高血压药物合成.pptx

高血压病及抗高血压药研究综述高血压病概述惯用抗高血压药几个抗高血压药合成高血压药物合成第1页序言：序言：高血压病是最常见心血管病,是全球范围内重大公共卫生问题。依据流行病学研究，血压升高是脑卒中和冠心病发病独立危险原因,以高血压、脑卒中和冠心病为代表心脑血管疾病,严重危害人类健康,被称为“人健康头号刽子手”。保守预计,我国当前高血压患者人超出了2 亿,且呈逐年上升趋势。所以防治高血压是防治心脑血管病关键。美国当前约有 5000万人患有高血压,日本 60岁以上老年人中约有 60%患有高血压。高血压药物合成第2页中国最新研究相关数据表明,3574岁中国成年人高血压患病率为 27.2%，全世界高血压病患者大约有 10亿人。高血压发病率在世界范围内日益增高,越发受到广泛关注。高血压药物合成第3页一、高血压病概述一、高血压病概述1.高血压定义和分类高血压定义和分类 中国高血压防治指南（年修订版）将血压分为正常正常高值及高血压，高血压定义为：在未用抗高血压药情况下，收缩压140mmHg或舒张压90mmHg，按血压水平将高血压分为1、2、3级。收缩压140mmHg和舒张压90mmHg单列为单纯性收缩期高血压。患者既往有高血压史，当前正在用抗高血压药，血压即使140/90 mmHg，亦应该诊疗为高血压。删除了1999 年中国高血压指南理想血压分类和临界高血压亚组。将血压120mmHg139mmHg/80 mmHg89 mmHg定义为正常高值，是因为我国流行病学研究表明，在此水平人群%10年中，心血管发病危险较110/75水平者增加1倍以上对血压正常高值人群应提倡改进生活方式，以预防高血压及心血管病发生。高血压药物合成第4页2.高血压主要病因高血压主要病因(1)遗传原因:流行病学调查和对同胞研究均表明原发性高血压有显著遗传倾向,很可能与多遗传原因相关;单卵孪生子比双卵孪生子间血压水平更相近;养子之间与养父母之间血压无显著关系;人群中20%40%血压变异是由遗传原因决定。(2)饮食原因:高血压可能是遗传易感性和环境原因相互影响结果。体重超重、膳食中高盐、中度以上饮酒等与高血压发病亲密相关。(3)精神心理原因:不良精神刺激、精神担心、精神创伤等与高血压发生有一定关系。高血压基础是调整动脉压平衡高级神经中枢功效紊乱。高血压药物合成第5页3.高血压流行普通规律高血压流行普通规律（1）患病率与年纪呈正比；（2）女性更年期前患病率低于男性，更年期后高于男性；（3）有地理分布差异，普通高纬度（严寒）地域高于低纬度（温暖）地域，高海拔地域高于低海拔地域；（4）同一人群冬季患病率高于夏季；（5）人均盐和饱和脂肪酸摄入越高，平均血压水平越高，经常大量饮酒者血压水平高于不饮或少饮者；（6）经济文化落后未开化地域极少有高血压，经济文化越发达，人均血压水平越高；（7）患病率与人群肥胖程度和精神压力呈正相关，与体力活动水平呈负相关；（8）与直系亲属（尤其是父母及亲生儿女之间）血压有显著相关。不一样种族和民族之间血压有一定群体差异。高血压药物合成第6页4.高血压危险原因高血压危险原因4.1 超重和肥胖或腹型肥胖 人群体重指数差异对人群血压水平和高血压患病率有显著影响。基线体重指数每增加1kg/m2，其4年内发生高血压危险女性增加57%，男性增加50%。4.2 膳食高钠盐 在控制了总热量后，膳食钠与收缩压及舒张压相关系数分别为0.63及0.58。人群平均每人天天摄入食盐增加2g，则收缩压和舒张压分别升高2.0 mmHg及1.2 mmHg。最新研究结果表明，在个体中存在着盐敏感基因，即假如个体存在着盐敏感基因，则其食盐后会造成高血压发生，但尚需分子流行病学在大人群中深入验证。高血压药物合成第7页4.3 中度以上饮酒 各国科学家是用“标准杯（酒精含量约12g）”对饮酒量估测进行标准化。饮酒和血压水平及高血压患病率之间却呈线性相关。4.4 遗传原因 遗传是高血压患者一个主要危险原因，大量流行病学研究已从不一样方面和角度证实了其与高血压发生关系。高血压药物合成第8页5 高血压基因研究进展高血压基因研究进展遗传流行病学研究表明，遗传原因对血压改变影响占30%-50%，假如能对高血压相关基因相关性进行研究，多态性与原发性高血压（EHT）确定与EHT相关位点，就能够经过基因分子生物学等方法对EHT及其相关疾病采取早发觉早诊疗早治疗等办法，对患者患者家庭及社会都含有主要意义迄今为止，已经有很多研究致力于探讨某种基因多态性与EHT之间关系，但得出结论往往存在争议。高血压药物合成第9页 5.1肾素S血管担心素-醛固酮系统（RAAS）相关基因。5.1.1 肾素（renin）基因 Barley等研究表明，拉美黑人中肾素一个 Bgli限制性片段长度多态性与原发性高血压相关，欧洲人中则无此现象；而日本学者从另一角度进行了探讨，他们把研究对象按家族史有没有分为两大组，家族史阳性组又分为高血压组和正常血压组，进而比较三组中肾素基因基因型分布，结果表明家族史阳性和阴性两组间差异显著，而一样家族史阳性但血压水平不一样两组之间没有差异，提醒肾素基因与高血压家族史之间有亲密联络，对EHT发病可能存在影响。高血压药物合成第10页5.1.2 血管担心素原（AGT）基因在已研究过全部EHT 基因中，以AGT基因研究最为深入有研究发觉，AGT 基因座位与高血压之间存在紧密连锁关系，还发觉 AGT15种变异体中,M235T变异体（基因突变造成等235号氨基酸由甲硫氨酸变为苏氨酸）与高血压相关联然而AGT基因多态性与高血压病关系报道结果并不一致,Tianhua Niu 等汇报在中国人群中血压高于或等于169/95mmHg，年纪大于25岁各个年纪组患者，都与AGT基因M235T 和T174多态不相关。C.Rotimi等人报道美国非洲裔黑人多态M235T与高血压无相关。高血压药物合成第11页5.1.3 血管担心素转化酶（ACE）基因 ACE基因位于染色体 17q23，全长21kb，包含26个外显子和25个内含子，近年来有很多关于其内含子16 中一段287bp序列插入与缺失（I/D）多态性与高血压研究，当前尚无统一结论。国内有研究报道，该基因多态性与老年人 EHT无关。Khaliq S 等在对巴基斯坦 20 岁40 岁人群研究中发觉，该人群高血压患者基因型显著增多,提醒基因型可能与该人群高血压相关。高血压药物合成第12页姜玉等应用Meta分析对国内相关汉族人群共计1678名原发性高血压患者和1630名正常对照ACE 基因多态性与原发性高血压关系 15个研究结果进行综合定量分析得出我国汉族人群中带有DD基因型以及D对位基因个体轻易患EHT 结论。相关ACE基因多态性与 EHT关系研究结果不一致，但其与胰岛素抵抗心血管系统损害和肾脏损害关系却是一致。高血压药物合成第13页5.1.4 血管担心素1 型受体（AT1R）基因 血管担心素是人体内调整血压主要激素，它经过体内两种受体（AT1，AT2）而发挥作用人类AT1R基因定位于染色体3q2125，长度约5kb，最少含5个外显子研究最为广泛是编码氨基酸 1166 位核苷酸发生AC 点突变对A1166C研究发觉，该基因多态性是 EHT独立危险原因，可能参加EHT发生及其靶器官损害过程。Stankovic等对塞尔维亚人研究发觉，A1166C突变与高血压+rr%有相关性，而Sugimoto K等在日本人群中研究未得出类似结论。Zhu等采取单位点分析方法对美国黑人AT1R基因A4421G多态性进行研究，发觉G 等位基因增加高血压危险。高血压药物合成第14页5.1.5 醛固酮合成酶（CYP11B2）基因 CYP11B2基因编码醛固酮合成酶是醛固酮合成过程中最终一步反应催化酶，它突变可能影响醛固酮合成和分泌。CYP11B2基因定位于8q22，总长约 7千kb，包含 8个内含子和 9个外显子。-334C/T位于开启子区域-334 处，发生C和T替换即使当前CYP11B2 基因多态性与 EHT关系研究结果不一致，但大多数学者认为，T-334多态性与血浆肾素降低和醛固酮水平增高相关。高血压药物合成第15页5.2 钠泵（Na+，K+，ATP酶）基因 近期国内相关文件报道钠泵1亚单位基因118 及129位密码子点突变与肾排钠及血压调控相关，并在呈“低减型”肾排钠反应盐敏感者中有主要病因学意义。高血压药物合成第16页5.3 载脂蛋白（apo）基因 不一样载脂蛋白转运不一样血脂成份，apoA1主要存在于高密度脂蛋白（HDL）中，而apoB100 主要存在于 LDL中，测定apoA1，apoB100能够直接反应 HDL 和 LDL颗粒多少高文静等采取双生子研究方法表明，apoA1遗传度为60%，apoB100 遗传度为69%。apo基因变异与心血管疾病关系是现阶段研究热点，已经有很多研究探讨了相关变异对高血脂动脉粥样硬化心肌梗死等疾病影响，但与 EHT 关系研究才刚起步。高血压药物合成第17页5.4 相关受体基因5.4.1 2 肾上腺素受体基因 脑和肾中2 肾上腺素受体在血压调控中起主要作用，多项研究显示该受体密度由遗传决定不过，迄今为止，美国澳大利亚日本开展相关人群研究均未能证实这一受体基因变异与原发性高血压之间存在联络。高血压药物合成第18页5.4.2 2肾上腺素受体（2-AR）基因 该基因定位于5q3234，2-AR在很多组织中表示，如心脏I脂肪以及支气管和血管平滑肌该受体可与儿茶酚胺类物质结合，产生血管舒张和平滑肌松弛效应，推测与2-AR 相关细胞功效连续下降和血I管舒张功效减弱可能造成血压升高，所以2-AR基因已作为EHT候选基因之一被关注。高血压药物合成第19页5.4.3 G蛋白3-亚单位（GNB3）基因 G蛋白含有3个亚基即 ，经过和特异性受体结合，开启细胞内反应，激活第二信使，引发一系列反应改变细胞功效。GNB3基因位于12p13，GNB3第19外显子可发生C825T 突变独立研究显示在白种人和黑人GNB3 825T等位基因与EHT相关，但GNB3 825T等位基因对亚洲人血压改变影响还有争议，尚需在我国汉族人群中做深入研究。高血压药物合成第20页6 存在问题存在问题尽管当前找到很多EHT候选基因，但终究这些基因是否是真正 EHT相关基因，以及相关度怎样还存在一些问题：（1）候选基因法本身存在一些缺点它只能研究功效已知基因，而人类很多基因功效还未明确，不能作为 EHT候选基因被研EHT究，所以研究范围大大缩小，可能很多真正相关基因未被发觉；（2）因为大多候选基因缺乏中间表型，人们无法了解遗传变异是怎样改变表现型，最终影响最正确治疗方案选择，而且个体间遗传变异很复杂，既受遗传制约，也受环境影响，所以不一样研究者在选择研究对象和对照组时存在差异，深入影响了试验结果；（3）经过对人类整个基因组系统分析发觉，已经证实大多数EHT 易感基因其单个基因作用对血压影响不大，EHT 是由多个基因共同作用造成，而且 EHT除了遗传原因外，还有饮食原因和环境易感原因。高血压药物合成第21页当前高血压基因研究还处于探索阶段，国内外学者也正致力于将高血压基因研究结果应用于临床，较多研究集中在基因多态性与高血压靶器官损伤方面即使上述研究结果还有待于深入证实，但能够预见，基因研究进入临床指导个体化治疗和作为靶器官损伤危险因子已经为期不远伴随多基因遗传病基因识别和克隆研究理论和工作体系不停完善和建立，相信原发性高血压易感基因研究终将取得成功，这将对高血压预防和临床诊治产生革命性影响。高血压药物合成第22页二、抗高血压药品研究进展二、抗高血压药品研究进展1 惯用抗高血压药。氢氯噻嗪、吲哒帕胺缓释、依那普利、卡托普利、赖诺普利、雷米普利、咪达普利、厄贝沙坦、坎地沙坦酯、氯沙坦钾、替米沙坦、缬沙坦、氨氯地平、非洛地平缓释、拉西地平、乐卡地平、硝苯地平缓释、硝苯地平控释、地尔硫艹卓缓释、阿替洛尔、拉贝洛尔、美托洛尔、那普利/氢氯噻嗪、氯沙坦钾/氢氯噻嗪、替米沙坦/氢氯噻嗪，缬沙坦/氢氯噻嗪等。高血压药物合成第23页理想抗高血压药应具以下特点:(1)能有效降压而不产生耐受;(2)不良反应少;(3)不增加(甚至能改进)心血管病危险原因;(4)能逆转靶器官损害;(5)可改进患者生活质量;(6)服用方便;(7)价格廉价。1999年美国“高血压预防、监测、评定和治疗第六次汇报”(JNC-VI)将抗高血压药品分为6类:利尿药、-受体阻断剂、钙拮抗剂(CCB)、血管担心素I转化酶抑制剂(ACEI)、血管担心素II受体拮抗剂(AT-RA)和直接扩张血管药品(主要是1受体阻断剂)。这6类药品在降压效果上没有本质差异，另外还有两种药品。高血压药物合成第24页1.1利尿剂 近年来,利尿剂在高血压治疗中基础地位已得到公认,并作为一线基础用药列入高血压治疗指南。利尿剂常与阻断剂(BB)并列为一线药品,尤其是对充血性心力衰竭和心肌梗死后患者,但要注意其对血脂、糖代谢和电解质影响。主要用于轻、中度高血压,尤其是老年高血压或并发心力衰竭者,但痛风患者禁用,糖尿病和高脂血症患者慎用。可发生低血钾、糖耐量降低和心律失常等不良反应。高血压药物合成第25页JNC-7和欧洲高血压治疗指南 中均推荐利尿药作为无并发症高血压患者首选药品。JNC-7尤其强调了噻嗪类利尿药治疗地位:应作为多数患者初始用药;当超出正常血压 20/10 mm H g(1 mm Hg=01 133 kPa)时应联合应用抗高血压药品,通常是噻嗪类利尿药;噻嗪类利尿药适合用于高血压并发心力衰竭、冠心病高危原因和糖尿病。高血压药物合成第26页因为噻嗪类利尿药价格低廉，又是联适用药基本药品，故小剂量利尿药应作为无并发症高血压患者首选药品和一些高危人群一线用药。吲哒帕胺作为非噻嗪类利尿药兼有钙拮抗作用，降血压温和，疗效确切，对心脏有保护作用，且不影响糖、脂代谢，为一理想长期有效降压药。高血压药物合成第27页1.2 受体阻滞剂受体阻断药发觉和临床应用，是 20世纪药理学和药品治疗学上重大进展里程碑之一，主要用于轻、中度高血压，尤其是静息时心率快(80次/min)中青年患者或合并心绞痛时。降压机制与抑制交感神经，降低心肌收缩力，降低心输出量相关，同时降低血浆肾素活性。普萘洛尔，美托洛尔，拉贝洛尔等为脂溶性受体阻断药，在肝脏中代谢，并能透过血脑屏障，可有效降低猝死率。而其它一些受体阻断药为水溶性，他们在肾脏中消除，血浆浓度愈加稳定。高血压药物合成第28页。比索洛尔，思贝洛尔、塞利洛尔等新一代受体阻断药,对受体含有高度选择性,直接扩张血管,同时还兼2有受体阻滞和内源性拟交感活性，其减慢心率作用较轻对老年人及心率偏慢高血压患者较为适用。它们还能够扩张支气管，降低呼吸道阻力，可能与其部分激动2受体作用相关，所以对患有支气管哮喘高血压患者也一样适用。该类药品可引发血脂代谢异常，长久使用可升高三酰甘油，降低血清高密度脂蛋白，使总胆固醇与 HDL比值升高。高血压药物合成第29页1.3 1受体阻滞剂 大多数情况下，1受体阻滞剂可安全有效地降低血压，对妊娠、肾功效不全、合并糖尿病、呼吸道疾病及前列腺肥大高血压患者尤为适用。不良反应有首剂低血压(老年人服用时要非常注意)、眩晕、晕厥等，在用药过程中会逐步降低。1受体阻滞药可作为二线降血压药，在其它降血压药基础上加用本类药品，常可取得满意血压控制本类药品尚可不一样程度地缓解前列腺增生患者排尿困难症状。当前惯用 1受体阻滞药包含哌唑嗪（prazosin）、特拉唑嗪(terrazosin)及近年来上市多沙唑嗪(doxazosin)、曲马唑嗪(trimazosin)。高血压药物合成第30页1.4 钙拮抗药 钙拮抗药可用于各种程度高血压，尤其适用高血压或并发稳定型心绞痛老年患者。但心脏传导阻滞和心力衰竭患者禁用非二氢吡啶类钙拮抗药;不稳定性心绞痛和急性心肌梗死时禁用速效二氢吡啶类钙拮抗药。临床治疗高血压应优先选择二氢吡啶类钙拮抗药长期有效制剂。高血压药物合成第31页资料显示，短效、速效硝苯地平可能引发反射性交感神经兴奋，心肌耗氧增加和强化心律失常，非但不能有效降低发病率和病死率，反可使高血压患者心脏病发作危险增高,在改进患者生活质量方面也不令人满意。美国食品药品管理局(FDA)已对其使用做出了限制。第二代和第三代钙拮抗药 如硝苯地平缓释制剂、氨氯地平等 用药次数少，血药浓度较为平稳。普遍认为，第二代、第三代钙拮抗药比第一代更安全、有效。第三代钙拮抗药与钙通道复合物含有特异高亲合性结合位点，本身就有长期有效作用。氨氯地平半衰期达 3550 h，不会因血压突然下降而引发心脏和外周交感神经激活。高血压药物合成第32页钙拮抗药降血压疗效突出，对代谢无不良作用，尤其适适用于老年收缩期高血压。与其它一线抗高血压药品一样，钙拮抗药有利于降低糖尿病患者心血管疾病和脑卒中发生率。尽管钙拮抗药不是慢性肾病强适应证，但这类患者目标血压要求更低，尤其是合并大量蛋白尿时需联适用药，故钙拮抗药仍是治疗高血压合并慢性肾病惯用药品。高血压药物合成第33页1.5 血管担心素转换酶抑制剂(ACEI)ACEI囊括了心力衰竭、心肌梗死后、冠心病危险原因、糖尿病、慢性肾病和预防脑卒中复发6个强适应证。脑卒中后，不论患者血压是否升高，ACEI与利尿剂适用有益于预防脑卒中复发，拓宽了 ACEI在心血管疾病预防中应用范围。妊娠和肾动脉狭窄、肾衰患者禁用。ACEI在降压同时，对心、脑、肾含有主要保护作用，尤其对糖尿病肾病及糖尿病伴高血压患者疗效优于其它抗高血压药。预防和逆转心血管重构;马国敏等探讨高血压左室肥厚(LVH)药品逆转治疗进展，证实 ACEI为当前最有效逆转 LVH药品;高血压药物合成第34页 预防动脉粥样硬化发生与发展:ACEI可减轻血管内皮过分增生,抑制血小板释放生长因子、成纤维因子和转化因,并经过去除氧自由基、抑制低密度脂蛋白氧化修饰作用等,保护内皮细胞,抑制平滑肌增生,并能预防血栓形成。所以长久应用ACEI可预防动脉粥样硬化发生与发展,是防治动脉粥样硬化新路径;肾脏保护功效:当前ACEI在治疗肾性高血压、慢性肾小球肾炎、慢性肾功效衰竭及治疗预防糖尿病肾病作用上已得到必定。Deferrari等认为ACEI是治疗糖尿病伴肾功效受损第一线药品;提升胰岛素敏感性:近年来国内外研究发觉,高血压病患者与高胰岛素血症、胰岛素敏感性降低和代谢紊乱关系亲密。胰岛素敏感性降低是血压增高主要机制之一,是一个独立心血管病危险原因。ACEI可增加高血压患者对胰岛素敏感性,减轻胰岛素抵抗。高血压药物合成第35页1.6 Ang受体拮抗剂(ARB)Ang受体拮抗剂是一类新型抗高血压药品。Ang可经过非转化酶路径转变为Ang，提醒 ACEI并不能有效地阻滞RAAS活性，Ang受体拮抗剂从受体上阻断Ang作用，从理论上更特异、更有效地阻滞RAAS。Ang受体拮抗剂可分为肽类和非肽类,每类又能够分为选择性AT1和AT2受体拮抗剂。肽类拮抗剂因为其性质类似于Ang,故对Ang受体特异高，但它对Ang只呈非竞争性抑制作用，而且对 Ang受体还有部分激动作用，而且口服无效，作用时间短，所以临床应用大受限制。而非肽类拮抗剂呈竞争性阻断Ang作用,对Ang受体没有部分激动作用。另外，这类拮抗剂还兼有可长久口服和作用时间长特点。研究表明，这类药品含有显著肾脏保护效应,尤其是对糖尿病性肾病恶化有逆转作用。含有血管重塑效应,改进心脏舒张及心血管内皮功效,且不良反应小，是治疗心血管疾病中一类主要药品。惯用药品有氯沙坦、缬沙坦等。高血压药物合成第36页1.7 血管扩张药 这类药品含有中等强度降压作用，能直接扩张小动脉，降低外周阻力，使血压下降，舒张压常比收缩压降低显著，降压同时可反射性兴奋交感神经，使心率加紧，加之有水钠潴留作用，因而可减弱其降压作用。本类药品不宜单独使用，主要与利尿药、受体阻断药等适用，治疗中、重度高血压。主要药品有肼苯哒嗪等。高血压药物合成第37页1.8 中枢性降压药 中枢性降压药主要是使药品进入中枢后能抑制2受体和咪唑啉受体，降低交感神经冲动发放，从而使心率减慢，心输出量及外周阻力降低，血压下降。长久服用无积蓄性，不增加肾素分泌，无显著体位性低血压，但能够引发水钠潴留，故长久使用宜与利尿剂适用,不可突然停药，以免引发戒断症状，必须逐步减量后停药。临床主要适适用于原发性高血压，主要代表药品有可乐定，甲基多巴等。高血压药物合成第38页2抗高血压药品联适用药抗高血压药品联适用药 2.1 以利尿药为基础联适用药 高血压药物合成第39页利尿药加ACEI或AT1受体拮抗药:利尿药与ACEI或 AT1受体拮抗药联适用药,降压作用增强，利尿药激活 RAAS可增加 ACEI或 AT1受体拮抗药对 RAAS阻断作用。另外，ACEI可预防由利尿药或心力衰竭所致电解质紊乱。新型 AT1受体拮抗药如氯沙坦，经过拮抗利尿药对 RAAS激活而产生更强降压作用;利尿药加-受体阻断药或-受体阻断药:二者适用后降压作用增强，不良反应相互抵消。利尿药增快心率作用可被-受体阻断药所抵消，-受体阻断药促进水钠潴留作用可被噻嗪类利尿药抵消。在扩、缩血管作用方面，噻嗪类利尿药可抵消-受体阻断药缩血管作用，而使-受体阻断药扩血管作用增强。高血压药物合成第40页2.2 -受体阻断药加ACEI二者无显著协同作用，高肾素型高血压患者可选择两药适用，对合并冠心病、心绞痛、室上性心律失常高血压患者仍可选取。高血压药物合成第41页2.3以钙拮抗药（CCB）为基础联适用药 CCB 加ACEI:二者为优先组合，能更有效地降低高血压对心、肾等器官损害6。在扩血管方面，CCB有直接扩张动脉作用，而ACEI经过阻断 RAAS降低交感神经活性，扩张动、静脉,所以产生协同降压作用。ACEI扩张静脉作用，可抵消二氢吡啶类钙拮抗药常见足部水肿不良反应;CCB加-受体阻断药:二者适用对外周血管扩张有叠加作用,其中维拉帕米与特拉唑嗪适用，前者抑制-受体阻断药在肝脏氧化，使其血药浓度升高，而加强降压作用，但应注意-受体阻断药首剂现象;高血压药物合成第42页 CCB加-受体阻断药:二者适用是优先推荐组合,CCB(二氢吡啶类)可引发心率加紧,而-受体阻断药可减轻这一不良反应,亦可降低由血压下降,心率加紧引发反射性交感神经担心作用。有报道,长久使用硝苯地平加阿罗洛尔治疗肾性急进性恶性高血压,可降低血清肌酐而改进肾功效7;CCB加利尿药:CCB长久应用可出现水肿,应用小剂量利尿药可消除或减轻水肿,并有协同降压作用。除此之外,CCB还可依据患者不一样情况与 AT1拮抗药等联用,甚至三联用药。高血压药物合成第43页2.4降压药与低剂量阿司匹林适用 在充分降压同时，每日服用阿司匹林 75 mg能够降低心肌梗死危险性而不增加脑出血，但应注意充分降压是安全使用阿司匹林前提，并应注意脑出血以外其它部位出血。高血压药物合成第44页3 高血抗压新药研究进展高血抗压新药研究进展3.1肾素抑制药 高血压药物合成第45页抑制肾素活性可使 RAAS限速过程受阻,造成体内 Ang、Ang及醛固酮含量下降,进而引发血管舒张,水钠排出量增加,血压下降。最近开发选择性高、口服有效非肽类肾素抑制药,如阿利克林(aliskiren)等8,在动物试验中已显示出显著降血压作用。它们降血压作用与对肾素抑制相平行,且克服了肽类肾素抑制药口服无效或生物利用度低、消除快缺点。这一类肾素抑制剂有可能成为治疗高血压理想药品。高血压药物合成第46页3.2 中性内肽酶-ACE双重抑制药 中性内肽酶(NEP)-ACE双重抑制药能同时抑制 ACE及 NEP活性,降低 RAAS活性,增加血管舒张性,能提升体内缓激肽和心钠素(ANP)浓度及活性,在用于治疗高血压时,比单用 ACEI或 NEP抑制药更加好效用和生物利用度。最近研制该类药品有奥马曲拉(omapatrilat)、法西多曲(fasidotrilat)以及山帕曲拉(sampatrilat 等。即使当前 NEP-ACE双重抑制药临床研究资料尚少,但从作用机制来看,这类药品可能是较理想抗高血压药,在未来抗高血压治疗中将占据主要地位。高血压药物合成第47页3.3醛固酮受体阻滞药 螺内酯为一非选择性醛固酮受体阻滞药,能够有效地抑制醛固酮不利作用,但同时也伴有许多不良反应,如男性乳腺发育、阳痿和女性月经紊乱等。这主要是因为螺内酯可同时作用于其它固类受体。依普利酮（eplerenone）对醛固酮受体含有选择性作用,对雄激素和孕酮受体亲和力低,能有效地降低收缩压和舒张压。对于使用 ACEI或 AT1受体阻滞药后血压未能得到有效控制高血压患者,加用依普利酮能够使血压显著降低。该药最近已取得美国 FDA同意,可单独应用或与其它药品合并使用以治疗高血压。高血压药物合成第48页3.4 咪唑啉受体激动药 现在已经有一些选择性比较高1受体激动药试用于临床,如莫索尼定(moxonidine)、利孟尼啶(rilmenidine)等。莫索尼定对 1受体选择性比对2受体高 40200倍。莫索尼定口服易吸收,生物利用度高达88%,其消除半衰期为 23 h。口服莫索尼定作用时间可长达 12 h,比其半衰期长很多。莫索尼定不良反应轻微,与可乐定比较,口干或眩晕发生率较低。莫索尼定亦不影响心率、心排血量和每搏量,且可改进左心室肥大,是良好降血压药品。高血压药物合成第49页3.5钾通道开放药 吡那地尔(pinacidil)、克罗卡林(cromakalim)、尼可地尔(nicorandil)为第一代钾通道开放药(P-COs),选择性作用于心肌细胞和平滑肌细胞 KATP通道,可在降低高血压和治疗缺血性心脏病中发挥作用。高血压药物合成第50页 3.6内皮素(ET)受体阻滞药 当前已经有各种 ET-1受体阻滞药问世,有些含有受体亚型选择性,如 ETA受体选择性阻断药塞塔生坦(sitaxsentan)、BQ-123;ETB受体阻滞药 BQ-788;作用于 ETA与 ETB受体阻滞药恩拉生坦(enrasentan)等。其中有些有望成为高血压和充血性心力衰竭治疗药品。波生坦(bosentan)是首个可口服非肽类、非选择性ETA/ETB受体阻滞药。临床研究显示10,波生坦能降低高血压患者血压,同时不引发反射性心动过速或影响神经内分泌系统活性;波生坦也可提升肺动脉高压患者运动耐力,改进其血流动力学异常,显著降低肺血管阻力。高血压药物合成第51页3.7 作用于 5-羟色胺(5-HT)受体药品 乌拉地尔(urapidil)和酮色林(ketanserin)是作用于 5-HT受体抗高血压药,前者是 5-HT1A激动药,后者是 5-HT2A拮抗药。这两个药品共同点是非高度选择性地作用于 5-HT受体,含有外周和中枢降压双重作用机制。外周扩张血管主要为阻断突触后膜1受体,降低外周阻力而降压;中枢作用则主要经过激动 5-HT1A受体,降低心血管中枢交感反馈调整而起降血压作用,同时抑制反射性心率增快。通常认为乌拉地尔和酮色林降血压效应是 1受体和 5-HT受体共同作用所致。高血压药物合成第52页4小结小结当前抗高血压各类药品,即使能够有效降低血压,但也有显著缺点。它们降血压作用连续时间普通都比较短(几小时或 1 d),患者最少天天服药一次;单药使用时血压有效控制率不高(40%60%);许多降血压药价格昂贵;而且各种抗高血压药品或多或少都有一些不良反应,这些都会影响治疗依从性。最近研究显示,相对于当前降血压药,高血压基因治疗具备长期有效(几周、几个月甚至更长)、高效、含有靶器官保护等作用,且无显著不良反应。即使相关研究当前还不很成熟,但无疑含有非常诱人前景。高血压药物合成第53页伴随对高血压发病和血压调控机制深入研究,人类仍在主动寻找理想抗高血压药品,无疑将会寻找到更多新降血压作用靶点。而新作用靶点发觉,可造成一大类或几大类降压新药问世。抗高血压药品研究正朝着长期有效、安全化方向发展,经过改换剂型、增加药品亲和力、联适用药、恪守用药标准等方法,来增加其临床疗效和安全性。今后研发重点应该是能够平稳降血压、改进靶器官损伤、患者轻易耐受、而且有很好效应/价格比长期有效抗高血压药品,如对一氧化氮系统深入研究,将有可能开发出新降血压药品。高血压药物合成第54页三、三、几中抗高血压药合成几中抗高血压药合成1 坎地沙坦酯新合成方法高血压药物合成第55页坎地沙坦酯（candesartan cilexitil）,该药首先由日 Takeda企业研究开发,之后阿斯特拉企业加入行联合开发,于 1997年 12月首次在瑞典上市，商品名为 A tacand,它是坎地沙坦前体药,可在胃肠道中完全水解而转化成含有抗高血活性坎地沙坦。坎地沙坦酯在临床上用于治各类轻中度高血压,该药在降低动脉血压同通常并不会伴有心动过速等不良反应,且停药后无血压反跳现象,更易被高血压患者,尤其是老年患者所接收。高血压药物合成第56页合成路线：高血压药物合成第57页高血压药物合成第58页2.厄贝沙坦合成厄贝沙坦（irbedsrtsn），系法国Svanofic企业研发长期有效血管担心素受体拮抗剂。1997 年首次在英国上市，用于中治疗高血压，商品名Aprovel，随即在德国美国、意大利、法国等国上市，在我国国产和进口药均已上市，本品安全性和耐受性良好，不良反应少。无首过性和姿势性低血压效应，停药后饭无反跳现象。高血压药物合成第59页厄贝沙坦合成路线：高血压药物合成第60页3.盐酸卡洛地平合成盐酸卡洛地平（lercanidipine hydrochloride）由意大利Recordati 企业开发，1997年首次在荷兰上市，本品是一个新型1，4二氢吡啶类钙离子通道拮抗剂，含有药效久，血管选择新高，不良反应少等优点，临床主要用于治疗中、轻度高血压。高血压药物合成第61页盐酸卡洛地平合成路线：高血压药物合成第62页