药物合成反应-1绪论.pptx

,药物合成反应,药物合成反应,绪论,授 课 人：冯书晓,一、教学目的,在学习有关,基础课程,后能系统地掌握化学药物（包括某些精细化工产品）及其中间体制备中,重要有机合成反应,和,合成设计原理,，培养在实际药物合成工作中的观察分析、思维理解和独立解决问题的能力。,二、研究对象和内容,以,有机合成药物,为研究对象,。,研究药物合成的,基本反应和方法,，讨论,反应机理,，,反应物结构,、,反应条件,与,反应方向,、,反应产物,之间的关系，反应的主要影响因素、试剂特点，应用范围与限制等。探讨药物合成反应的,一般规律,和,特殊性质,以及各基本反应之间的关系。,三、学习重点,有机分子骨架（碳架或杂环母核）建立和官能团转化；化学选择性、区域选择性和立体选择性,。,重点关注反应机理，反应物（试剂）的结构、反应条件和反应方向、反应产物之间的关系；保护基化学、不对称合成、环合反应和有机金属化合物的应用等。,四、良好合成反应所具备的特点,1.,反应条件温和、操作简便、收率高。,2.,有较高的化学、区域和立体选择性。,3.,适应性强、适用面广，实用性好。,4.,原材料价廉易得，有丰富的来源。,5.,不产生公害，不污染环境。,五、反应的,选择性,问题,反应的选择性（,selectivity,）,是指在某一给定条件下同一底物分子的不同位置或方向上都可能发生反应时生成几种不同产物的倾向性。,合成反应选择性的影响因素：,1,.,反应物或官能团特定的结构环境,（构造、构型、构象环境）；,同一种羟基，也可以因其构造或空间环境的不同而发生化学选择性反应。例如：,五、反应的,选择性,问题,五、反应的,选择性,问题,2.,特定的反应,试剂,金属,氢化物,LiAlH,4,活性高，但选择性差，它可把醛、酮、羧酸衍生物还原成醇（或胺）。而,NaBH,4,活性差一些，但选择性较高，尤其是对酰氯、醛、酮的还原较快，而对酯和硝基化合物几乎不起作用。例如：,五、反应的,选择性,问题,3.,特定的,催化剂,一般,情况下醛基的活性比酮基高一些，在特定的条件下醛基可优先反应，而在另外一些情况下也可使酮基优先还原。例如：,五、反应的,选择性,问题,4.,特定的反应介质,反应的,pH,值,当脂肪胺和芳胺共存时，可通过调节溶液的,pH,来进行选择性单酰化。例如：,五、反应的,选择性,问题,5.,特定的反应,溶剂,五、反应的,选择性,问题,6.,反应温度,五、反应的,选择性,问题,六、,化学、区域和立体选择性,化学,（,Chem-,）选择性,选择性的类型：,区域,（,Regio-,）选择性,立体,（,Stereo-,）选择性,1,、化学选择性（,chemoselectivity,）,是指不使用保护或活化等策略，使分子中多个相同或不同官能团发生某一个反应的倾向性，也就是指反应试剂对不同官能团或处于不同结构环境下的相同官能团的选择性反应。,六、,化学、区域和立体选择性,六、,化学、区域和立体选择性,烯键与炔键的选择性,:,（,1,）亲电加成化学选择性：烯键炔键；,（,2,）亲核加成化学选择性：烯键炔键；,六、,化学、区域和立体选择性,（,3,）氧化反应化学选择性：烯键炔键；,（,4,）还原反应化学选择性：烯键炔键。,六、,化学、区域和立体选择性,2,、区域选择性（,regioselectivity,）,也可称位置选择性，是指试剂对底物分子中两种不同部位的进攻，从而生成不同位置异构产物的选择情况，亦即使某个官能团化学环境中的某个特定位置起反应而其他位置不受影响的倾向性。如酮基的两个,-,位，不对称环氧乙烷衍生物两侧位置上的选择反应以及,-,不饱和体系的,1,2-,和,1,4-,加成反应等。,区域选择性规律：,如不对称烯烃亲电加成的马氏规则、卤代烃和醇类化合物的分子内消除反应中查依采夫规则、季铵碱热消除反应中的霍夫曼规则、芳香环亲电取代反应的定位规则。,六、,化学、区域和立体选择性,酮的区域选择性反应：,具有两个不同,-,碳的不对称酮若在某一端的,-,位上引入吸电子基，会使酮的,-,位的亚甲基活化并优先发生亲核反应，从而得到区域选择性反应的目的。,六、,化学、区域和立体选择性,介质的酸碱度对不对称酮反应区域的影响：,碱性介质中反应主要发生在取代基较少的,-,碳上；,酸性介质中反应主要发生在取代基较多的,-,碳上。,六、,化学、区域和立体选择性,3,、立体选择性（,stereoselectivity,）：,是指在给定条件下，产物为惟一的立体异构体或某种占优势的立体异构体。理论上可能生成两种或两种以上立体异构产物但实际上主要生成其中一种异构体的反应。,立体专一性反应（,stereospecific reaction,）,由具有立体异构的反应物参与的立体选择性反应称为立体专一性反应。,六、,化学、区域和立体选择性,六、,化学、区域和立体选择性,六、,化学、区域和立体选择性,七、合成反应的分类方法,按,新键的形成分类（,例如：,C-H,，,C-X,，,C-O,，,C-N,等,）,2.,按引入的原子、基团分类,（例如：卤化、硝化、磺化、重氮化、酰化、烃化等反应,）,3.,按采用的试剂和原料分类,（例如：氧化、还原、水解、醇解、氨解、缩合、环合等反应类型）,4,.,按反应机理分类,（例如：亲电取代反应、亲电加成反应、亲核取代反应、亲核加成反应、自由基型反应等）,八、合成反应中原料的界定,药物,合成反应所用原料实际上就是化工原料和中间体，包括有机原料和无机原料。在药物合成反应过程中，参与反应的物质统称为反应物。通常将反应物划分为底物和试剂两大类，具体规定如下：,八、合成反应中原料的界定,1,反应物为有机物和无机物时，则有机物为底物、无机物为试剂。如：,八、合成反应中原料的界定,2,反应物均为有机物时，提供产生新键碳原子的化合物为底物，而另一化合物为试剂。,八、合成反应中原料的界定,3,反应物均为有机物，且新生成的键为碳,碳键时，则可以任意指定底物或试剂。但一般将化学活性大的或分子量小的有机物作为试剂。如：药物合成反应所用试剂的种类很多，按试剂的功能和作用可分为卤化剂、磺化剂、硝化剂、重氮化剂、烃化剂、酰化剂、氧化剂、还原剂等；按反应机理可分为亲电试剂、亲核试剂和游离基。,九、化学制药工业的特点,1.,药物品种多，更新快；新药创制要求迫切，难度和风险大，周期长、耗资多；,2.,生产技术复杂，工艺流程长，所需设备种类多，生产成本高；,3.,需用的原辅料多，且涉及危险化学品使用等；,4.,质量要求严格；,5.,批量小，需用急；,6.,产量不断扩大，质量标准不断提高。,十、,药物合成反应在新药创制中的工作内容,化学,制药工业是一个以新药研究与开发为基础的工业。新药研究与开发主要包括以下几个方面：,(,1,),创制,新颖的化学结构类型的新化学本体,(,突破性新药研究开发,),。,(,2,),模仿,性新药创制。,(,3,),己,知药物的化学结构修饰以及单一对映体或异构体的研究开发,(,延伸性研究开发,),。,(,4,),应用,生物技术开发新的生化药品。,(,5,),现有,药物的药剂学研究开发,(,应用新辅料或制剂新技术、新剂型、新的给药系统和复方制剂等,),。,(,6,),新技术,路线和新工艺的研究开发。,十一、学习要求,1.,理论联系实际；,2.,基本原理和知识与实验操作技能的统一；,3.,通性规律与特定反应的区别；,4.,实验操作技能训练与合成实例评析；,5.,文献检索能力。,6.,勤练习，勤学习，关注新动态。,十二、参考书籍,1.,药物合成反应,闻韧主编（二版）；,2.,药物合成反应,何敬文主编；,3.,药物合成反应,-,理论与实践,孙昌俊等主编；,4.,有机药物合成原理,李正化主编；,5.THE ORGANIC CHEMISTRY OF DRUG SYNTHESIS DANIEL LEDNICER,主编。,6.,药物合成技能与实验,姚其正,主编。,