辅助生育促排卵治疗.pptx

生殖内分泌基本概念生殖内分泌基本概念辅助生育促排卵治疗第2页下丘脑下丘脑垂体促性腺激素释放激素垂体促性腺激素释放激素(GnRH)垂体垂体促性腺激素促性腺激素FSHLH孕激素孕激素雌激素雌激素中枢皮层中枢皮层生殖内分泌轴生殖内分泌轴？辅助生育促排卵治疗第3页相关腺体l皮层皮层l下丘脑下丘脑垂体促性腺激素释放激素（垂体促性腺激素释放激素（GnRHGnRH）l垂体垂体卵泡刺激素（卵泡刺激素（FSHFSH）黄体生成素（黄体生成素（LHLH）l卵巢卵巢F甾体激素：甾体激素：雌激素（雌激素（E E2 2）孕酮（孕酮（P P0 0）睾酮（睾酮（T T0 0）F蛋白激素蛋白激素抑制素抑制素-激动素（激动素（Inhibin-ActinInhibin-Actin）l上上级级激激素素对对下下级级有有刺刺激激作作用用，下下级级激激素素对对上上级有副反馈也有正反馈作用级有副反馈也有正反馈作用辅助生育促排卵治疗第4页基础体温、激素水平与子宫内膜基础体温、激素水平与子宫内膜1 114 2814 28基础基础基础基础体温体温体温体温垂体垂体垂体垂体激素激素激素激素卵巢卵巢卵巢卵巢激素激素激素激素卵巢卵巢卵巢卵巢内膜内膜内膜内膜卵泡卵泡黄体黄体黄体黄体雌激素雌激素雌激素雌激素孕激素孕激素孕激素孕激素FSHFSHLHLH月经月经月经月经卵泡期卵泡期卵泡期卵泡期排卵期排卵期排卵期排卵期黄体期月经黄体期月经黄体期月经黄体期月经天数天数天数天数辅助生育促排卵治疗第5页卵泡发育卵泡发育l一个卵泡 从开始生长到最终成熟需约85天l募集（MC1-4天）-选择（MC5-7天）-优势化辅助生育促排卵治疗第6页辅助生育促排卵治疗第7页患者群定义患者群定义l排卵诱导采取何种临床伎俩需要了解寡排卵无排卵原因lWHO 1类 低促性腺激素性机能不全无排卵lWHO 2类 正促性腺激素性机能不全无排卵lWHO 3类 高促性腺激素性机能不全无排卵辅助生育促排卵治疗第8页WHO 1类类低促性腺激素性机能不全性无排卵这组妇女(5-10%)通常无月经她们FSH 水平低或低正常，且(E2)水平低辅助生育促排卵治疗第9页WHO 2类类正常促性腺激素性机能不全性无排卵临床上碰到得最多无排卵妇女(70-85%)FSH和 E2水平正常，而黄体生成素(LH)水平可能正常或升高这组妇女包含多囊卵巢综合征(PCOS)患者，且占大多数辅助生育促排卵治疗第10页WHO 3类高促性腺激素性机能不全性无排卵l占无排卵病例占无排卵病例 10-30%l主要原因是成熟前卵巢衰竭主要原因是成熟前卵巢衰竭l通常对治疗无反应通常对治疗无反应辅助生育促排卵治疗第11页排卵障碍临床诊疗l无排卵症状l内分泌功效测定l排卵监测辅助生育促排卵治疗第12页排卵监测排卵监测基础体温测定基础体温测定 最低点最低点宫颈黏液宫颈黏液 Insler评分评分8-10分分B超监测超监测 最大卵泡直径最大卵泡直径22-24 mm激素测定激素测定 尿黄体生成激素（尿黄体生成激素（LHLH）+血清雌激素血清雌激素(E(E2 2)选择最正确扳机时间注射选择最正确扳机时间注射hCGhCG 辅助生育促排卵治疗第13页辅助生育促排卵治疗第14页排卵障碍治疗-诱发排卵l伴随生殖医学进展，治疗目标不一样，伴随生殖医学进展，治疗目标不一样，l在概念上又分为在概念上又分为l超排卵超排卵l普通诱发排卵普通诱发排卵辅助生育促排卵治疗第15页单卵泡单卵泡 无排卵无排卵 PCO(WHO II型型)WHO I型型多卵泡多卵泡 无法解释亚生育状态无法解释亚生育状态 IUI IVF卵巢刺激策略卵巢刺激策略排卵诱导控制性卵巢刺激辅助生育促排卵治疗第16页超排卵（Superovulation）l以药品伎俩在可控制范围内诱发多个卵泡发育和成熟，又称为控制性超排卵,治疗对象能够有正常排卵功效。用于辅助生育技术（IVF、ICSI等）刺激超排卵周期，目标是增加获取成熟卵子数目，经过选择优质胚胎而提升妊娠率，并提供多出胚胎冷冻和以后移植和供胚。辅助生育促排卵治疗第17页辅助生育促排卵治疗第18页诱发排卵（Induced Ovuiation）l在有排卵障碍情况下采取药品和手术方在有排卵障碍情况下采取药品和手术方法诱导排卵发生，普通以诱导单个卵泡法诱导排卵发生，普通以诱导单个卵泡或少数卵泡发育为目标。或少数卵泡发育为目标。辅助生育促排卵治疗第19页理想COH用药品对卵巢进行超常刺激以得到适当多数目标高质量卵子用药后体内内分泌环境及子宫内膜条件要适合胚胎着床、生长、发育尽可能降低副作用如卵巢过分刺激综合征（OHSS），整个过程能够被人们所调控即使到当前仍没有一个COH方案能够完全满足上述条件或适合全部病人，但伴随人们经验积累及新药研制成功，COH也在不停改进及完善。辅助生育促排卵治疗第20页方案l非体外受精（试管婴儿）用促排卵方案非体外受精（试管婴儿）用促排卵方案克罗米酚促排卵克罗米酚促排卵 促性腺激素促排卵促性腺激素促排卵 lIVF用促排卵用促排卵长方案长方案短方案短方案 非卵巢性闭经非卵巢性闭经个体化个体化辅助生育促排卵治疗第21页促排卵相关问题l第一代：克罗米芬等；(一个抗雌激素药品,首次应用于1959年)l第二代：HMG；l第三代：FSHl第四代：重组药品（FSH，LH）科技含量高高定价，受保护；批量生产，起源无限低成本；高纯度没有批间差异一代产品是另一代产品不足补充，没有谁比谁好问题。对于个体病人来说，哪一个能使其怀孕而又花钱最少，这个药品对她来说就是最好。辅助生育促排卵治疗第22页克罗米酚促排卵CC在过去30年中被广泛用于治疗无排卵性不孕症，持别是PCOS妇女。CC在多数情况下诱导单个卵泡发育，OHSS发生率低，多胎妊娠率低。价廉，安全，有效，在21世纪仍是应用最广泛促排卵药品之一。辅助生育促排卵治疗第23页CC是抗雌激素（E）类药品，主要用于下丘脑-垂体水平竞争E受体，降低E水平，阻断内生E负反馈作用，诱发下丘脑产生GnRH，刺激垂体分泌FSH、LH，以促进多个卵泡发育。C C辅助生育促排卵治疗第24页 C Cl不良反应不良反应与用量大相关系，最常见是面潮红（10%），腹胀或酸痛（5.5%）,乳房不适(2%)，恶心、呕吐（2.2%）,视力障碍(1.5%),头痛(1.3%)。lCC促排卵率达80%-90%，但妊娠率仅为40%，而且不改进卵母细胞质量，质量，所以对月经周期规律或排卵正常妇女并不能改进其妊娠率 辅助生育促排卵治疗第25页适应症l无排卵患者无排卵患者体内正常雌激素水平体内正常雌激素水平单用黄体酮撤退有出血单用黄体酮撤退有出血l黄体功效不好黄体功效不好辅助生育促排卵治疗第26页常规使用方法l 自然月经或人工诱发月经周期第5天开始，最初用100mg，每日一次，共5天，停药后隔日一次B超监测，待卵泡直径18mm时给予HCG使卵泡最终成熟并排卵，指导同房或人工授精。提议在最终一次服药后提议在最终一次服药后5天开始性生活天开始性生活,隔天一次隔天一次,共共8天天.辅助生育促排卵治疗第27页C Cl80%排卵发生在停药后5-10天l10-15%在停药后11-15天排卵辅助生育促排卵治疗第28页枸橼酸克罗米芬排卵率 80%妊娠率 30-40%辅助生育促排卵治疗第29页WHO II类患者用枸橼酸克罗米芬诱导排卵累积排卵率和活产率369120255075100开启枸橼酸克罗米芬后时间(月)累积百分比累积百分比首次活产(n=98;38%)首次排卵(n=194;75%)ntotal=259Imani et al.Fertil Steril;77:917辅助生育促排卵治疗第30页用CC诱发排卵失败原因：l未发生排卵形成LUFs有卵泡生长，停药21天以上未发生排卵LUFs发生率高达31%，而自然周期仅为10%l出现CC抵抗使用CC150mg5天无效时应怀疑 （LH T 肥胖合并胰岛素抵抗 双卵巢增大）l抗雌激素作用 宫颈粘液/内膜/LH 分泌治疗6个月后,妊娠率非常低,继续下去没有意义辅助生育促排卵治疗第31页提升CC促排卵效果采取办法l增加剂量，延长用药时间l糖皮质激素l溴隐停l促性腺激素l手术激光打孔lOC：抑制下丘脑-垂体-卵巢轴辅助生育促排卵治疗第32页提升CC促排卵效果采取办法l增加剂量：Gysler发觉50%患者用50mg即可造成排卵，74%患者增加至100 mg方可排卵，仍有28%者150 mg时仍不排卵，18%者250 mg时也无排卵发生。l提前用药 于月经周期13天应用。研究认为早用CC尽管从月经来潮到排卵时间缩短了，但最终一次CC到卵泡成熟时间却延长了，这就使外周感受组织（子宫颈子宫内膜）有时间摆脱抗雌激素作用。而且研究表明早给药可使卵泡晚期血流阻力下降。辅助生育促排卵治疗第33页提升CC促排卵效果采取办法lOC：抑制下丘脑-垂体-卵巢轴辅助生育促排卵治疗第34页监测卵泡l监测卵泡至最大卵泡直径为1.8-2.2cm lHCG 5000-10000单位肌肉注射卵泡数量越多则注射HCG量应对应降低假如1.4cm以上卵泡超出4个则不注射HCG，以防止出现过分刺激综合症 l肌注HCG 36 小时行IUI或指导同房 l第16天假如未来月经，可查尿HCG了解是否怀孕辅助生育促排卵治疗第36页合并用药雌激素l内膜薄l长久应用克罗米酚，体内雌激素活性下降，造成宫颈粘液和内膜发育异常l戊酸雌二醇（补佳乐或协坤）0.5mg1mg、倍美力0.3mg以及其它天然雌激素l月经第5天开始天天1次，连用25天l不可用乙烯雌酚等合成雌激素，会引发幼女阴道透明细胞癌辅助生育促排卵治疗第37页合并用药 FSH或HMGl卵泡发育不好l尿促性素（HMG FSH/LH=1:1）国产HMG于1983年应用与临床，已成为高效、主要促排卵制剂之一。每安剖含有FSH及LH各75单位，直接促卵泡成熟发育。l1-2支/d，随时调整用药剂量（递增、递减、停顿）l需要亲密监测卵泡发育，预防过分刺激综合征发生辅助生育促排卵治疗第38页合并用药高水平LH及T对卵子质量及卵泡发育都有影响，所以在促排卵前应降低LH和T水平改进内分泌环境。方法：可用口服避孕药和Diane-35（cpa2mg、乙炔雌二醇35ng）。对于雄激素显著增高者可加用雄激素受体拮抗剂安体舒通4080mg，qd 或肾上腺皮质激素。对存在胰岛素抵抗者给予二甲双胍 500 mg tid 抑制糖原异生，促进周围组织对葡萄糖利用，增强周围组织对胰岛素敏感性。辅助生育促排卵治疗第39页CC抵抗对策-腹腔镜下手术治疗：l适合用于无显著代谢性紊乱、不肥胖者。l目标 使卵泡膜下大量不成熟卵泡液得到引流，破坏一定量卵巢基质使E和T水平下降，促进自发排卵l效果 术后LH维持2 个月低水平后迟缓上升，同时E，2W后恢复；T 排卵率 升高，周期妊娠率25%辅助生育促排卵治疗第41页CC抵抗对策-腹腔镜下手术治疗：l方法方法：每侧卵巢表面打810孔，深5mm，直径3 5mm。l优点优点：创面小、粘连少、同时可了解盆腔情况。l缺点缺点：没处理内分泌紊乱根本原因，效果短，若术后3个月未妊娠，则宣告失败。因为卵巢组织受到破坏，影响以后卵巢反应性。辅助生育促排卵治疗第42页IVF促排卵方案促排卵方案辅助生育促排卵治疗第43页The Programs of Ovulation Induction UsingThe Programs of Ovulation Induction Using GnRHaGnRHa.Short-5051015202530GnRH-aFSH or HMGhCGLong辅助生育促排卵治疗第44页辅助生育促排卵治疗第45页惯用药品l促卵泡素（FSH）FSH/LH=75:1 HP-FSH（高纯 FSH FSH/LH=75:0.1）Gonal-F（基因重组FSH FSH/LH=75:0）瑞士Serono企业 75IU/支生物标称质量标称生物标称质量标称辅助生育促排卵治疗第46页惯用药品l促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）：l天然为十肽。l当前惯用几个制剂l阿拉瑞林（珠海丽珠）150g/日l达必佳（德国辉灵）0.1mg/支，1支/日lBuserelin（德国）600-900g/日，喷鼻辅助生育促排卵治疗第47页长方案长方案辅助生育促排卵治疗第48页机制l用用GnRHa降调整原理，完全抑制降调整原理，完全抑制自主促性腺激素分泌，尤其是排卵自主促性腺激素分泌，尤其是排卵前前LH高峰高峰l在前一周期黄体期开始用药，避开在前一周期黄体期开始用药，避开一过性促性腺激素高峰一过性促性腺激素高峰l从早卵泡期开始用外源性促性腺激从早卵泡期开始用外源性促性腺激素促卵泡生长素促卵泡生长辅助生育促排卵治疗第49页适应症l准备行体外受精准备行体外受精l年纪小于年纪小于35岁岁l血血FSH10miu/mll过去用长方案反应不好过去用长方案反应不好辅助生育促排卵治疗第54页机制l在早卵泡期开始应用在早卵泡期开始应用GnRHal利用发生降调整之前一过性内源性利用发生降调整之前一过性内源性FSH高峰与外源性促性腺激素联合高峰与外源性促性腺激素联合作用募集卵泡作用募集卵泡l以后连续以后连续GnRHa作用抑制自主作用抑制自主LH高高峰峰l外源性促性腺激素促卵泡生长外源性促性腺激素促卵泡生长辅助生育促排卵治疗第55页方法l月经第月经第2天开始每日天开始每日GnRH-a 0.1mg及及HP-FSH 225300IUl第八天开始监测第八天开始监测B超和超和E2水平水平l最少有最少有3个大于个大于18mm直径卵泡时，直径卵泡时，停用停用GnRH-a和和HP-FSH，给予，给予HCG 10000IU lHCG 注射后注射后36小时取卵小时取卵辅助生育促排卵治疗第56页ET后黄体支持lHCG 1500单位隔单位隔2天注射一次，共天注射一次，共3次次l黄体酮黄体酮40mg100mg每日一次每日一次l假如有卵巢过分刺激综合征危险则不用假如有卵巢过分刺激综合征危险则不用HCG辅助生育促排卵治疗第57页预预 防防vv体会：预防为主体会：预防为主体会：预防为主体会：预防为主vv高危人群，严密监测；高危人群，严密监测；高危人群，严密监测；高危人群，严密监测；vvGnGnGnGn及及及及HCGHCGHCGHCG用量；用量；用量；用量；vv取消周期，取消周期，取消周期，取消周期，coasting coasting coasting coasting，冷冻胚胎；，冷冻胚胎；，冷冻胚胎；，冷冻胚胎；vv提前取卵（注射提前取卵（注射提前取卵（注射提前取卵（注射HCGHCGHCGHCG后后后后10101010和和和和36363636小时）；小时）；小时）；小时）；vv取卵时尽可能吸收全部卵泡；取卵时尽可能吸收全部卵泡；取卵时尽可能吸收全部卵泡；取卵时尽可能吸收全部卵泡；vv黄体支持：黄体酮，不用黄体支持：黄体酮，不用黄体支持：黄体酮，不用黄体支持：黄体酮，不用HCGHCGHCGHCG；vv及早应用白蛋白预防：降低游离及早应用白蛋白预防：降低游离及早应用白蛋白预防：降低游离及早应用白蛋白预防：降低游离E E E E2 2 2 2和有害因子和有害因子和有害因子和有害因子辅助生育促排卵治疗第58页 预后：预后：OHSS是一个是一个自限性疾病，假如给予及时、自限性疾病，假如给予及时、恰当治疗，普通在恰当治疗，普通在10-1410-14天治愈，一旦妊娠可加重天治愈，一旦妊娠可加重OHSS，症状可连续，症状可连续2-3个月，多数患者不会出现严重个月，多数患者不会出现严重后遗症，不过也有不可预测情况，出现肾衰、肝功损后遗症，不过也有不可预测情况，出现肾衰、肝功损害、血栓形成、栓塞引发神经系统障碍、害、血栓形成、栓塞引发神经系统障碍、ADRS甚至甚至危及生命。危及生命。辅助生育促排卵治疗第59页辅助生育促排卵治疗第60页