药物的杂质检查新版.pptx

第三章第三章 药品杂质检验药品杂质检验第一节第一节 药品杂质与限量药品杂质与限量第二节第二节 杂质检验方法杂质检验方法第三节第三节 药品中普通杂质检验药品中普通杂质检验第四节第四节 特殊杂质判定方法特殊杂质判定方法药物的杂质检查新版1/110一、药品纯度一、药品纯度 指药品纯净程度，反应了药品质量优劣，含有杂质是影响药品纯度主要原因。3-1 药品杂质与限量药品杂质与限量药物的杂质检查新版2/110 是指药品中存在是指药品中存在无治疗作用无治疗作用或或影响药品稳定性和疗效影响药品稳定性和疗效,甚至甚至对人体对人体健康有害健康有害微量物质微量物质.2.药品杂质药品杂质 为确保药品质量为确保药品质量,确保用药安全、确保用药安全、有效有效,必须检验杂质必须检验杂质,控制药品纯度控制药品纯度.药物的杂质检查新版3/110 1.有毒副作用物质 2.本身无毒副作用，但影响药品稳定性和疗效物质 3.本身无毒副作用，也不影响药品稳定性和疗效，但影响药品科学管理物质药物的杂质检查新版4/110纯度：纯度：药品纯净程度。药品纯净程度。杂质：杂质：ChP要求任何影响药品纯度物质，是影响药要求任何影响药品纯度物质，是影响药品纯度主要原因品纯度主要原因。药品纯度检验也可称为杂质检验。药品纯度检验也可称为杂质检验。需要从药品外观性状、理化常数、杂质检验和含需要从药品外观性状、理化常数、杂质检验和含 量测定等方面进行综合评定。量测定等方面进行综合评定。药物的杂质检查新版5/110药品纯度与化学试剂纯度：药品纯度与化学试剂纯度：p药品纯度：从杂质对用药安全、有效和对药品药品纯度：从杂质对用药安全、有效和对药品稳定性影响等方面来限定。只有合格品和不稳定性影响等方面来限定。只有合格品和不合格品两个等级。合格品两个等级。p化学试剂纯度：从杂质可能引发化学改变对使化学试剂纯度：从杂质可能引发化学改变对使用影响方面来限定，不考虑杂质对生物体生用影响方面来限定，不考虑杂质对生物体生理作用及毒副作用。纯度等级包含色谱纯、理作用及毒副作用。纯度等级包含色谱纯、光谱纯、优级纯、分析纯、化学纯等。光谱纯、优级纯、分析纯、化学纯等。药物的杂质检查新版6/110（一）生产过程中引入（一）生产过程中引入二、药品杂质起源二、药品杂质起源（1 1）所用原料不纯；）所用原料不纯；（2 2）合成工艺中未反应完全原料、反应中间体、）合成工艺中未反应完全原料、反应中间体、副产物等；副产物等；（3 3）药品在制成制剂过程中产生新杂质；）药品在制成制剂过程中产生新杂质；（4 4）合成工艺中使用试剂、溶剂等；）合成工艺中使用试剂、溶剂等；（5 5）合成工艺中使用设备、器皿可能引入重金属。）合成工艺中使用设备、器皿可能引入重金属。药物的杂质检查新版7/110例：阿斯匹林由水杨酸乙酰化制得例：阿斯匹林由水杨酸乙酰化制得乙酰化不完全乙酰化不完全 水杨酸水杨酸(杂质杂质)+H2SO47075oC+药物的杂质检查新版8/110例：盐酸普鲁卡因注射液制备例：盐酸普鲁卡因注射液制备 制备过程中加热灭菌制备过程中加热灭菌盐酸普鲁卡因注射液盐酸普鲁卡因注射液 深入脱羧转化深入脱羧转化对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸 苯胺苯胺 引发毒性反应引发毒性反应药物的杂质检查新版9/110（二）贮藏过程中引入（二）贮藏过程中引入（1 1）保管不善或贮存时间过长）保管不善或贮存时间过长（2 2）包装不妥）包装不妥产生杂质产生杂质型转化、潮解、发霉型转化、潮解、发霉聚合、异构化、晶聚合、异构化、晶水解、氧化、分解、水解、氧化、分解、在外界条件在外界条件药品药品气、微生物气、微生物温度、湿度、日光、空温度、湿度、日光、空药物的杂质检查新版10/110例：麻醉乙醚在日光、空气及湿气作用下，例：麻醉乙醚在日光、空气及湿气作用下，易氧化分解为易氧化分解为醛醛及有毒及有毒过氧化物过氧化物。CH3CH2OCH2CH3 CH3CHO+CH3CH(OH)-O-O-CH(OH)CH3（二羟乙二羟乙基过氧化物基过氧化物）药典要求：启封后药典要求：启封后24小时内小时内使用使用药物的杂质检查新版11/11096：131在药品生产过程中引入杂质路径为 A.原料不纯或部分未反应完全原料造成 B.合成过程中产生中间体或副产物分离不净造成 C.需加入各种试剂产生吸附，共沉淀生成混晶等造成 D.所用金属器皿及装置等引入杂质 E.因为操作不妥，日光曝晒而使产品发生分解引入杂质 药物的杂质检查新版12/110三、药品杂质分类三、药品杂质分类按起源分为：按起源分为：检验方法收载在检验方法收载在ChP正文各品种质量标准中。正文各品种质量标准中。检验方法收载在检验方法收载在ChP附录中。附录中。特殊杂质：特殊杂质：普通杂质：普通杂质：在各种药品生产和贮藏中轻易引入杂在各种药品生产和贮藏中轻易引入杂质。质。在特定药品生产和贮藏中引入杂质。在特定药品生产和贮藏中引入杂质。药物的杂质检查新版13/110按毒性分为：按毒性分为：本本身身普普通通无无害害，但但其其含含量量多多少少可可反反应应药药品品纯度水平，指示生产工艺是否合理。纯度水平，指示生产工艺是否合理。如：氯化物、硫酸盐等。如：氯化物、硫酸盐等。对人体有毒害杂质。在质量标准中严加控对人体有毒害杂质。在质量标准中严加控制，以确保用药安全。制，以确保用药安全。如：重金属、砷盐、氰化物、氟化物等。如：重金属、砷盐、氰化物、氟化物等。信号杂质：信号杂质：毒性杂质：毒性杂质：药物的杂质检查新版14/110按化学类别和特征分为：按化学类别和特征分为：无机杂质无机杂质 Cl-、S2-、CN-、重金属等、重金属等有机杂质有机杂质 中间体、副产物、降解物、异构体等中间体、副产物、降解物、异构体等残留溶剂残留溶剂药物的杂质检查新版15/110（1）含有光学异构体药品，生物活性有很大差异；）含有光学异构体药品，生物活性有很大差异；如：肾上腺素为左旋体，其升压作用是右旋体如：肾上腺素为左旋体，其升压作用是右旋体12倍。倍。（2）顺式体与反式体药品，生物活性也不相同；）顺式体与反式体药品，生物活性也不相同；如：如：VA以全反式生物活性为最高。以全反式生物活性为最高。（3）多晶型药品，晶型不一样生物活性也有差异；）多晶型药品，晶型不一样生物活性也有差异；如：驱虫药甲苯咪唑，有如：驱虫药甲苯咪唑，有A、B、C三种晶型。三种晶型。其中其中C晶型驱虫率为晶型驱虫率为90%，B晶型驱虫率为晶型驱虫率为4060%，A晶型驱虫率小于晶型驱虫率小于20%。无效或低效杂质无效或低效杂质药物的杂质检查新版16/110按结构可分为按结构可分为2类类无机杂质无机杂质 ClCl-、S S2-2-、CNCN-、AsAs、重金属、重金属.有机杂质有机杂质 中间体、副产物、分解物、异中间体、副产物、分解物、异构体、残留溶剂构体、残留溶剂.药物的杂质检查新版17/110按性质可分为按性质可分为3类类信号杂质信号杂质 指指本本身身普普通通无无害害,但但其其含含量量多多少少可可反反应应药品纯度水平药品纯度水平,指示生产工艺是否合理指示生产工艺是否合理.如：氯化物、硫酸盐等如：氯化物、硫酸盐等.有害杂质有害杂质 对人体有毒害杂质对人体有毒害杂质.在质量标准中严加在质量标准中严加控制控制,以确保用药安全以确保用药安全.如：重金属、砷盐、氰化物、氟化物等如：重金属、砷盐、氰化物、氟化物等.药物的杂质检查新版18/110无效或低效杂质无效或低效杂质a a 含含有有立立体体异异构构体体药药品品,其其生生物物活活性性有有很大差异很大差异;如如：肾肾上上腺腺素素为为左左旋旋体体,其其升升压压作作用用是是右旋体右旋体1212倍倍.b b 异异构构体体中中,其其顺顺式式体体与与反反式式体体生生物物活活性也不相同性也不相同;如：如：V VA A以全反式生物活性为最高以全反式生物活性为最高.药物的杂质检查新版19/110c c 药品晶型不一样药品晶型不一样,其理化常数其理化常数,溶解性稳溶解性稳定性、体内吸收和疗效也有差异定性、体内吸收和疗效也有差异.如：驱虫药甲苯咪唑如：驱虫药甲苯咪唑,有有A A、B B、C C三种晶型三种晶型.其中其中C C晶型驱虫率晶型驱虫率90%,B,B晶型驱虫率晶型驱虫率4060%,A,A晶型驱虫晶型驱虫 率小于率小于20%.必须重视异构体和多晶型对药品有效性和必须重视异构体和多晶型对药品有效性和安全性影响安全性影响.控制药品中低效、无效以及含控制药品中低效、无效以及含有毒性异构体和多晶型有毒性异构体和多晶型,在药品纯度研究中在药品纯度研究中日益受到重视日益受到重视药物的杂质检查新版20/110四、药品纯度与化学试剂纯度四、药品纯度与化学试剂纯度 药品纯度考虑杂质生理作用，药品只有两个等级：合格或不合格。化学试剂有很多等级，如基准试剂、优级纯（GR）、分析纯（AR）、化学纯（CP）、色谱纯、光谱纯。药物的杂质检查新版21/11099x：85中中国国药药典典中中要要求求普普通通杂杂质质检验中不包含项目是检验中不包含项目是 A.硫酸盐检验 B.氯化物检验 C.溶出度检验 D.重金属检验 E.砷盐检验 药物的杂质检查新版22/110限量表示方法：百分之几（限量表示方法：百分之几（%）百万分之几（百万分之几（ppm）对照法对照法灵敏度法灵敏度法比较法比较法四、杂质限量四、杂质限量杂质限量：杂质限量：药品中所含杂质最大允许量。药品中所含杂质最大允许量。杂质定量测定法杂质定量测定法杂质限量杂质限量控制方法控制方法限量检验法限量检验法（ChP）药物的杂质检查新版23/110例例:平平行行试试验验比比较较两两比比色色管管颜颜色色或或浊浊度度，判判断断杂杂质质含含量量是是否否符符合合要求。要求。对照管对照管样品管样品管对照法：对照法：取取程度量程度量待检杂质对照品配成对照溶液，待检杂质对照品配成对照溶液，与一定量供试品配成供试品溶液，在相同条件下处与一定量供试品配成供试品溶液，在相同条件下处理，比较反应结果，以确定杂质含量是否超出限量。理，比较反应结果，以确定杂质含量是否超出限量。药物的杂质检查新版24/110灵敏度法：灵敏度法：在供试品溶液中加入一定量试剂，在在供试品溶液中加入一定量试剂，在要求条件下反应，不得出现正反应。即以要求条件下反应，不得出现正反应。即以检测条检测条件下反应灵敏度来控制杂质限量件下反应灵敏度来控制杂质限量。例：乳酸中枸橼酸检验例：乳酸中枸橼酸检验水水供试品供试品(0.5g)5mL溶液溶液氨试液调微碱性氨试液调微碱性1ml氯化钙试液氯化钙试液水浴水浴5min不得产生浑浊不得产生浑浊药物的杂质检查新版25/110比较法：比较法：取一定量供试品，在要求条件下测定待检杂取一定量供试品，在要求条件下测定待检杂质特定参数（如：吸光度等），与要求限量比较，不质特定参数（如：吸光度等），与要求限量比较，不得更大。得更大。例：肾上腺素中肾上腺酮检验例：肾上腺素中肾上腺酮检验 供试品溶液供试品溶液(2.0mg/ml)盐酸溶液盐酸溶液供试品供试品 (0.05mol/L)A310nm要求：要求：A310nm 0.05药物的杂质检查新版26/110限量计算公式限量计算公式注意注意:单位是否统一单位是否统一 供试品是否有稀释供试品是否有稀释 表示方法表示方法%或或ppm写成：写成：或或药物的杂质检查新版27/110例例1.1.对乙酰氨基酚中氯化钠检验对乙酰氨基酚中氯化钠检验对照溶液：标准对照溶液：标准NaCl溶液（溶液（10 gCl-/ml），），取取5.0ml同法操作比较，浊度不得更大。同法操作比较，浊度不得更大。计算：氯化物限量是多少（计算：氯化物限量是多少（%）？）？供试品溶液：供试品溶液：药物的杂质检查新版28/110例例2.2.肾上腺素中酮体检验肾上腺素中酮体检验取本品取本品0.20g，置，置100ml量瓶中，加盐酸溶液量瓶中，加盐酸溶液(9)溶解并稀释溶解并稀释至刻度，摇匀，在至刻度，摇匀，在310nm处测定吸光度不得超出处测定吸光度不得超出0.05，已知酮，已知酮体百分吸收系数为体百分吸收系数为435，求酮体限量。，求酮体限量。药物的杂质检查新版29/110一、杂质研究规范一、杂质研究规范（一）有机杂质在药品质量标准中项目名称（一）有机杂质在药品质量标准中项目名称1.1.以杂质化学名称作为项目名称以杂质化学名称作为项目名称 如：阿司匹林中如：阿司匹林中游离水杨酸游离水杨酸2.2.以某类杂质总称作为项目名称以某类杂质总称作为项目名称 如：如：硝酸毛果芸香碱中硝酸毛果芸香碱中其它生物碱其它生物碱 黄体酮中黄体酮中相关物质相关物质3.3.以检测方法作为项目名称以检测方法作为项目名称 如：如：杂质吸光度、溶液透光率杂质吸光度、溶液透光率3-2 杂质检验方法杂质检验方法药物的杂质检查新版30/110（二）杂质检验项目确实定（二）杂质检验项目确实定（三）杂质限量确实定（三）杂质限量确实定在确保用药安全有效前提下，应考虑到生产可行在确保用药安全有效前提下，应考虑到生产可行性、批与批之间正常波动、药品本身稳定性。性、批与批之间正常波动、药品本身稳定性。依据起始原料、生产工艺及稳定性情况确定。依据起始原料、生产工艺及稳定性情况确定。药品在质量研究中和稳定性考查中检出，并在批量生药品在质量研究中和稳定性考查中检出，并在批量生产中出现产中出现杂质杂质和和降解产物降解产物单一对映体药品：单一对映体药品：检验其它对映体检验其它对映体消旋体药品：消旋体药品：旋光度检验旋光度检验药物的杂质检查新版31/110杂质检验方法包含化学法、光谱法、色谱法等。杂质检验方法包含化学法、光谱法、色谱法等。有机杂质多采取色谱法，尤其是有机杂质多采取色谱法，尤其是HPLC。检验方法要求专属、灵敏，应验证方法专属性。检验方法要求专属、灵敏，应验证方法专属性。分析方法检测限应符合质量标准中对杂质程度要求。分析方法检测限应符合质量标准中对杂质程度要求。（四）杂质检验方法选择与验证（四）杂质检验方法选择与验证药物的杂质检查新版32/110二、杂质惯用检验方法二、杂质惯用检验方法显色反应检验法显色反应检验法沉淀反应检验法沉淀反应检验法生成气体检验法生成气体检验法滴定法滴定法（一）化学方法（一）化学方法药物的杂质检查新版33/110NHCH2CH2NH2+显色（比色法检验）显色（比色法检验）如：氯硝柳胺中如：氯硝柳胺中2-氯氯-4-硝基苯胺检验硝基苯胺检验 显色反应检验法显色反应检验法2杂质：杂质：2-氯氯-4-硝基苯胺硝基苯胺O2NNHClClOHCONO2NHClO+NaNO2+2HCl2NN2Cl+NaCl2H2O+-ClO2NNNNHCH2CH2NH2Cl药物的杂质检查新版34/110如：盐酸肼屈嗪中游离肼检验如：盐酸肼屈嗪中游离肼检验沉淀反应检验法沉淀反应检验法盐酸肼屈嗪盐酸肼屈嗪杂质：游离肼杂质：游离肼比浊法或重量法检验比浊法或重量法检验药物的杂质检查新版35/110如：硫酸亚铁片剂中高铁盐检验如：硫酸亚铁片剂中高铁盐检验滴定法滴定法2Fe3+2KI2Fe2+I22K+I22Na2S2O32NaINa2S4O6与药典要求限量进行比较与药典要求限量进行比较药物的杂质检查新版36/110（二）色谱方法（二）色谱方法1.薄层色谱法薄层色谱法2.高效液相色谱法高效液相色谱法3.气相色谱法气相色谱法4.毛细管电泳法毛细管电泳法难以采取化学法、光谱法对杂质进行检验时，多难以采取化学法、光谱法对杂质进行检验时，多 采取色谱法。采取色谱法。色谱法是检验药品中相关物质首选方法。色谱法是检验药品中相关物质首选方法。药物的杂质检查新版37/1101.1.薄层色谱法薄层色谱法（1）杂质对照品法：杂质对照品法：适合用于杂质已知并有杂质对适合用于杂质已知并有杂质对照品情况。照品情况。方法：依据杂质限量，取供试品溶液和一定浓度杂方法：依据杂质限量，取供试品溶液和一定浓度杂质对照品溶液，分别点于同一薄层板上展开，定位质对照品溶液，分别点于同一薄层板上展开，定位后进行检验。后进行检验。供供 对对供试品溶液除主斑点外其它斑点与供试品溶液除主斑点外其它斑点与对应杂质对照品溶液主斑点比较。对应杂质对照品溶液主斑点比较。示例示例3-8药物的杂质检查新版38/110（2）供试品溶液本身稀释对照法：供试品溶液本身稀释对照法：适合用于杂质结适合用于杂质结构未知或无杂质对照品情况，且杂质斑点颜色与主构未知或无杂质对照品情况，且杂质斑点颜色与主成份斑点颜色应相同或相近。成份斑点颜色应相同或相近。方法：先配制一定浓度供试品溶液，然后按限量要方法：先配制一定浓度供试品溶液，然后按限量要求将其稀释至一定浓度作为对照溶液，将两溶液分求将其稀释至一定浓度作为对照溶液，将两溶液分别点于同一薄层板上展开，定位后进行检验。别点于同一薄层板上展开，定位后进行检验。供试品溶液杂质斑点与本身稀释对照供试品溶液杂质斑点与本身稀释对照溶液主斑点比较。溶液主斑点比较。示例示例3-11供供 对对药物的杂质检查新版39/110（3）杂质对照品与供试品溶液本身稀释对照并使用方杂质对照品与供试品溶液本身稀释对照并使用方法：法：适合用于药品中存在多个杂质情况。适合用于药品中存在多个杂质情况。有对照品杂质有对照品杂质：杂质对照品法检验；：杂质对照品法检验；未知杂质未知杂质或或没有对照品杂质没有对照品杂质：供试品溶液本身：供试品溶液本身 稀释对照法检验。稀释对照法检验。供供 对对 对对药物的杂质检查新版40/110（4）对照药品法：对照药品法：适合用于适合用于无适当杂质对照品，或无适当杂质对照品，或杂质斑点颜色与主成份斑点颜色有差异而难以判断限杂质斑点颜色与主成份斑点颜色有差异而难以判断限量情况。量情况。方法：方法：选取与供试品相同药品作选取与供试品相同药品作为对照。为对照。对照药品中所含待检杂对照药品中所含待检杂质应符合限量要求，稳定性好。质应符合限量要求，稳定性好。供供 对对药物的杂质检查新版41/1102.2.高效液相色谱法高效液相色谱法使用高效液相色谱法测定含量药品，可采取使用高效液相色谱法测定含量药品，可采取同同一色谱条件一色谱条件进行杂质检验。进行杂质检验。采取此法检验杂质时，采取此法检验杂质时，ChP要求应进行色谱系要求应进行色谱系统适用性试验，以确保仪器系统到达杂质检验统适用性试验，以确保仪器系统到达杂质检验要求要求。药物的杂质检查新版42/110（1）外标法（杂质对照品法）：外标法（杂质对照品法）：适合用于有杂质对适合用于有杂质对照品，而且进样量能够准确控制情况。照品，而且进样量能够准确控制情况。杂质对照品溶液杂质对照品溶液供试品溶液供试品溶液（杂）（杂）（对）（对）药物的杂质检查新版43/110（2）加校正因子主成份本身对照加校正因子主成份本身对照法：法：适合用于已知杂适合用于已知杂质控制。杂质校正因子（质控制。杂质校正因子（f）和相对保留时间收载在）和相对保留时间收载在ChP各品种质量标准中。各品种质量标准中。杂质对照品杂质对照品+药品药品主成份对照品溶液主成份对照品溶液本身稀释对照溶液本身稀释对照溶液（主）（主）（杂）（杂）（主）（主）（杂）（杂）供试品溶液供试品溶液药物的杂质检查新版44/110（3）不加校正因子主成份本身对照不加校正因子主成份本身对照法：法：适合用于没有适合用于没有杂质对照品，且杂质结构与主成份相同情况。杂质对照品，且杂质结构与主成份相同情况。本身稀释本身稀释对照溶液对照溶液（主）（主）供试品溶液供试品溶液（杂）（杂）药物的杂质检查新版45/110（4）面积归一化面积归一化法：法：适合用于供试品中结构相同、相适合用于供试品中结构相同、相对含量较高，且程度范围较宽杂质含量粗略考查。对含量较高，且程度范围较宽杂质含量粗略考查。杂质限量（杂质限量（%）=A杂杂/A总总100%A总总=A杂杂1A杂杂2A主主供试品溶液供试品溶液（杂（杂1）（杂（杂2）（主）（主）药物的杂质检查新版46/110检验方法检验方法：同高效液相色谱法：同高效液相色谱法用于药品中挥发性杂质检验，如药品中残用于药品中挥发性杂质检验，如药品中残留溶剂、农药残留量等。留溶剂、农药残留量等。3.3.气相色谱法气相色谱法4.4.毛细管电泳法毛细管电泳法用于酶类药品中酶类杂质检验用于酶类药品中酶类杂质检验。检验方法检验方法：同高效液相色谱法：同高效液相色谱法药物的杂质检查新版47/110利用药品与杂质对光选择吸收性质差异进行利用药品与杂质对光选择吸收性质差异进行检验。检验。（三）光谱方法（三）光谱方法1.1.紫外紫外-可见分光光度法可见分光光度法例：肾上腺素中肾上腺酮检验例：肾上腺素中肾上腺酮检验 方法：要求杂质最大吸收波长（药品在此无方法：要求杂质最大吸收波长（药品在此无吸收）处吸光度；利用杂质呈色反应对其进吸收）处吸光度；利用杂质呈色反应对其进行定量测定。行定量测定。药物的杂质检查新版48/1102.2.红外分光光度法红外分光光度法主要用于药品中主要用于药品中无效无效或或低效晶型低效晶型检验。检验。例例：甲苯甲苯达达唑中唑中A晶型检验晶型检验晶型晶型 640cm-1 662cm-1 A型（无效）型（无效）强强 弱弱 C型型 弱弱 强强方法：比较供试品溶液与含一定量方法：比较供试品溶液与含一定量A晶型对照晶型对照品溶液在两波数处吸光度比值。品溶液在两波数处吸光度比值。药物的杂质检查新版49/1103.3.原子吸收分光光度法原子吸收分光光度法主要用于药品中主要用于药品中金属杂质金属杂质检验。检验。方法：标准加入法方法：标准加入法供试品溶液：供试品溶液：吸光度为吸光度为b对照溶液：对照溶液：吸光度为吸光度为a（供试品（供试品+程度量待测元素）程度量待测元素）要求：要求：b 1000；毛细；毛细 管色谱柱管色谱柱N5000。2.2.待测物色谱峰与相邻色谱峰待测物色谱峰与相邻色谱峰R1.5。3.3.以以内标法测定时，对照品溶液连续进样内标法测定时，对照品溶液连续进样5次，待测次，待测 物与内标物峰面积之比物与内标物峰面积之比RSD5%；以外标法测以外标法测 定时，待测物峰面积定时，待测物峰面积RSD10%。（三）系统适用性试验（三）系统适用性试验药物的杂质检查新版90/110十一、溶液颜色检验法十一、溶液颜色检验法检验药品中有色杂质。检验药品中有色杂质。ChP附录收载了三种检验方法：附录收载了三种检验方法：第一法：目视比色法，即与标准比色液比较方法。第一法：目视比色法，即与标准比色液比较方法。第第二二法法：分分光光光光度度法法，即即控控制制药药品品溶溶液液在在某某波波优优点点吸吸光度。光度。第第三三法法：色色差差计计法法，即即用用色色差差计计对对药药品品溶溶液液颜颜色色进进行行定量表述和分析。定量表述和分析。药物的杂质检查新版91/110十二、溶液澄清度检验法十二、溶液澄清度检验法检验药品中检验药品中微量不溶性杂质微量不溶性杂质，用作注射剂原料药，用作注射剂原料药普通应作此项检验。普通应作此项检验。检验方法：比浊法检验方法：比浊法从水平方向观察、比较从水平方向观察、比较供试品溶液供试品溶液浊度标准液浊度标准液 暗室内垂直同暗室内垂直同 置伞棚灯下置伞棚灯下（照度（照度1000lx）置配正确置配正确比浊管中比浊管中药物的杂质检查新版92/110(CH2)6N4 +6H2O 6HCHO +4NH3HCHO +H2N-NH2 H2C=N-NH2 +H2O 甲醛腙白色混浊甲醛腙白色混浊浊度标准液制备原理：浊度标准液制备原理：1.00硫硫酸酸肼肼溶溶液液与与10乌乌洛洛托托品品溶溶液液等等量量混混合合配配制制浊度标准贮备液浊度标准贮备液 浊浊度度标标准准原原液液 浊浊度度标标准准液液(5个个级级号号，0.5、1、2、3、4）稀释稀释稀释稀释浊度标准液配制方法：浊度标准液配制方法：药物的杂质检查新版93/110ChP要求要求“澄清澄清”，指供试品溶液澄清度相同于所，指供试品溶液澄清度相同于所用溶剂或未超出用溶剂或未超出0.5号浊度标准液。号浊度标准液。判断：判断：多数药品澄清度检验以水为溶剂，如水溶性不好，多数药品澄清度检验以水为溶剂，如水溶性不好，也可采取酸、碱或有机溶剂为溶剂。也可采取酸、碱或有机溶剂为溶剂。有机酸碱金属盐类药品强调用有机酸碱金属盐类药品强调用“新沸过冷水新沸过冷水”。注意事项：注意事项：药物的杂质检查新版94/1103-4 特殊特殊杂质判定方法杂质判定方法一、特殊杂质研究规范一、特殊杂质研究规范1.1.新原料药和新制剂中杂质新原料药和新制剂中杂质 表观含量表观含量0.1%和表观含量和表观含量0.1%具强烈生物作用具强烈生物作用 或毒性杂质，要求定性或确证其结构。或毒性杂质，要求定性或确证其结构。包含：包含：药品合成中药品合成中有机杂质有机杂质；稳定性试验中稳定性试验中降解产物降解产物。2.2.非新药中发觉新杂质和新降解产物非新药中发觉新杂质和新降解产物3.3.手性药品手性药品光学异构体光学异构体药物的杂质检查新版95/110（一）合成杂质对照品法（一）合成杂质对照品法适合用于量少，分离纯化困难杂质。适合用于量少，分离纯化困难杂质。方法：比较杂质与对照品色谱性质、方法：比较杂质与对照品色谱性质、UV曲线特征和曲线特征和MS信息，判断杂质与对照品是否是同一个化合物，从而确信息，判断杂质与对照品是否是同一个化合物，从而确定杂质结构。定杂质结构。（二）色谱制备杂质对照品法（二）色谱制备杂质对照品法适合用于量较大杂质。适合用于量较大杂质。方法：经过色谱分离得到特定杂质，再经过元素分析、方法：经过色谱分离得到特定杂质，再经过元素分析、UV、IR、NMR和和MS确定杂质及相关物质结构。确定杂质及相关物质结构。二、特殊杂质判定二、特殊杂质判定药物的杂质检查新版96/110（一）最正确选择（一）最正确选择题题1.1.以下属于信号杂质是（以下属于信号杂质是（）A.砷盐砷盐 B.硫酸盐硫酸盐 C.铅铅 D.氰化物氰化物 E.汞汞2.2.药品中无效或低效晶型检验能够采取方法是（药品中无效或低效晶型检验能够采取方法是（）A.高效液相色谱法高效液相色谱法 B.红外分光光度法红外分光光度法 C.紫外紫外-可见分光光度法可见分光光度法 D.原子吸收分光光度法原子吸收分光光度法 E.气相色谱法气相色谱法药物的杂质检查新版97/1103.3.原子吸收分光光度法检验药品中金属杂质时，通原子吸收分光光度法检验药品中金属杂质时，通 常采取方法是（常采取方法是（）A.内标法内标法 B.外标法外标法 C.加校正因子主成份加校正因子主成份 本身对照法本身对照法 D.标准加入法标准加入法 E.不加校正因子主成份本身对照法不加校正因子主成份本身对照法4.4.药品中氯化物杂质检验，是使该杂质在酸性溶液药品中氯化物杂质检验，是使该杂质在酸性溶液 中与硝酸银作用生成氯化物浑浊，所用稀酸是中与硝酸银作用生成氯化物浑浊，所用稀酸是 ()()A.硫酸硫酸 B.硝酸硝酸 C.盐酸盐酸 D.醋酸醋酸 E.磷酸磷酸 药物的杂质检查新版98/1105.5.氯化物检验法中，用以处理供试品溶液带颜色对氯化物检验法中，用以处理供试品溶液带颜色对 测定干扰方法是（测定干扰方法是（）A.活性炭脱色法活性炭脱色法 B.有机溶剂提取后检验法有机溶剂提取后检验法 C.内消色法内消色法 D.标准液比色法标准液比色法 E.改用他法改用他法6.6.中国药典收载铁盐检验，主要是检验（中国药典收载铁盐检验，主要是检验（）A.Fe B.Fe2+C.Fe3+D.Fe2+和和Fe3+E.以上都不对以上都不对 药物的杂质检查新版99/1108.8.以下试液中，用作以下试液中，用作ChP重金属检验法中显色剂重金属检验法中显色剂 是（是（）A.硫酸铁铵试液硫酸铁铵试液 B.硫化钠试液硫化钠试液 C.氰化钾试液氰化钾试液 D.重铬酸钾试液重铬酸钾试液 E.硫酸铜试液硫酸铜试液7.采取硫氰酸盐法检验铁盐时，若供试液管与对照采取硫氰酸盐法检验铁盐时，若供试液管与对照 液管所呈硫氰酸铁颜色深浅不便比较时，可采液管所呈硫氰酸铁颜色深浅不便比较时，可采 取办法是（取办法是（）A.内消色法内消色法 B.外消色法外消色法 C.标准液比色法标准液比色法 D.正丁醇提取后比色法正丁醇提取后比色法 E.改用他法改用他法药物的杂质检查新版100/11010.采取炽灼后硫代以酰胺法检验重金属时，应控制采取炽灼后硫代以酰胺法检验重金属时，应控制 炽灼温度范围是（炽灼温度范围是（）A.500600oC B.600700oC C.700800oC D.800900oC E.9001000oC9.9.硫代乙酰胺法检验重金属时，受溶液硫代乙酰胺法检验重金属时，受溶液pH影响较影响较 大，适合大，适合pH是（是（）A.11.5 B.9.5 C.7.5 D.3.5 E.1.5药物的杂质检查新版101/11012.费休氏法测定水分时，水与费休氏试液作用摩费休氏法测定水分时，水与费休氏试液作用摩 尔比是（尔比是（）A.水水-碘碘-二氧化硫二氧化硫-甲醇甲醇-吡啶（吡啶（1：1：1：1：3）B.水水-碘碘-二氧化硫二氧化硫-甲醇甲醇-吡啶（吡啶（1：1：1：1：5）C.水水-碘碘-三氧化硫三氧化硫-甲醇甲醇-吡啶（吡啶（1：1：1：1：3）D.水水-碘碘-三氧化硫三氧化硫-甲醇甲醇-吡啶（吡啶（1：1：1：1：5）E.水水-碘碘-三氧化硫三氧化硫-甲醇甲醇-丙酮（丙酮（1：1：1：1：3）11.11.在古蔡氏检砷法中，加入醋酸铅棉花目标是在古蔡氏检砷法中，加入醋酸铅棉花目标是 （）A.除去硫化氢影响除去硫化氢影响 B.预防瓶内飞沫溅出预防瓶内飞沫溅出 C.使砷化氢气体上升速度稳定使砷化氢气体上升速度稳定 D.使溴化汞试使溴化汞试 纸呈色均匀纸呈色均匀 E.将五价砷还原为砷化氢将五价砷还原为砷化氢药物的杂质检查新版102/11014.浊度标准液配制是利用乌洛托品在酸性条件浊度标准液配制是利用乌洛托品在酸性条件 下水解，水解产物与肼缩合，产生不溶于水下水解，水解产物与肼缩合，产生不溶于水 白色沉淀，该白色沉淀是白色沉淀，该白色沉淀是（）A.硫酸肼硫酸肼 B.甲醛腙甲醛腙 C.甲酰胺甲酰胺 D.乙醛腙乙醛腙 E.乙酰胺乙酰胺13.ChP中收载残留溶剂检验法是（中收载残留溶剂检验法是（）A.HPLC法法 B.TLC法法 C.GC法法 D.TGA法法 E.DSC法法药物的杂质检查新版103/110（二）配伍选择题（二）配伍选择题A.硝酸银试液硝酸银试液 B.硫代乙酰胺试液硫代乙酰胺试液 C.氯化钡试液氯化钡试液 D.盐酸、锌粒盐酸、锌粒 E.硫氰酸铵试液硫氰酸铵试液1-4以下杂质检验所用到试剂是以下杂质检验所用到试剂是 1.铁盐铁盐 2.硫酸盐硫酸盐 3.氯化物氯化物 4.砷盐砷盐药物的杂质检查新版104/110A.遇硫酸易炭化或易氧化呈色微量有机杂质遇硫酸易炭化或易氧化呈色微量有机杂质B.有色杂质有色杂质C.易氧化呈色无机杂质易氧化呈色无机杂质D.水分及其它挥发性杂质水分及其它挥发性杂质E.有机药品或挥发性无机药品中非挥发性无机杂质有机药品或挥发性无机药品中非挥发性无机杂质以下项目检验杂质是：以下项目检验杂质是：5.易炭化物易炭化物6.炽灼残渣炽灼残渣5-6药物的杂质检查新版105/110（三）多项选择题（三）多项选择题1.采取硫氰酸盐法检验铁盐时，加入过硫酸铵作采取硫氰酸盐法检验铁盐时，加入过硫酸铵作用有（用有（）A.将供试品中将供试品中Fe2+氧化成氧化成Fe3+B.预防光线使硫氰酸铁还原预防光线使硫氰酸铁还原 C.预防预防Fe3+水解水解 D.预防硫氰酸铁分解褪色预防硫氰酸铁分解褪色 E.使溶液色泽梯度显著，易于区分使溶液色泽梯度显著，易于区分药物的杂质检查新版106/1102.ChP采取费休氏法测定药品中水分，指示终点采取费休氏法测定药品中水分，指示终点 方法有方法有（）A.溶液本身颜色改变溶液本身颜色改变 B.加入淀粉指示液加入淀粉指示液 C.加入酚酞指示液加入酚酞指示液 D.永停法永停法 E.加入结晶紫指示液加入结晶紫指示液3.ChP中采取中采取GC法测定残留溶剂，能够采取测法测定残留溶剂，能够采取测 定方法有（定方法有（）A.毛细管柱顶空进样等温法毛细管柱顶空进样等温法 B.毛细管柱顶空进样程序升温法毛细管柱顶空进样程序升温法C.溶液直接进样法溶液直接进样法 D.填充柱顶空进样等温法填充柱顶空进样等温法 E.填充柱顶空进样程序升温法填充柱顶空进样程序升温法药物的杂质检查新版107/110（四）填空题（四）填空题1.药典中杂质检验按照操作方法不一样可分为以下药典中杂质检验按照操作方法不一样可分为以下 三种类型三种类型 、。2.药品中存在杂质，主要起源于两个方面，即药品中存在杂质，主要起源于两个方面，即 和和 。药物的杂质检查新版108/110（五）简答题（五）简答题1.简述高效液相色谱法用于杂质检测几个方法简述高效液相色谱法用于杂质检测几个方法 及其使用条件。及其使用条件。2.检验重金属时其程度以何种金属程度表示？原检验重金属时其程度以何种金属程度表示？原因是什么？因是什么？ChP收载了几个检验方法？分别适收载了几个检验方法？分别适合用于哪些药品中重金属检验？合用于哪些药品中重金属检验？药物的杂质检查新版109/1101.1.苯巴比妥钠中重金属检验苯巴比妥钠中重金属检验取本品取本品2.0g，加水，加水32ml，溶解后缓缓加入，溶解后缓缓加入1mol/L盐酸溶液盐酸溶液8ml，充分振摇，静置数分钟，滤过，取滤液，充分振摇，静置数分钟，滤过，取滤液20ml，加酚酞，加酚酞指示液指示液1滴与氨试液恰显粉红色，加醋酸盐缓冲液滴与氨试液恰显粉红色，加醋酸盐缓冲液(pH3.5)2ml与水适量成与水适量成25ml，依法检验，含重金属不得超出，依法检验，含重金属不得超出10ppm。试计算应取得标准铅溶液。试计算应取得标准铅溶液(每每1ml相当于相当于10g Pb)体体积。积。（六）计算题（六）计算题药物的杂质检查新版110/110