药物合成技术.pptx

第一章 绪 论制 药 工 艺 学药物合成技术1/32一、什么是药品？药品作用？1 1、凡能用于疾病预防、治疗与诊疗，以及能使机体功、凡能用于疾病预防、治疗与诊疗，以及能使机体功能发生某种改变物质，都称为药品。能发生某种改变物质，都称为药品。1 1、按照药品作用分类、按照药品作用分类预防药预防药治疗治疗药药诊疗诊疗药药保健保健药药二、药品分类？2 2、药品作用：、药品作用：（1 1）对疾病预防、治疗、诊疗）对疾病预防、治疗、诊疗（2 2）调整机体生理功效及保健）调整机体生理功效及保健药物合成技术2/322 2、按作用对象可分为、按作用对象可分为医医 药药农农 药药兽兽 药药3 3、按起源及性质可分为、按起源及性质可分为化学药品化学药品生物药品生物药品天然药品和中药天然药品和中药化学药品：化学药品：是指经过一系列化学合成和物理处理过程制得是指经过一系列化学合成和物理处理过程制得 化学物质。化学物质。生物药品：生物药品：是指包含生物制品在内生物体代谢产物或生是指包含生物制品在内生物体代谢产物或生 物体某一组成部分，甚至是整个生物体内用作物体某一组成部分，甚至是整个生物体内用作 诊疗和治疗疾病医药品。诊疗和治疗疾病医药品。药物合成技术3/32半合成药品半合成药品：由已知含有一定基本结构由已知含有一定基本结构天然药品天然药品经化学结构经化学结构改造和物理处理过程制得。改造和物理处理过程制得。全合成药全合成药：由化学结构比较简单化工原料经过一系列化学合由化学结构比较简单化工原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得。成和物理处理过程制得。药品生产药品生产药品制剂生产药品制剂生产天然药品原料提取天然药品原料提取微生物发酵微生物发酵化学药品原料合成化学药品原料合成半合成半合成全合成全合成原料药品生产原料药品生产三、药品生产内容？药物合成技术4/32第一节、药品合成技术研究对象和内容第一节、药品合成技术研究对象和内容一、研究对象一、研究对象 药品合成技术是研究药品药品合成技术是研究药品合成路线合成路线、合成原理合成原理、工业生工业生产过程产过程及及实现过程最优化实现过程最优化普通路径和方法一门学科。普通路径和方法一门学科。二、研究详细内容二、研究详细内容1 1、开发新药、开发新药筛选原料筛选原料先导化合物先导化合物目标化合物目标化合物最正确有效化合物最正确有效化合物合成合成筛选筛选有效化合物有效化合物药效学药效学毒理学毒理学药品剂型药品剂型药代动力学药代动力学生物利用度生物利用度化学稳定性化学稳定性药理学药理学药剂学药剂学含有一定生理活性、可作为结含有一定生理活性、可作为结构改造模型，从而取得预期构改造模型，从而取得预期药理作用药品。药理作用药品。药物合成技术5/322 2、改进生产工艺、改进生产工艺针对问题针对问题：产品收率、三废治理、经济效益等。：产品收率、三废治理、经济效益等。3 3、合成方法评价、合成方法评价评价合成方法优劣最主要和最直接标准评价合成方法优劣最主要和最直接标准：反应步数反应步数、反应总收率反应总收率生产上惯用评价参数：生产上惯用评价参数：转化率转化率反应消耗反应消耗A A组分量组分量投入反应投入反应A A组分量组分量100%100%A A转化率转化率=对象对象：已投产药品（产量大，应用广药品）已投产药品（产量大，应用广药品）药物合成技术6/32收率：某种收率：某种主要产物主要产物实际收得量与投入原料计算理论产量之比值。实际收得量与投入原料计算理论产量之比值。产物实际得量产物实际得量按某一主要原料计算理论产量按某一主要原料计算理论产量100%收率收率=产物收得量折算成原料量产物收得量折算成原料量原料投入量原料投入量100%收率收率=选择性：各种主副产物中，主产物所占百分比或百分率。选择性：各种主副产物中，主产物所占百分比或百分率。收率收率=转化率转化率选择性选择性 主反应生成量折算成原料量主反应生成量折算成原料量反应消耗原料量反应消耗原料量100%选择性选择性=药物合成技术7/32总收率：各步收率连乘积。总收率：各步收率连乘积。AABABCABCDABCDEABCDEFBC DEF总收率总收率=(90%)=(90%)5 5=59%=59%收敛法：收敛法：原料经两个或两个以上反应平行进行，分别取得产物再进行深原料经两个或两个以上反应平行进行，分别取得产物再进行深入反应方法。入反应方法。AABABCDDEDEFBCEFABCDEF线性法：线性法：原料经连续几步反应取得产物方法。原料经连续几步反应取得产物方法。总收率总收率=(90%)=(90%)3 3=73%=73%4 4、安全生产和、安全生产和“三废三废”防治防治药物合成技术8/32三、制药工业特点三、制药工业特点1 1、小批量、多品种、复配型居多、药品更新换代快、小批量、多品种、复配型居多、药品更新换代快2 2、新药研究和开发投资大、周期长、新药研究和开发投资大、周期长3 3、高技术密度、高质量、高利润、高技术密度、高质量、高利润4 4、高安全性、高安全性5 5、环境保护要求、环境保护要求药物合成技术9/32（一）国外新药合成研究与动态（了解）国外新药合成研究与动态（了解）1988 19889898年时间，世界市场上上市了年时间，世界市场上上市了460460种新分子本体，种新分子本体，平均每年开发投资近平均每年开发投资近400400亿美元。在近年上市新产品种中，亿美元。在近年上市新产品种中，抗感染药品、心血管药品、中枢神经系统用药，抗癌药抗感染药品、心血管药品、中枢神经系统用药，抗癌药品占主导地位。品占主导地位。世界合成药品创新研究动态与趋势以下世界合成药品创新研究动态与趋势以下：四、合成新药研究现实状况与发展动态四、合成新药研究现实状况与发展动态四、合成新药研究现实状况与发展动态四、合成新药研究现实状况与发展动态药物合成技术10/321 1、经过利用分子生物学、结构生物学、电子学、波谱学、化学、基经过利用分子生物学、结构生物学、电子学、波谱学、化学、基因重组、分子克隆、计算机（图形，计算，检索和处理技术）等技术，因重组、分子克隆、计算机（图形，计算，检索和处理技术）等技术，研究治疗靶点生物靶分子结构和功效，在此基础上经过对现有一些药研究治疗靶点生物靶分子结构和功效，在此基础上经过对现有一些药品小分子结构进行修饰或设计新药品小分子，并硕士物靶分子与药品品小分子结构进行修饰或设计新药品小分子，并硕士物靶分子与药品小分子之间相互作用，对这些修饰或创新药品小分子进行有目标筛选，小分子之间相互作用，对这些修饰或创新药品小分子进行有目标筛选，从而发觉新药，并对其进行系统研究。从而发觉新药，并对其进行系统研究。2 2、利用组合化学方法发觉新药、利用组合化学方法发觉新药 化合物化合物A1A1AnAn与化合物与化合物B1B1BnBn组合反应提供大量分子化合物，利组合反应提供大量分子化合物，利用高通量筛选，找出含有活性化合物或化合物群，测定其结构再批量用高通量筛选，找出含有活性化合物或化合物群，测定其结构再批量合成，进而评价其药理活性。合成，进而评价其药理活性。优点优点：于能够用较短时间合成大量不一样结构化合物，克服了过去：于能够用较短时间合成大量不一样结构化合物，克服了过去只靠从动植物或微生物中分离提纯天然产物作为药品先导结构不足，只靠从动植物或微生物中分离提纯天然产物作为药品先导结构不足，为发觉药品先导结构提供了一个快捷方法为发觉药品先导结构提供了一个快捷方法 药物合成技术11/324 4、继续对从动植物或微生物中提取分离已确知化学结构新化合物研继续对从动植物或微生物中提取分离已确知化学结构新化合物研究其化学合成。究其化学合成。5 5、研究开发先进合成技术，如：声化学合成、微波化学合成、电化研究开发先进合成技术，如：声化学合成、微波化学合成、电化学合成、固相化反应、纳米技术、冲击波化学合成等先进合成技学合成、固相化反应、纳米技术、冲击波化学合成等先进合成技术，选择新型催化剂，研究环境友好合成工艺技术以及新型高效术，选择新型催化剂，研究环境友好合成工艺技术以及新型高效分离技术，用这些新技术改造现有合成药品生产工艺。分离技术，用这些新技术改造现有合成药品生产工艺。3 3、从现有含有手性碳原子未经拆分以外消旋体出售药品为出发点，从现有含有手性碳原子未经拆分以外消旋体出售药品为出发点，进行进行消旋拆分消旋拆分，分别对两种对映体活性进行研究，选择最具活性，分别对两种对映体活性进行研究，选择最具活性对映体，再进行立体选择性合成或不对称合成或消旋拆分研究。对映体，再进行立体选择性合成或不对称合成或消旋拆分研究。药物合成技术12/32 面对世界激烈竞争，国家已将开发含有自主知识产权，预防和临面对世界激烈竞争，国家已将开发含有自主知识产权，预防和临床疗效突出新型化学合成药品、手性小分子药品、合成多肽药品、核床疗效突出新型化学合成药品、手性小分子药品、合成多肽药品、核酸类药品及糖类药品及重大疾病防治药品合成研究列入酸类药品及糖类药品及重大疾病防治药品合成研究列入中国当前优中国当前优先发展高新技术产业重点领域指南先发展高新技术产业重点领域指南中，国家科技部于中，国家科技部于199819981212月正月正式同意第式同意第1 1批批1515个国家重大基础性研究项目中就包含了个国家重大基础性研究项目中就包含了“主要疾病创新主要疾病创新药品先导结构发觉和优化药品先导结构发觉和优化”项目。每个项目可支持项目。每个项目可支持3 35 5万元，可见我万元，可见我国对创新药品研究重视程度。国对创新药品研究重视程度。五、国内新药合成研究与动态（了解）五、国内新药合成研究与动态（了解）药物合成技术13/32 国内药品合成研究情况国内药品合成研究情况1 1、MEMETOO TOO 药品仿制（全合成状态）药品仿制（全合成状态）投入少、周期短、风险低、效益高投入少、周期短、风险低、效益高 2 2、天然化合物有效成份结构修饰（半合成状态）、天然化合物有效成份结构修饰（半合成状态）3 3、对国外专利已过期，但仍有发展前景药品仿制及其、对国外专利已过期，但仍有发展前景药品仿制及其 合成工艺创新和衍生物设计合成（半合成状态）合成工艺创新和衍生物设计合成（半合成状态）4 4、现已着手活性对映体立体选择性合成和不对称合成及消、现已着手活性对映体立体选择性合成和不对称合成及消旋化合物拆分旋化合物拆分药物合成技术14/321.1.传统药品传统药品-药品研究第一阶段药品研究第一阶段 用用“神农尝百草神农尝百草”方式发觉治疗疾病药品，能够看成是用人体作方式发觉治疗疾病药品，能够看成是用人体作筛选模型，从自然界中发觉治疗疾病物质，筛选模型，从自然界中发觉治疗疾病物质，40%40%药品或其先导化合物药品或其先导化合物来自于天然产物，最著名例子是阿斯匹林和青霉素。来自于天然产物，最著名例子是阿斯匹林和青霉素。六、药品研究四个阶段六、药品研究四个阶段2.2.当代药品当代药品药品研究第二个阶段药品研究第二个阶段药品（化学药）发展与化学理论，尤其是有机化学药品（化学药）发展与化学理论，尤其是有机化学 理论发展关系亲密。理论发展关系亲密。1818，SerturnerSerturner从鸦片中分离得到吗啡从鸦片中分离得到吗啡(morphine(morphine），直到），直到1919发觉有镇痛药理发觉有镇痛药理活性。活性。1818，在法国成立第一个药理学研究室，在法国成立第一个药理学研究室18701870年，化学理论基础已经基本奠定。年，化学理论基础已经基本奠定。药物合成技术15/3218651865年，年，kekulekekule建立了芳香化合物结构理论，对染料研究起了决定性作建立了芳香化合物结构理论，对染料研究起了决定性作用，同时也深刻影响了磺胺类药品研究。用，同时也深刻影响了磺胺类药品研究。18721872，EhrlichEhrlich等提出化学受体（等提出化学受体（chemoreceptorchemoreceptor）假说，指出寄生虫、）假说，指出寄生虫、微生物和癌细胞中化学受体与宿主正常组织中化学受体在结构上可能有微生物和癌细胞中化学受体与宿主正常组织中化学受体在结构上可能有很大差异。很大差异。3.3.微生物技术和受体学说对药品发觉影响微生物技术和受体学说对药品发觉影响药品研究第三药品研究第三个阶段个阶段 1929 1929年，年，FlemingFleming创造了青霉素，有效控制细菌性感染疾病。开发出新创造了青霉素，有效控制细菌性感染疾病。开发出新一代抗生素药品，如伊维菌素，头孢菌素，一代抗生素药品，如伊维菌素，头孢菌素，FK506FK506等。等。1933 1933年，碳酸酐酶功效表征，一系列磺胺类药品发觉，进而产生了利尿年，碳酸酐酶功效表征，一系列磺胺类药品发觉，进而产生了利尿剂、治疗青光眼药品和抗高血压药品。剂、治疗青光眼药品和抗高血压药品。胃组胺胃组胺H2H2发觉，造成了西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁一系列治疗胃溃发觉，造成了西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁一系列治疗胃溃疡特效药诞生。疡特效药诞生。血管担心素转化酶（血管担心素转化酶（ACEACE）发觉及其作用研究，诞生了一系列抗心血管）发觉及其作用研究，诞生了一系列抗心血管系统药品，如依那普利、卡托普利、赖偌普利等。系统药品，如依那普利、卡托普利、赖偌普利等。药物合成技术16/32 4.4.分子生物学对药品发觉影响分子生物学对药品发觉影响药品研究第四阶段药品研究第四阶段 新药研究不再是纯化学事情，需要具备化学与生物学知识，以对新化新药研究不再是纯化学事情，需要具备化学与生物学知识，以对新化合物作用机理进行研究。合物作用机理进行研究。20 20世纪世纪5050年代，分子生物学发展促进了蛋白质药品发展，也促进了小年代，分子生物学发展促进了蛋白质药品发展，也促进了小分子药品发展。分子药品发展。20 20世纪世纪8080年代，结构生物学发展，靶标蛋白质结构标定年代，结构生物学发展，靶标蛋白质结构标定(X-(X-衍射或衍射或NMR)NMR)，计算机科学和计算化学相结合。，计算机科学和计算化学相结合。药物合成技术17/32七、药品合成发展史（了解）七、药品合成发展史（了解）18281828年以前生命力学说年以前生命力学说严严重重束束缚缚了了人人类类化化学学创创造造力力1 1 8 8 2 2 8 8-1 1 9 9 经经典典合合成成时时期期1 1 9 9 1 1 7 7-1 1 9 9 7 7 2 2年年 合合成成艺艺术术时时期期1 1 9 9 7 7 2 2-科科学学设设计计时时期期-化化 学学 生生 物物 学学 时时 期期药物合成技术18/321 1、经典合成时期、经典合成时期18281828年年WohlerWohler偶然使氰铵酸转化成尿素，打破了偶然使氰铵酸转化成尿素，打破了“生命力生命力”学说，学说，开开创了人工合成新纪元。创了人工合成新纪元。18591859年年KekuleKekule建立了化学结构理论，建立了化学结构理论，奠定了人工合成理论基础。奠定了人工合成理论基础。19Willstatter19Willstatter合整天然产物托品醇，合整天然产物托品醇，天然产物人工合成第一个里程天然产物人工合成第一个里程碑。碑。托品经典合成法（托品经典合成法（2020步反应）步反应）药物合成技术19/3219Robinson19Robinson创造了托品酮合成法创造了托品酮合成法 合成反应与技术研究突破合成反应与技术研究突破托品三步合成法托品三步合成法2 2、合成艺术时期、合成艺术时期药物合成技术20/32 20 20世纪世纪6060年代年代 E.J.Corey E.J.Corey提出提出反合成份析反合成份析，从合成目标，从合成目标分子出发，依据其结构特征和对合成反应知识进行逻辑分析，分子出发，依据其结构特征和对合成反应知识进行逻辑分析，并利用其经验和推理艺术，最终巧妙设计出合成路线。并利用其经验和推理艺术，最终巧妙设计出合成路线。70-80 70-80年代，年代，CoreyCorey完成了众多天然产物（完成了众多天然产物（5050种以上药剂和种以上药剂和上百种药品和天然产物）全合成。上百种药品和天然产物）全合成。其中包含：其中包含：花生四烯酸环氧化酶花生四烯酸环氧化酶 前列腺素类化合物（前列腺素类化合物（Corey Corey醛）醛）白三烯类化合物白三烯类化合物 因为其在合成上突出贡献，荣获因为其在合成上突出贡献，荣获19901990年年NobelNobel奖。奖。3 3、科学设计时期、科学设计时期药物合成技术21/32 海葵毒素海葵毒素海葵毒素海葵毒素是一个结构复杂天然产物，分子式是是一个结构复杂天然产物，分子式是是一个结构复杂天然产物，分子式是是一个结构复杂天然产物，分子式是C C C C129129129129H H H H223223223223N N N N3 3 3 3O O O O54545454,有有有有64646464个手性中心和个手性中心和个手性中心和个手性中心和7 7 7 7个骨架内双键，可能异构体是个骨架内双键，可能异构体是个骨架内双键，可能异构体是个骨架内双键，可能异构体是2 2 2 271717171。是。是。是。是迄今已知迄今已知迄今已知迄今已知最毒物质之最毒物质之最毒物质之最毒物质之一。一。一。一。它合成被誉为药品有机合成珠穆朗玛峰。它合成被誉为药品有机合成珠穆朗玛峰。它合成被誉为药品有机合成珠穆朗玛峰。它合成被誉为药品有机合成珠穆朗玛峰。本时期完成最复杂分子合成：本时期完成最复杂分子合成：Kishi Kishi小组海葵毒素合成小组海葵毒素合成药物合成技术22/32海葵毒素结构式：海葵毒素结构式：药物合成技术23/32 天然产物合成源于生命科学和生物学，所以就很自然和生天然产物合成源于生命科学和生物学，所以就很自然和生命科学研究领域结合起来。命科学研究领域结合起来。Schreiber Schreiber合成免疫抑制剂合成免疫抑制剂FK506FK506，506DB506DB，FK1012FK1012并研究并研究了他们生物活性。了他们生物活性。有机合成化学家离开了原来纯化学立场，从事有生物活性有机合成化学家离开了原来纯化学立场，从事有生物活性目标分子合成，尤其是高生物活性和有药用前景分子合成。目标分子合成，尤其是高生物活性和有药用前景分子合成。近期来：近期来：紫杉醇紫杉醇 青蒿素青蒿素 油菜甾醇内酯油菜甾醇内酯4 4、化学生物课时期、化学生物课时期药物合成技术24/32八、药品合成反应主要特点八、药品合成反应主要特点八、药品合成反应主要特点八、药品合成反应主要特点（一）药品生产基本标准：（一）药品生产基本标准：1.1.反应条件温和，操作简便，收率高；反应条件温和，操作简便，收率高；2.2.选择性高；选择性高；3.3.适用性强，应用面广，实用性好；适用性强，应用面广，实用性好；4.4.原辅材料价廉易得、起源丰富；原辅材料价廉易得、起源丰富；5.5.不产生公害，不污染环境等。不产生公害，不污染环境等。药物合成技术25/32（二）药品合成反应特点（二）药品合成反应特点 1.1.含有较高选择性含有较高选择性 化学选择性化学选择性：是一个区分基团反应选择性，指反应试剂：是一个区分基团反应选择性，指反应试剂对不一样官能团或处于不一样化学环境相同官能团选择性对不一样官能团或处于不一样化学环境相同官能团选择性反应。反应。药物合成技术26/32 区域选择性区域选择性：指试剂对底物分子中两种不一样部位进攻，从而：指试剂对底物分子中两种不一样部位进攻，从而生成不一样产物情况生成不一样产物情况 立体选择性立体选择性：是指在给定条件下，产物为唯一立体异构体或某：是指在给定条件下，产物为唯一立体异构体或某种占优势立体异构体为主种占优势立体异构体为主药物合成技术27/322.2.导向基应用导向基应用 引入基团含有选择性定位效应，待反应结束后再将它除去，引入基团含有选择性定位效应，待反应结束后再将它除去，这种预先引入控制基团叫做这种预先引入控制基团叫做导向基导向基，其作用是引导反应按需要有，其作用是引导反应按需要有选择性地进行。选择性地进行。导向基包含活化基、钝化基、阻断基、保护基等。导向基包含活化基、钝化基、阻断基、保护基等。3.3.所用原料、试剂种类多所用原料、试剂种类多 各种试剂结构特殊，选择性强，种类繁多。如卤化试剂、各种试剂结构特殊，选择性强，种类繁多。如卤化试剂、烃化试剂、酰化试剂、氧化试剂、还原试剂等。烃化试剂、酰化试剂、氧化试剂、还原试剂等。药物合成技术28/32药品合成反应分类药品合成反应分类 碳碳碳键形成反应碳键形成反应 按新键形成份类按新键形成份类：碳碳卤键形成反应卤键形成反应 碳碳氮键形成反应氮键形成反应 碳碳杂键形成反应杂键形成反应 亲电取代反应亲电取代反应 亲电加成反应亲电加成反应 按反应机理分类：按反应机理分类：亲核取代反应亲核取代反应 亲核加成反应亲核加成反应 自由基型反应自由基型反应九、九、九、九、药品合成反应分类药品合成反应分类药品合成反应分类药品合成反应分类药物合成技术29/32 卤化反应卤化反应 烃化反应烃化反应 酰化反应酰化反应按官能团演变按官能团演变 缩合反应缩合反应 规律分类规律分类 重排反应重排反应 氧化反应氧化反应 还原反应还原反应药物合成技术30/321.1.能较系统掌握常见主要有机药品合成反应（反应影响原因、反能较系统掌握常见主要有机药品合成反应（反应影响原因、反应选择性和实际应用）。应选择性和实际应用）。2.2.掌握主要人名反应及新试剂，新反应特点及在药品合成中应用。掌握主要人名反应及新试剂，新反应特点及在药品合成中应用。3 3.掌握药品合成设计掌握药品合成设计(路线设计与工艺设计路线设计与工艺设计)学会利用已经有知识学会利用已经有知识-化学反应、合成策略、合成设计、巧妙化学反应、合成策略、合成设计、巧妙地设计目标化合物最正确合成路线。地设计目标化合物最正确合成路线。十、药品合成课程要求掌握技能十、药品合成课程要求掌握技能药物合成技术31/32 我们任务我们任务 再上新合成高峰再上新合成高峰:1.1.创新反应创新反应;催化不对称反应催化不对称反应;高效率反应高效率反应;绿色反应绿色反应 2.2.分离和纯化分离和纯化;实现自动化实现自动化(当前已部分应用与当前已部分应用与DNADNA和多肽和多肽合成合成)3.3.合成新策略合成新策略;最短步骤最短步骤;最直接路线最直接路线;最经济成本最经济成本(包含包含用组合化学用组合化学)药物合成技术32/32