药物的化学结构与药效的关系.pptx

第一章第一章 药品化学结构与药效关系药品化学结构与药效关系本章主要内容：本章主要内容：药品基本结构与药效关系药品基本结构与药效关系药品理化性质与药效关系药品理化性质与药效关系药品结构原因与药效关系药品结构原因与药效关系结构改造与药效关系结构改造与药效关系药物的化学结构与药效的关系第1页药品构效关系药品构效关系药品化学结构与生物活性（包含药理和毒理作药品化学结构与生物活性（包含药理和毒理作用）之间关系，用）之间关系，简称简称构效关系构效关系（structure-activity relationships SAR）研究药品构效关系研究药品构效关系是药品化学中心内容之一。是药品化学中心内容之一。药物的化学结构与药效的关系第2页药品分类药品分类依据药品化学结构对生物活性影响程度作依据药品化学结构对生物活性影响程度作或作用方式不一样分为：或作用方式不一样分为：结构特异性药品结构特异性药品结构非特异性药品结构非特异性药品药物的化学结构与药效的关系第3页结构非特异性药品结构非特异性药品药效与化学结构类型关系较少药效与化学结构类型关系较少主要受主要受药品理化性质药品理化性质影响影响全身麻醉药全身麻醉药从其化学结构上看，有气体、低分子量卤烃、醇、醚、烯从其化学结构上看，有气体、低分子量卤烃、醇、醚、烯烃等烃等其作用主要受药品脂水（气）分配系数影响其作用主要受药品脂水（气）分配系数影响镇静催眠药镇静催眠药药物的化学结构与药效的关系第4页结构特异性药品结构特异性药品与与药品结构、理化性质药品结构、理化性质亲密相关亲密相关其作用与体内特定受体相互作用相关其作用与体内特定受体相互作用相关同一药理作用类型药品与某一特定受体相结合，在同一药理作用类型药品与某一特定受体相结合，在结构上往往含有某种相同性结构上往往含有某种相同性同类药品中化学结构相同部分称为该类药品基本结同类药品中化学结构相同部分称为该类药品基本结构（药效结构）构（药效结构）药物的化学结构与药效的关系第5页药品和受体相互作用药品和受体相互作用药物的化学结构与药效的关系第6页药品效应动力学药品效应动力学药品基本作用药品基本作用1药品作用靶点药品作用靶点2药品作用机制药品作用机制3药品与受体药品与受体424药物的化学结构与药效的关系第7页药品效应动力学药品效应动力学药品基本作用药品基本作用1药品作用靶点药品作用靶点2药品作用机制药品作用机制3药品与受体药品与受体424作用性质：兴奋和抑制作用性质：兴奋和抑制作用方式：局部和全身作用方式：局部和全身作用双重性：防治和不良作用双重性：防治和不良反应（副反应和毒性反应、反应（副反应和毒性反应、停药反应等）停药反应等）药物的化学结构与药效的关系第8页药品效应动力学药品效应动力学药品基本作用药品基本作用1药品作用靶点药品作用靶点2药品作用机制药品作用机制3药品与受体药品与受体424以受体为靶点以受体为靶点以酶为靶点以酶为靶点以离子通道为靶点以离子通道为靶点以核酸为靶点以核酸为靶点药物的化学结构与药效的关系第9页药品效应动力学药品效应动力学-受体受体药物的化学结构与药效的关系第10页常见与受体相关药品常见与受体相关药品药物的化学结构与药效的关系第11页药物的化学结构与药效的关系第12页药物的化学结构与药效的关系第13页酶活性中心酶活性中心药物的化学结构与药效的关系第14页常见与酶相关药品常见与酶相关药品 药物的化学结构与药效的关系第15页药物的化学结构与药效的关系第16页药物的化学结构与药效的关系第17页离子通道离子通道(ion channel)绝大多数通道蛋白形成与离子转运相关有选择性开关屡次绝大多数通道蛋白形成与离子转运相关有选择性开关屡次跨膜通道跨膜通道 特点特点一含有离子选择性一含有离子选择性，离子通道对被转运离子大小与电荷都，离子通道对被转运离子大小与电荷都有高度选择性，而且转运速率高，其速率是已知任何一个载有高度选择性，而且转运速率高，其速率是已知任何一个载体蛋白最快速率体蛋白最快速率1000倍以上倍以上二离子通道是门控二离子通道是门控离子通道活性由通道开或关两种构象离子通道活性由通道开或关两种构象所调整，并经过通道开关应答于适当信号多数情况下离子所调整，并经过通道开关应答于适当信号多数情况下离子通道呈关闭状态，只有在膜电位改变，化学信号或压力刺激通道呈关闭状态，只有在膜电位改变，化学信号或压力刺激后，才开启形成跨膜离子通道后，才开启形成跨膜离子通道药物的化学结构与药效的关系第18页离子通道类型离子通道类型药物的化学结构与药效的关系第19页药品效应动力学药品效应动力学药品基本作用药品基本作用1药品作用靶点药品作用靶点2药品作用机制药品作用机制3药品与受体药品与受体424非特异性作用机制非特异性作用机制（与分子整体表现理化性质（与分子整体表现理化性质相关相关特异性作用机制特异性作用机制（与分子某部分结构相关）（与分子某部分结构相关）药物的化学结构与药效的关系第20页药品效应动力学药品效应动力学药品基本作用药品基本作用1药品作用靶点药品作用靶点2药品作用机制药品作用机制3药品与受体药品与受体424受体有：特异性、灵受体有：特异性、灵敏性、饱和性、可逆性、敏性、饱和性、可逆性、可调整性可调整性与受体结合药品按效与受体结合药品按效应可激动药和拮抗药应可激动药和拮抗药药物的化学结构与药效的关系第21页药品转运药品转运1药品体内过程药品体内过程22从细胞膜外转到膜内过程从细胞膜外转到膜内过程被动转运：由高浓度向低浓被动转运：由高浓度向低浓度方向转运（简单扩散和易化扩度方向转运（简单扩散和易化扩散）散）主动转运：由低浓度向高浓主动转运：由低浓度向高浓度转运，需要消耗生物能度转运，需要消耗生物能膜动转运（胞饮和吞噬）膜动转运（胞饮和吞噬）药品代谢动力学药品代谢动力学药物的化学结构与药效的关系第22页药品转运药品转运1药品体内过程药品体内过程22吸收用药部位进入血液循环吸收用药部位进入血液循环分布：经过血液循环分布到分布：经过血液循环分布到作用部位作用部位生物转化（肝）生物转化（肝）排泄（肾）排泄（肾）药品代谢动力学药品代谢动力学药物的化学结构与药效的关系第23页单纯扩散单纯扩散脂溶性小分子经过单纯扩散进入细胞（自由扩散）脂溶性小分子经过单纯扩散进入细胞（自由扩散）药物的化学结构与药效的关系第24页经载体易化扩散经载体易化扩散转运物质：葡萄糖（转运物质：葡萄糖（GLGL），氨基酸（），氨基酸（AA)AA)等小分子亲水物质等小分子亲水物质药物的化学结构与药效的关系第25页经通道易化扩散经通道易化扩散转运物质：带电离子转运物质：带电离子药物的化学结构与药效的关系第26页药品基本结构对药效影响药品基本结构对药效影响药物的化学结构与药效的关系第27页 在构效关系研究中，含有相同药理作用药品，将其化学结构中相同或相同部分，称为基本结构或 药效结构药效结构。许多类药品都能够找出其基本结构，如药物的化学结构与药效的关系第28页 含有相同药理作用药品，将其化学结构中含有相同药理作用药品，将其化学结构中相同部分，称为相同部分，称为基本结构基本结构或或药效结构药效结构磺胺类药品磺胺类药品青霉素类药品青霉素类药品药物的化学结构与药效的关系第29页 eg：局麻药、喹诺酮类药品药物的化学结构与药效的关系第30页 基本结构可变部分多少和可变性大小各不相同，有其结构专属性。各类药品基本结构确实定有利于结构改造和新药设计。药物的化学结构与药效的关系第31页药物的化学结构与药效的关系第32页第二节第二节 药品理化性质与药效关系药品理化性质与药效关系对药品药理活性影响较大性质有：对药品药理活性影响较大性质有：药品溶解度、分配系数、解离度、表面活药品溶解度、分配系数、解离度、表面活性性药物的化学结构与药效的关系第33页一、一、溶解度、分配系数溶解度、分配系数对药效影响对药效影响水是生物系统基本溶剂，体液、血液水是生物系统基本溶剂，体液、血液和细胞浆液实质都是水溶液和细胞浆液实质都是水溶液 药品要转运或扩散至血液或体液，需药品要转运或扩散至血液或体液，需要溶解在水中要溶解在水中,即要求一定水溶性（亲水即要求一定水溶性（亲水性）性）药品要经过生物膜需要一定脂溶性药品要经过生物膜需要一定脂溶性（亲脂性）（亲脂性）药物的化学结构与药效的关系第34页 药品口服吸收过程药品口服吸收过程:过大或过小水溶性和脂溶性都可组成吸收过过大或过小水溶性和脂溶性都可组成吸收过程限速步骤，不利于药品吸收程限速步骤，不利于药品吸收 药物的化学结构与药效的关系第35页脂水分配系数脂水分配系数脂溶性和水溶性相对大小脂溶性和水溶性相对大小化合物在互不相溶非水相和水相中分配化合物在互不相溶非水相和水相中分配平衡后平衡后 PCo/CwP值通常较大，惯用其对数值通常较大，惯用其对数lgP药品化学结构决定其水溶性和脂溶性药品化学结构决定其水溶性和脂溶性药物的化学结构与药效的关系第36页作用于中枢神经系统药品，需要经过血脑作用于中枢神经系统药品，需要经过血脑屏障，所以需要较大脂水分配系数。屏障，所以需要较大脂水分配系数。药物的化学结构与药效的关系第37页脂水分配系数有一定程度，即化合物要有脂水分配系数有一定程度，即化合物要有一定水溶性，才能显示最好效用。一定水溶性，才能显示最好效用。lgP值值0.52为好。为好。药物的化学结构与药效的关系第38页如：局麻药如：局麻药 作用于局部，不需要透过血脑屏障进入脑组作用于局部，不需要透过血脑屏障进入脑组织，脂溶性要求与全麻药不一样，在穿透局部神织，脂溶性要求与全麻药不一样，在穿透局部神经组织细胞膜时，须有一定脂溶性才能穿透脂质经组织细胞膜时，须有一定脂溶性才能穿透脂质生物膜，使药品在局部浓度高；生物膜，使药品在局部浓度高；为保持适当脂水分配系数，产生很好局麻作为保持适当脂水分配系数，产生很好局麻作用，也要有很好亲脂性部分。用，也要有很好亲脂性部分。药物的化学结构与药效的关系第39页药品分子中引入药品分子中引入-COOH、-NH2、-OH等极等极性基团时性基团时增强水溶性增强水溶性 如在药品分子中引入如在药品分子中引入-OH，可使脂水分配，可使脂水分配系数下降，系数下降，-O-代替代替-CH2-成醚键，脂水分成醚键，脂水分配系数下降。配系数下降。反之，在药品中引入烃基、卤素原子往往反之，在药品中引入烃基、卤素原子往往使脂溶性增高使脂溶性增高。药品化学结构决定其水溶性和脂溶性药品化学结构决定其水溶性和脂溶性药物的化学结构与药效的关系第40页分子结构改变将对脂水分配系数发生显著分子结构改变将对脂水分配系数发生显著影响。影响。主要取决于化学结构主要取决于化学结构 疏水性：疏水性：芳香基、脂肪基、卤素 亲水性：亲水性：氨基、羧基、羟基如增加卤素，如增加卤素，lgP增加增加4 20倍；倍；增加增加CH2，lgP增加增加2 4倍；倍；引入引入OH，lgP下降下降5 150倍。倍。药物的化学结构与药效的关系第41页引入以下基团至脂烃化合物（引入以下基团至脂烃化合物（R），其），其lgP递降次序大致为：递降次序大致为：C6H5 CH3 Cl R -COOCH3 -N(CH3)2 OCH3 COCH3 NO2 OH NH2 COOH CONH2 引入以下基团至芳烃化合物（引入以下基团至芳烃化合物（Ar），其），其lgP递降次序大致为：递降次序大致为：C6H5 C4H9 I Cl Ar OCH3 NO2 COOH COCH3 CHO OH NHCOCH3 NH2 CONH2 SO2NH2药物的化学结构与药效的关系第42页2、解离度解离度对药效影响对药效影响有机药品多数为弱酸或弱碱，在体液中只有机药品多数为弱酸或弱碱，在体液中只能部分离解能部分离解药品离子型和分子型在体液中同时存在药品离子型和分子型在体液中同时存在通常药品以分子型经过生物膜，进入细胞通常药品以分子型经过生物膜，进入细胞后，在膜内水介质中解离成离子型，以离后，在膜内水介质中解离成离子型，以离子型起作用。子型起作用。故药品应有适宜解离度故药品应有适宜解离度药物的化学结构与药效的关系第43页酸性药品随介质酸性药品随介质PH增大，解离度增大，体增大，解离度增大，体内吸收率较低；内吸收率较低；碱性药品随介质碱性药品随介质PH增大，解离度减小，体增大，解离度减小，体内吸收率较高。内吸收率较高。药物的化学结构与药效的关系第44页弱酸性药品在胃中吸收弱酸性药品在胃中吸收在酸性胃液中几乎不解离，呈分子型，易在酸性胃液中几乎不解离，呈分子型，易在胃中吸收在胃中吸收 苯巴比妥（苯巴比妥（pKa 7.4)、阿司匹林（、阿司匹林（pKa 3.5)弱碱性咖啡因和茶碱，在酸性介质中解离弱碱性咖啡因和茶碱，在酸性介质中解离也极少，在胃内易吸收也极少，在胃内易吸收 药物的化学结构与药效的关系第45页弱碱性药品在肠道中吸收弱碱性药品在肠道中吸收在胃液中几乎全部呈离子型，极难吸收在胃液中几乎全部呈离子型，极难吸收 在在pH值较高肠内呈分子型才被吸收值较高肠内呈分子型才被吸收 奎宁奎宁 pKa（HB+)4.2麻黄碱麻黄碱 pKa（HB+)9.6药物的化学结构与药效的关系第46页离子化药品吸收离子化药品吸收完全离子化季铵盐类和磺酸类，脂溶性差完全离子化季铵盐类和磺酸类，脂溶性差消化道吸收差消化道吸收差不轻易经过血脑屏障到达脑部不轻易经过血脑屏障到达脑部 如氢溴酸东莨菪碱，溴甲阿托品如氢溴酸东莨菪碱，溴甲阿托品药物的化学结构与药效的关系第47页思索？阿司匹林和西咪替丁分别口服，主要在胃肠道阿司匹林和西咪替丁分别口服，主要在胃肠道哪各部位吸收？哪各部位吸收？西咪替丁（甲氰咪胍）药物的化学结构与药效的关系第48页第三节第三节 药品结构原因与药效关系药品结构原因与药效关系药物的化学结构与药效的关系第49页官能团对药效影响官能团对药效影响 药品药理作用主要依赖于其化学结构整药品药理作用主要依赖于其化学结构整体性，但体性，但一些特定官能团改变可使整个分一些特定官能团改变可使整个分子结构发生改变子结构发生改变，从而改变理化性质，深，从而改变理化性质，深入影响药品与受体结合以及药品在体内转入影响药品与受体结合以及药品在体内转运、代谢，最终使药品生物活性改变。运、代谢，最终使药品生物活性改变。药物的化学结构与药效的关系第50页如睾酮、雌二醇如睾酮、雌二醇C17位羟基在体内易被代谢位羟基在体内易被代谢氧化，口服无效，氧化，口服无效，睾酮睾酮雌二醇雌二醇甲睾酮甲睾酮炔雌醇炔雌醇位阻增加，不易位阻增加，不易代谢而口服有效代谢而口服有效（一）烃基（一）烃基药物的化学结构与药效的关系第51页（二）卤素（二）卤素 卤素是一强吸电子基团，可影响分子间卤素是一强吸电子基团，可影响分子间电荷分布、脂溶性及药品作用时间。电荷分布、脂溶性及药品作用时间。如第三代喹诺酮类抗菌药品如第三代喹诺酮类抗菌药品诺氟沙星诺氟沙星因因为为6位引入氟原子比氢原子类似物抗菌活性位引入氟原子比氢原子类似物抗菌活性增强。增强。药物的化学结构与药效的关系第52页（三）羟基和巯基（三）羟基和巯基引入羟基引入羟基-OH可增加与受体结协力；或可增加与受体结协力；或可形成氢键，增加水溶性，改变生物活可形成氢键，增加水溶性，改变生物活性。性。巯基巯基-SH形成氢键能力比羟基低，引入巯形成氢键能力比羟基低，引入巯基时，脂溶性比对应醇高，更易吸收基时，脂溶性比对应醇高，更易吸收。例：硫喷妥钠例：硫喷妥钠&异戊巴比妥异戊巴比妥药物的化学结构与药效的关系第53页（四）醚和硫醚（四）醚和硫醚醚类醚类化合物因为醚中氧原子有化合物因为醚中氧原子有孤对电子，能吸引质子，含有孤对电子，能吸引质子，含有亲水性，碳原子含有亲脂性，亲水性，碳原子含有亲脂性，使醚类化合物在使醚类化合物在脂水交界处脂水交界处定向排布定向排布，易于经过生物膜易于经过生物膜。硫氧键又使极性增大，普通使硫氧键又使极性增大，普通使水溶性增大水溶性增大硫醚硫醚易被氧化成亚砜和砜易被氧化成亚砜和砜。砜砜为对称结构，使分子极性减小为对称结构，使分子极性减小，脂溶性增大脂溶性增大。亚砜则为较稳定亚砜则为较稳定棱锥形结构，形成新手性中心，棱锥形结构，形成新手性中心，可拆分对映异构体可拆分对映异构体，奥美拉唑奥美拉唑氧和亚甲基为电子等排体，氧和亚甲基为电子等排体，相互替换对生物活性影响不大。相互替换对生物活性影响不大。药物的化学结构与药效的关系第54页五、醚和硫醚五、醚和硫醚 醚中氧孤电子对能吸引质子，有亲水性，烃基则有亲脂性，故醚中氧孤电子对能吸引质子，有亲水性，烃基则有亲脂性，故醚类化合物能定向排列于脂水两相之间，易于经过生物膜。醚类化合物能定向排列于脂水两相之间，易于经过生物膜。氧和亚甲基为电子等排体，相互替换对生物活性影响不大。氧和亚甲基为电子等排体，相互替换对生物活性影响不大。但氧负电性如影响了分子近旁正电性，则会对活性有一定影响。但氧负电性如影响了分子近旁正电性，则会对活性有一定影响。硫醚易被氧化成亚砜和砜。砜为对称结构，使分子极性减小，硫醚易被氧化成亚砜和砜。砜为对称结构，使分子极性减小，脂溶性增大。亚砜则为较稳定棱锥形结构，形成新手性中心，脂溶性增大。亚砜则为较稳定棱锥形结构，形成新手性中心，可拆分对映异构体，硫氧键又使极性增大，普通使水溶性增大。可拆分对映异构体，硫氧键又使极性增大，普通使水溶性增大。药物的化学结构与药效的关系第55页（五）磺酸、羧酸、酯（五）磺酸、羧酸、酯磺酸基磺酸基引入，使化合物引入，使化合物水溶性和解离水溶性和解离度增加度增加，不易经过生物膜，不易经过生物膜，造成生物活性减造成生物活性减弱，毒性降低弱，毒性降低。硫酸分子式中失去硫酸分子式中失去一个羟基后剩下部一个羟基后剩下部分叫做磺酸基，也分叫做磺酸基，也称为磺基，分子式称为磺基，分子式为为HSOHSO3 3 药物的化学结构与药效的关系第56页 羧酸羧酸水溶性及解离度均比磺酸小，羧酸水溶性及解离度均比磺酸小，羧酸成成盐可增加水溶性盐可增加水溶性。解离度小羧酸可与受体碱性基团结合，因解离度小羧酸可与受体碱性基团结合，因而对而对增加活性增加活性有利有利。R-COOH 药物的化学结构与药效的关系第57页羧酸成酯羧酸成酯可可增大脂溶性，易被吸收增大脂溶性，易被吸收。脂类化脂类化合物进入人体内后，易在体内酶作用下发生合物进入人体内后，易在体内酶作用下发生水解反应生成羧酸，有时利用这一性质，将水解反应生成羧酸，有时利用这一性质，将羧酸制成酯前药，羧酸制成酯前药，降低药品酸性，降低对胃降低药品酸性，降低对胃肠道刺激性肠道刺激性。药物的化学结构与药效的关系第58页（六）酰胺（六）酰胺 酰胺类药品易与生物大分子形成氢键，增酰胺类药品易与生物大分子形成氢键，增强与受体结合能力强与受体结合能力，常显示结构特异性。常显示结构特异性。内酰胺类药品内酰胺类药品盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因胺盐酸普鲁卡因胺药物的化学结构与药效的关系第59页（七）胺类（七）胺类 胺类药品氮原子上含有未共用电子对，胺类药品氮原子上含有未共用电子对，首先首先显示碱性显示碱性，易与核酸或蛋白质酸易与核酸或蛋白质酸性基团成盐；另首先含有未共用电子对性基团成盐；另首先含有未共用电子对氮原子又是很好氮原子又是很好氢键受体氢键受体，能与各种能与各种受体结合，表现出受体结合，表现出多样生物活性多样生物活性。药物的化学结构与药效的关系第60页去甲肾上腺素去甲肾上腺素麻黄碱麻黄碱药物的化学结构与药效的关系第61页二、官能团对药效影响1、烃基（、烃基（-R）引入，增大脂溶性）引入，增大脂溶性2、卤素（、卤素（-X）引入，增大脂溶性）引入，增大脂溶性3、羟基（羟基（-OH）引入，增大水溶性）引入，增大水溶性 巯基（巯基（-SH）引入，增大脂溶性）引入，增大脂溶性4、氧醚键（、氧醚键（-O-）影响，脂水两相分布）影响，脂水两相分布 硫醚键（硫醚键（-S-)影响，增大水溶性影响，增大水溶性 亚砜或砜增大酯溶性。亚砜或砜增大酯溶性。药物的化学结构与药效的关系第62页5、磺酸基（、磺酸基（-SO3H-），增大水溶性），增大水溶性 羧酸（羧酸（-COOH），成盐增大水溶性，），成盐增大水溶性，生物活性下降。生物活性下降。酯（酯（-COOR），脂溶性增大，易被吸收），脂溶性增大，易被吸收6、酰胺（、酰胺（-CONHR)影响，稳定性提升影响，稳定性提升7、胺类（、胺类（-NH2,-NHR,-NR2)影响影响药物的化学结构与药效的关系第63页三、立体结构对药效影响三、立体结构对药效影响药品对受体作用部位有特殊亲和力，亲和药品对受体作用部位有特殊亲和力，亲和力来自相互间结构上互补性。力来自相互间结构上互补性。药品和受体相互作用有两个条件：药品和受体相互作用有两个条件：电性互电性互补性、立体结构互补性。补性、立体结构互补性。立体结构对药效影响主要表达在：立体结构对药效影响主要表达在：光学光学（对映）异构、几何异构和构象异构。（对映）异构、几何异构和构象异构。药物的化学结构与药效的关系第64页(一)原子间距离对药效影响药物的化学结构与药效的关系第65页官能团之间距离对药效影响官能团之间距离对药效影响雌二醇雌二醇反式己烯雌酚反式己烯雌酚顺式己烯雌酚顺式己烯雌酚药物的化学结构与药效的关系第66页(二二)立体异构对药效影响立体异构对药效影响药物的化学结构与药效的关系第67页1.几何异构几何异构若双键四个取代基不一样若双键四个取代基不一样，会使得分子产生，会使得分子产生顺顺反异构体。反异构体。几何异构体官能团排列相差大，理化性质和生几何异构体官能团排列相差大，理化性质和生物活性都会有差异。物活性都会有差异。药物的化学结构与药效的关系第68页 如盐酸雷尼替丁盐酸雷尼替丁反式体含有抗溃疡作用，而顺式体无活性。盐酸雷尼替丁反式体盐酸雷尼替丁反式体 盐酸雷尼替丁顺式体盐酸雷尼替丁顺式体药物的化学结构与药效的关系第69页2.光学异构光学异构 含有手性中心药品含有手性中心药品 旋光性不一样旋光性不一样 物理性质和化学性质相同物理性质和化学性质相同 生物活性有时存在很大差异，主要有生物活性有时存在很大差异，主要有：药物的化学结构与药效的关系第70页（1）对映体含有等同药理活性和强度 比如抗组胺药异丙嗪和局部麻醉药丙胺卡因异丙嗪和局部麻醉药丙胺卡因药物的化学结构与药效的关系第71页（2）对映体产生相同药理活性，但强弱不一样 例如组胺类抗过敏药氯苯那敏氯苯那敏，其右旋体活性高于左旋体右旋体左旋体药物的化学结构与药效的关系第72页（3）对映体中一个有活性，一个没有活性 例如抗高血压药品L-甲基多巴甲基多巴和D-甲基甲基多巴多巴，仅L-构型化合物有效。L-甲基多巴甲基多巴D-甲基多巴甲基多巴药物的化学结构与药效的关系第73页（4）对映异构体之间产生相反活性如利尿药依靠咪唑左旋体利尿 右旋体抗利尿 药物的化学结构与药效的关系第74页（5）对映异构体之间产生不一样类型药理活性 如丙氧酚丙氧酚，其右旋体产生镇痛活性，而左旋体则产生镇咳作用。药物的化学结构与药效的关系第75页（6）旋光异构体之间产生不一样毒性反应如四环素和差向四环素，后者毒性是前者几百倍药物的化学结构与药效的关系第76页3.构象异构 分子内各原子和基团空间排列，因单键旋转而发生动态立体异构现象。与受体结合药品构象，优势构象：稳定出现几率高，自由能低构象。药效构象：只有药品与受体相互作用时构象 药效构象不一定是药品优势构象？药效构象不一定是药品优势构象？药物的化学结构与药效的关系第77页HHHHHHHHHHHH构象异构构象异构构象异构构象异构因为因为CC单键旋转，引发基团单键旋转，引发基团之间空间相对位置改变。之间空间相对位置改变。如乙烷构象如乙烷构象如乙烷构象如乙烷构象重合式重合式重合式重合式交叉式交叉式交叉式交叉式透视式透视式透视式透视式纽曼投影式纽曼投影式纽曼投影式纽曼投影式HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH优势优势优势优势构象构象构象构象视角：从视角：从CC键轴斜方键轴斜方450角角视角：平行视角：平行于于CC键轴键轴600600药物的化学结构与药效的关系第78页1.几何异构体理化性质各异，易于分离，均单独择优使用。2.对映异构因为理化性质相同，需用特定方法拆分3.构象异构除刚性结构可分离外药物的化学结构与药效的关系第79页第四节、结构改造与药效关系第四节、结构改造与药效关系保持药品基本结构，仅在结构中官能团作保持药品基本结构，仅在结构中官能团作一些修改，产生新药品结构，以克服药品一些修改，产生新药品结构，以克服药品缺点，这一过程为缺点，这一过程为化学结构改造或修饰化学结构改造或修饰。药物的化学结构与药效的关系第80页（一）生物电子等排原理（一）生物电子等排原理电子等排体电子等排体 元素周期表中同族元素最外层电子数目相等它们元素周期表中同族元素最外层电子数目相等它们理化性质亦相同理化性质亦相同 扩大到外层电子数相等原子、离子或分子扩大到外层电子数相等原子、离子或分子把含有外层电子相同原子和原子团称为电子把含有外层电子相同原子和原子团称为电子等排体。等排体。药物的化学结构与药效的关系第81页生物电子等排生物电子等排除含有相同总数除含有相同总数“外层电子外层电子”外，外，还要在分还要在分子大小、形状子大小、形状(包含键角和杂化度包含键角和杂化度)、构象、构象、电子云分布、脂水分配系数、电子云分布、脂水分配系数、pKa、化学反、化学反应性和氢键形成能力等方面存在相同性。应性和氢键形成能力等方面存在相同性。药物的化学结构与药效的关系第82页生物电子等排体生物电子等排体凡含有相同物理性质和化学性质，又能产生相同生物活性基团或分子药物的化学结构与药效的关系第83页经典电子等排体经典电子等排体一价电子等排体：如卤素和一价电子等排体：如卤素和XHn基团基团 XC、N、O、S(甲基、氨基、羟基、巯基）甲基、氨基、羟基、巯基）二价电子等排体：二价电子等排体：-O-、-NH-、-CH2-、-Si-三价电子等排体：三价电子等排体：-N、-CH四价电子等排体：四价电子等排体：C、N、P药物的化学结构与药效的关系第84页经典生物电子等排体经典生物电子等排体药物的化学结构与药效的关系第85页eg2：抗肿瘤药品5-FU，是将代谢物尿嘧啶结构中第五位氢原子置换得到。尿嘧啶 5-FU药物的化学结构与药效的关系第86页Eg3:西咪替丁雷尼替丁西咪替丁雷尼替丁药物的化学结构与药效的关系第87页（二）前药原理（二）前药原理前药前药是指用化学方法由有活性原药转变成是指用化学方法由有活性原药转变成无活性衍生物。它在体内经酶或非酶解作无活性衍生物。它在体内经酶或非酶解作用释出原药而发挥疗效，并经一系列代谢用释出原药而发挥疗效，并经一系列代谢转化后排出体外。转化后排出体外。这么结构修饰原理为前药原理。这么结构修饰原理为前药原理。药物的化学结构与药效的关系第88页对乙酰氨基酚酚羟基用阿司匹林酰化得到消炎镇痛对乙酰氨基酚酚羟基用阿司匹林酰化得到消炎镇痛药贝诺酯药贝诺酯口服后在体内被水解为阿司匹林和对乙酰氨基酚产口服后在体内被水解为阿司匹林和对乙酰氨基酚产生治疗作用，并能降低阿司匹林对胃肠道刺激性生治疗作用，并能降低阿司匹林对胃肠道刺激性对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚阿司匹林阿司匹林药物的化学结构与药效的关系第89页浙江一新制药有限企业浙江一新制药有限企业药物的化学结构与药效的关系第90页（三）硬药和软药设计（三）硬药和软药设计软药：软药：设计出轻易代谢失活药品，使设计出轻易代谢失活药品，使药品在完成治疗作用后，按预先要求药品在完成治疗作用后，按预先要求代谢路径和能够控制速率分解、失活代谢路径和能够控制速率分解、失活并快速排出体外，从而防止并快速排出体外，从而防止药品蓄积药品蓄积毒性毒性。降低药品副作用降低药品副作用药物的化学结构与药效的关系第91页药物的化学结构与药效的关系第107页三、结构修饰目标（一）提升药品选择性（一）提升药品选择性（二）增加药品稳定性（二）增加药品稳定性（三）延长药品作用时间（三）延长药品作用时间（四）改进药品吸收，提升生物利用度（四）改进药品吸收，提升生物利用度（五）改进药品溶解性（五）改进药品溶解性（六）降低药品毒副作用（六）降低药品毒副作用（七）消除药品不良臭味（七）消除药品不良臭味（八）发挥药品配伍作用（八）发挥药品配伍作用药物的化学结构与药效的关系第108页1、提升药品组织选择性、提升药品组织选择性 eg1:己烯雌酚脂溶性大，不易分布到前列腺组织；将其酯化后，提升在前列腺中浓度，用于治疗前列腺癌。eg2:肠道用药 泻药羟苯吲哚酮是直肠给药，口服时达不到肠道下段，不能发挥作用。乙酰化产物则可口服，在肠道碱性水解生成母体药品发挥作用。药物的化学结构与药效的关系第109页2、增加药品稳定性、增加药品稳定性 易水解、氧化药品采取适当修饰保护，增加其稳定性。维生素A 维生素A醋酸酯药物的化学结构与药效的关系第110页药品吸收、代谢、转运、排泄，因药品结药品吸收、代谢、转运、排泄，因药品结构不一样有差异。构不一样有差异。将药品将药品酯化或成酰胺酯化或成酰胺，被机体吸收后，在，被机体吸收后，在血液中酯酶或酰胺酶作用下，迟缓水解放血液中酯酶或酰胺酶作用下，迟缓水解放出原药，延长了原药在体内留存时间，使出原药，延长了原药在体内留存时间，使药品作用时间延长。药品作用时间延长。3、延长药品作用时间、延长药品作用时间药物的化学结构与药效的关系第111页氟奋乃静盐酸盐肌内注射给药，吸收代谢快，药氟奋乃静盐酸盐肌内注射给药，吸收代谢快，药效只能维持一天。氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯分别效只能维持一天。氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯分别可保持药效两周和四面。可保持药效两周和四面。庚酸酯庚酸酯癸酸酯癸酸酯药物的化学结构与药效的关系第112页雌二醇雌二醇天然雌激素天然雌激素在体内快速代谢，作用时间短暂在体内快速代谢，作用时间短暂与长链脂肪酯形成酯类与长链脂肪酯形成酯类不溶于水而成为延效制剂不溶于水而成为延效制剂如：雌二醇二丙酸酯、庚酸酯、戊酸酯以及苯甲酸如：雌二醇二丙酸酯、庚酸酯、戊酸酯以及苯甲酸酯等酯等在体内迟缓水解，释放母体药品而延长疗效在体内迟缓水解，释放母体药品而延长疗效作用时间可连续数周作用时间可连续数周药物的化学结构与药效的关系第113页药物的化学结构与药效的关系第114页增加药品结构中脂溶性基团，能够改进药品在体内吸收，增加血药浓度。如：氨苄西林匹氨西林4、改进药品吸收、改进药品吸收药物的化学结构与药效的关系第115页一些药品注射给药时，疗效显著，但口服给药则效果不好。一些药品注射给药时，疗效显著，但口服给药则效果不好。是这些药品对胃酸不稳定，易分解失效。如羧苄西林口服时是这些药品对胃酸不稳定，易分解失效。如羧苄西林口服时效果差。效果差。将侧链上羧基酯化为茚满酯，得卡茚西林，则对酸稳定，可将侧链上羧基酯化为茚满酯，得卡茚西林，则对酸稳定，可供口服，而且吸收性也得到改进。供口服，而且吸收性也得到改进。药物的化学结构与药效的关系第116页5、改进药品溶解性能、改进药品溶解性能药品溶解度是药品发挥药效前提药品溶解度是药品发挥药效前提水中溶解度小药品，溶解速度慢，不能很水中溶解度小药品，溶解速度慢，不能很好发挥药效。好发挥药效。将其结构进行改造，制成水溶性前药，增将其结构进行改造，制成水溶性前药，增加其溶解度。加其溶解度。普通是在结构中引入普通是在结构中引入极性基团极性基团 如：氯霉素如：氯霉素氯霉素丁二酸单酯钠盐氯霉素丁二酸单酯钠盐药物的化学结构与药效的关系第117页如抗肿瘤药品中氮芥如抗肿瘤药品中氮芥类药品，细胞毒作用类药品，细胞毒作用强；强；制成环磷酰胺后，毒制成环磷酰胺后，毒性降低。性降低。6、降低药品毒副作用、降低药品毒副作用药物的化学结构与药效的关系第118页在肿瘤组织中，磷酰胺酶活性高于正常组在肿瘤组织中，磷酰胺酶活性高于正常组织，于是合成了一些含磷酰胺基前体药品。织，于是合成了一些含磷酰胺基前体药品。这类药品在肿瘤组织中被磷酰胺酶催化产这类药品在肿瘤组织中被磷酰胺酶催化产生活性物质而发挥作生活性物质而发挥作 用。用。因为磷酰基吸电子基团存在，使氮原子上因为磷酰基吸电子基团存在，使氮原子上电子云密度降低，氮原子亲核性降低则烷电子云密度降低，氮原子亲核性降低则烷基化能力也降低，毒性亦降低。基化能力也降低，毒性亦降低。环磷酰胺在体外无效，在体内肝脏经活化环磷酰胺在体外无效，在体内肝脏经活化后才有作用。后才有作用。药物的化学结构与药效的关系第119页7、配伍增效、配伍增效两个药品在人体中起协同作用，利用“拼合原理”将二者结构合在一起，进入体内后经酶解分为两个成份，起协同作用。如：贝诺酯和茶苯拉明药物的化学结构与药效的关系第125页如：氨苄西林、舒巴坦结合成含有双酯结构前体药品。含有抗菌和抑制-内酰胺酶双重作用，起到协同抗菌作用药物的化学结构与药效的关系第126页制剂学：加矫味剂、制成胶囊、包衣片药品化学：在药品结构中引入适当基团进行修饰制成前药，改变药品味觉。eg:氯霉素进行酯化得到棕榈氯霉素（无味氯霉素）8、消除药品苦味、消除药品苦味药物的化学结构与药效的关系第127页无味奎宁无味奎宁利用奎宁分子中羟基使其成为碳酸乙酯，利用奎宁分子中羟基使其成为碳酸乙酯，因为水溶性下降而成为无味奎宁。因为水溶性下降而成为无味奎宁。适合于小儿应用。适合于小儿应用。药物的化学结构与药效的关系第128页含羟基含羟基氯霉素、红霉素氯霉素、红霉素经成酯修饰为氯霉经成酯修饰为氯霉素棕榈酸酯、红霉素碳酸乙酯后，其苦味素棕榈酸酯、红霉素碳酸乙酯后，其苦味消除。消除。R1 R2 OH CH3C2H5OCO CH3 药物的化学结构与药效的关系第129页方法方法成酯成酯成酰胺成酰胺其它结构改变来到达优化目标其它结构改变来到达优化目标药物的化学结构与药效的关系第130页思索题思索题1、解释前药定义，并举例说明前药原理意、解释前药定义，并举例说明前药原理意义义。2、药品结构修饰目标是什么？、药品结构修饰目标是什么？药物的化学结构与药效的关系第131页先先导导化化合合物物优优化化和和结结构构修修饰饰生物电子生物电子等排原理等排原理经典经典生物生物电子等排体电子等排体一一价价原原子子或或基基团团类类、二二价价原原子子或或基基团团类类、三三价价原原子子或或基基团团类类、四四价价原原子子或或基基团团类类电电子子等等排排体体等等非经典非经典生物生物电子等排体电子等排体环环和和非非环环结结构构交交换换、类类似似极极性性效效应应基基团团交交换换、官能团逆转等官能团逆转等前药前药原理原理硬药和软药硬药和软药结构修饰方法结构修饰方法成成盐盐修修饰饰、酯酯化化修修饰饰、酰酰胺胺化修饰、成环和开环等化修饰、成环和开环等结构修饰作用结构修饰作用提升药品选择性提升药品选择性增加药品稳定性增加药品稳定性延长药品作用时间延长药品作用时间改进药品吸收改进药品吸收改进药品溶解性改进药品溶解性降低药品毒副作用降低药品毒副作用消除药品不良臭味消除药品不良臭味发挥药品配伍作用发挥药品配伍作用小结小结药物的化学结构与药效的关系第132页