合子高活性高活性中活性中活性低活性低活性单核苷酸多态性形成三种基因型和表型单核苷酸多态性形成三种基因型和表型药物基因检测与精准医疗第12页0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%基因基因环境原因环境原因II糖尿病糖尿病乳腺癌乳腺癌男性心肌梗死男性心肌梗死原发性高血压病原发性高血压病冠心病冠心病糖尿病糖尿病苯妥英苯妥英碳酸碳酸锂锂水扬酸水扬酸异戊巴比妥异戊巴比妥双香豆素双香豆素阿司匹林阿司匹林安替匹林安替匹林保泰松保泰松遗传和非遗传原因在药品代谢中作用遗传和非遗传原因在药品代谢中作用药品反应个体差异机制药品反应个体差异机制药物基因检测与精准医疗第13页疗效好疗效好疗效不好或无疗效疗效不好或无疗效毒副反应毒副反应药品反应个体差异药品反应个体差异相同药品治疗一组人群相同药品治疗一组人群基因基因?环境环境?药品不良反应药品不良反应基因多态性引发药品反应差异基因多态性引发药品反应差异药物基因检测与精准医疗第14页GCCCGCCCA ACCTCCCTCGCCCGCCCG GCCTCCCTC甲病人甲病人乙病人乙病人Wild typeMutationWild typeWild typeConcentrationMutationMutationConcentrationTimeTimeCYP450CYP450CYP450CYP450 相同剂量不一样血浆浓度相同剂量不一样血浆浓度基因多态性引发药品反应差异基因多态性引发药品反应差异药物基因检测与精准医疗第15页基因多态性引发药品反应差异基因多态性引发药品反应差异基因突变基因突变基因多态性基因多态性转运蛋白转运蛋白 异常异常代谢酶代谢酶 异常异常受体受体 异常异常吸收分布排泄代谢代谢药品效应药品效应 异常异常血药浓度差异血药浓度差异药动学药动学差异差异药效学药效学差异差异药物基因检测与精准医疗第16页临床合理用药药动学和药效学方面临床合理用药药动学和药效学方面遗传多态性遗传多态性遗传多态性遗传多态性药动学药动学药动学药动学药效学药效学药效学药效学吸收吸收吸收吸收(A)(A)分布分布分布分布(D)(D)代谢代谢代谢代谢(M)(M)排泄排泄排泄排泄(E)(E)受体受体受体受体离子通道离子通道离子通道离子通道酶酶酶酶免疫系统免疫系统免疫系统免疫系统细胞因子细胞因子细胞因子细胞因子药物基因检测与精准医疗第17页个体化药品治疗个体化药品治疗品种品种剂量剂量用药时间用药时间给药路径给药路径疗程疗程药物基因检测与精准医疗第18页曲米帕明米帕明多虑平马普替林地昔帕明去甲替林氯米帕明帕罗西丁文拉法辛阿米替林米安色林PMIMEMUM182182132132174174808030 012812881813838174174129129929281811321321791794141818112512598981191191521529292118118138138747475759393115115135135949411611613213270708484110110130130646411511593936060148148170170525238383838%平均剂量依据依据CYP2D6基因型调整抗抑郁药剂量基因型调整抗抑郁药剂量药物基因检测与精准医疗第19页PMIMEM阿米替林氯丙咪嗪多虑平米帕明,曲米帕明西酞普兰舍曲林吗氯贝胺%of standard dose三环抗忧郁药选择性5羟色胺再吸收抑制药%平均剂量平均剂量依据依据CYP2C19基因型调整基因型调整TCAs和和5SRIs剂量剂量药物基因检测与精准医疗第20页遗传药理学为指导个体化用药遗传药理学为指导个体化用药v临床用药模式临床用药模式经验用药循证用药以遗传药理学为指导个体化用药v经经过过基基因因检检测测，为为患患者者选选择择最最适适当当药药品品，判判断断最最安安全全、有效剂量，降低可能不良反应。有效剂量，降低可能不良反应。药物基因检测与精准医疗第21页 药品基因检测临床意义药品基因检测临床意义药物基因检测与精准医疗第22页为何要检测基因型为何要检测基因型v 药品代谢受药品代谢酶调控，药品代谢酶受基因调控，明确了药品代谢基因型后，对于快快代谢患者能够增加用药剂量，代谢患者能够增加用药剂量，对于慢代谢患者能够降低用药对于慢代谢患者能够降低用药剂量剂量。v 药品代谢能够依据药品代谢基因突变情况分为超快代谢、超快代谢、快代谢、中间代谢和慢代谢快代谢、中间代谢和慢代谢四种类型。检测药品代谢酶基因位点后，医师能够依据代谢类型确定用药剂量，从而提升疗效和降低不良反应。药物基因检测与精准医疗第23页基因与质子泵抑制剂药品基因检测基因与质子泵抑制剂药品基因检测v奥美拉唑、泮托拉做、兰索拉唑、雷贝拉唑奥美拉唑、泮托拉做、兰索拉唑、雷贝拉唑v检测基因检测基因CYP2C19*2(GA)/CYP2C19*3(GA)1.1基因型：GG/GG，快代谢 药师提议：增加药品用量。1.2基因型：GG/GA，中间代谢 药师提议：正惯用量。1.3基因型：GG/AA，慢代谢药师提议：适当降低用量。1.4 基因型：GA/GG，中间代谢药师提议：正惯用量。1.5 基因型：GA/GA，中间代谢药师提议：正惯用量。1.6 基因型：GA/AA，慢代谢药师提议：降低药品用量。1.7 基因型：AA/GG，慢代谢药师提议：降低用量。1.8 基因型：AA/GA，慢代谢药师提议：降低用量。1.9 基因型：AA/AA，慢代谢药师提议：更换使用药品。药物基因检测与精准医疗第24页基因与基因与-受体阻滞剂基因检测受体阻滞剂基因检测v-受体阻滞剂包含美托洛尔、普萘洛尔和噻马洛受体阻滞剂包含美托洛尔、普萘洛尔和噻马洛尔。尔。v检测为检测为2个位点个位点v（1 1）、药品代谢酶：）、药品代谢酶：CYP2D6*10CYP2D6*10，分为，分为CCCC型，快型，快代谢型，代谢型，CTCT型：中代谢型：型：中代谢型：TTTT型：慢代谢型。型：慢代谢型。v（2 2）、药品作用受体：）、药品作用受体：-受体，分为受体，分为GGGG型：不敏型：不敏感型；感型；GCGC：中间敏感性；：中间敏感性；CCCC：敏感性。：敏感性。药物基因检测与精准医疗第25页1受受体体野生野生纯纯合子合子高高敏感性敏感性美托洛美托洛尔尔25mg/次，次，bid100%阿替洛阿替洛尔尔50mg/次，次，qd100%比索洛比索洛尔尔5mg/次，次，qd100%杂杂合子合子中度中度敏感性敏感性美托洛美托洛尔尔25mg/次，次，bid150%阿替洛阿替洛尔尔50mg/次，次，qd150%比索洛比索洛尔尔5mg/次，次，qd150%突突变变纯纯合子合子低低敏感性敏感性美托洛美托洛尔尔25mg/次，次，bid提议改用其它药品阿替洛阿替洛尔尔50mg/次，次，qd提议改用其它药品比索洛比索洛尔尔5mg/次，次，qd提议改用其它药品1受体基因突变药品计量调整受体基因突变药品计量调整药物基因检测与精准医疗第26页项目类别项目类别检测基因检测基因相关药品检测意义检测意义高血脂用药基因检测 有机阴离子转运蛋白基因(SLCO1B1)、ABCB1 他汀类降脂药 基因突变者降低总胆固醇作用显著减弱。硝酸甘油用药基因检测 ALDH2 硝酸甘油 基因突变造成硝酸甘油难以发挥有效作用。故基因有缺点患者，不能完全把硝酸甘油片看成救命之举。高血脂药品及硝酸甘油高血脂药品及硝酸甘油药物基因检测与精准医疗第27页药品基因检测案例与文件分析药品基因检测案例与文件分析药物基因检测与精准医疗第28页v遗传性耳聋v约70%耳聋为遗传性耳聋。GJB2是造成遗传性耳聋最常见基因，在我国约有21%先天性耳聋患者与该基因相关；v其次为PDS基因（即大前庭导水管，在我国靠近20%）和线粒体DNAA1555G突变（1%2%）。v携带隐性遗传耳聋基因父母，再生育聋儿风险25%，显性遗传耳聋再生育则含有50%风险。基因多态性与耳聋基因多态性与耳聋基因检测能够有效地判别耳聋可能性，指导临床安全用药药物基因检测与精准医疗第29页氯吡格雷氯吡格雷v1、氯吡格雷是前体药品，经过转运体ABCB1吸收入血，经过PON1和CYP2C19代谢转化为有活性代谢物。v2、主要代谢酶PON1不一样基因型，与使用氯吡格雷PCI患者，远期发生支架血栓亲密相关。v3、野生型（GG），含有此基因型患者，转化生成活性代谢物效率高，其远期发生支架血栓风险仅为7%左右；杂合型（GA）氯吡格雷有效性比野生型低，其远期发生支架血栓风险为28%左右；纯合型（AA）氯吡格雷有效性比野生型更低，其远期发生支架血栓风险为52%左右。药物基因检测与精准医疗第30页华华 法法 林林vCYP2C9*3：A/C变异，vAA型，野生纯合子，正常代谢，vAC型，杂合子，对应药品代谢有一定减慢，注意观察用药反应；vCC型，突变纯合子，人体代谢酶合成受阻，对应药品代谢减慢，注意降低用药量。v对于CC基因型患者防止使用CYP2C9*3酶抑制药.vVKORC1VKORC1：A/GA/G变异，变异，vAAAA型，野生纯合子，对药品敏感，用药量需降低；型，野生纯合子，对药品敏感，用药量需降低；vAGAG型，杂合子，对药品中度敏感，正惯用药；型，杂合子，对药品中度敏感，正惯用药；vGGGG型，突变纯合子，对药品不敏感，需加大剂量。型，突变纯合子，对药品不敏感，需加大剂量。药物基因检测与精准医疗第31页亚甲基四氢叶酸还原酶亚甲基四氢叶酸还原酶-MTHFR C677T基因基因v野生型纯合子（野生型纯合子（CCCC型）型）-体内叶酸及同型半胱氨酸（Homocysteine,Hcy）保持在正常水平（血浆hcy 10mol/L以下），人体处于健康状态。v突变纯合子（突变纯合子（TTTT型）型）-体内叶酸浓度较低，同型半胱氨酸浓度较高（血浆hcy 10mol/L以上），可能使新生儿患先天性心脏病、突发性耳聋，法洛四联症、儿童孤独症、脑瘫；可能使复发性流产及妊娠高血压综合症风险增高。杂合子（杂合子（CTCT）-处于野生纯合子与突变纯合子之间，也可能产生突变纯合子引发一些疾病。应对办法：野生纯合子基因型：野生纯合子基因型：为正常基因型，人体叶酸及同型半胱氨酸水平正常，按照要求补服叶酸即可。突变纯合子基因型：突变纯合子基因型：为变异基因型，应在正常补服剂量基础上增加约一倍。杂合子基因型：杂合子基因型：在正常剂量基础上增加约50%。药物基因检测与精准医疗第32页案例分析一药物基因检测与精准医疗第33页案例分析二药物基因检测与精准医疗第34页文件分析文件分析Prez V,Salavert A,Espadaler J,et al.BMC psychiatry,17(1):250.药物基因检测与精准医疗第35页药物基因检测与精准医疗第36页药物基因检测与精准医疗第37页文件分析文件分析Perlis R H,Mehta R,Edwards A M,et al.Depression and anxiety,.药物基因检测与精准医疗第38页药物基因检测与精准医疗第39页药物基因检测与精准医疗第40页Thank you!Thank you!药物基因检测与精准医疗第41页