药理学药物代谢动力学专家讲座.pptx

第三章第三章 机体对药品作用机体对药品作用-药品代谢动力学药品代谢动力学药理学药物代谢动力学第1页 主要研究药品在体内吸收、分主要研究药品在体内吸收、分布、代谢及排泄过程动态改变及体布、代谢及排泄过程动态改变及体内药品浓度随时间改变规律内药品浓度随时间改变规律(利用利用数学原理和方法研究药品在体内量数学原理和方法研究药品在体内量变变)。第三章第三章 机体对药品作用机体对药品作用-药动力学药动力学药理学药物代谢动力学第2页第一节第一节 药品分子跨膜转运药品分子跨膜转运第二节第二节 药品吸收药品吸收第三节第三节 药品分布药品分布第四节第四节 药品代谢药品代谢第五节第五节 药品排泄药品排泄第六节第六节 药动学基本概念药动学基本概念第三章第三章 机体对药品作用机体对药品作用-药动学药动学药理学药物代谢动力学第3页 药品要产生特有效应，必须在作药品要产生特有效应，必须在作用部位到达适当浓度。要到达适当浓用部位到达适当浓度。要到达适当浓度，与药品剂量及药动学有亲密相关，度，与药品剂量及药动学有亲密相关，它对药品起效时间、效应强度、连续它对药品起效时间、效应强度、连续时间有很大影响。时间有很大影响。本章主要掌握药品吸收、分布、代本章主要掌握药品吸收、分布、代谢和排泄基本规律，熟悉惯用药动学谢和排泄基本规律，熟悉惯用药动学参数意义。参数意义。药理学药物代谢动力学第4页 第一节第一节 药品分子跨膜转运药品分子跨膜转运 药品药动学，首先必须跨越多层生药品药动学，首先必须跨越多层生物膜，进行屡次转运。物膜，进行屡次转运。转运转运：药品吸收、分布、排泄过程。：药品吸收、分布、排泄过程。药理学药物代谢动力学第5页药理学药物代谢动力学第6页 生物膜是生物膜是由蛋白质和液态脂质双由蛋白质和液态脂质双分子层（主要是磷脂）所组成。分子层（主要是磷脂）所组成。因因为生物膜脂质性特点，故只有脂溶为生物膜脂质性特点，故只有脂溶性大、极性小药品较易经过。性大、极性小药品较易经过。药品跨膜转运方式，按其性质不药品跨膜转运方式，按其性质不一样可分为两大类：一样可分为两大类：药理学药物代谢动力学第7页一、被动转运（下山转运）一、被动转运（下山转运）特点：特点：（1 1）药品顺浓度差转运）药品顺浓度差转运 （2）不耗能）不耗能分类：简单扩散、滤过和易化扩散三种。分类：简单扩散、滤过和易化扩散三种。药理学药物代谢动力学第8页1 1、脂溶扩散、脂溶扩散（lipid diffusion）（简（简单扩散）单扩散）：脂溶性药品可溶于脂质而经：脂溶性药品可溶于脂质而经过细胞膜。大多数药品是经过该方式转过细胞膜。大多数药品是经过该方式转运。运。影响原因：影响原因：膜两膜两侧浓侧浓度差：度差：药药品在脂品在脂质质膜一膜一侧浓侧浓度越高，度越高，扩扩散速度越快，当散速度越快，当膜两膜两侧浓侧浓度相同度相同时时，扩扩散即停散即停顿顿。药理学药物代谢动力学第9页药品脂溶性：药品脂溶性用药品脂溶性：药品脂溶性用油水分油水分配系数配系数表示，分配系数越大，药品扩散表示，分配系数越大，药品扩散就越快。就越快。注：注：油水分配系数油水分配系数是指当药品在油相是指当药品在油相(非水相非水相)和水相达平衡时，药品在非水和水相达平衡时，药品在非水相中浓度和在水相中浓度之比。相中浓度和在水相中浓度之比。药理学药物代谢动力学第10页药品药品解离度解离度：非解离型药品因其脂溶非解离型药品因其脂溶性大，才能溶入脂质膜中，易于经过生性大，才能溶入脂质膜中，易于经过生物膜物膜。药品药品pKa（解离常数负对数）（解离常数负对数）及所在环及所在环境境pH。决定药品解离度决定药品解离度。药理学药物代谢动力学第11页 pH 对弱酸或弱碱类药品影响，可用数学公对弱酸或弱碱类药品影响，可用数学公式进行定量计算。式进行定量计算。对弱酸性药品：对弱酸性药品：1010pH-pKa pH-pKa=解离型解离型/非解离型非解离型 1010pH-pKapH-pKa=A=A-/HA/HA对弱碱性药品：对弱碱性药品：1010pKa-pH pKa-pH=解离型药解离型药/非解离型非解离型 1010pKa-pH pKa-pH=BH=BH+/B/B药理学药物代谢动力学第12页2 2、滤过扩散（膜孔或水溶扩散）、滤过扩散（膜孔或水溶扩散）：指直指直径小于膜孔水溶性物径小于膜孔水溶性物质质如尿素、水、乙如尿素、水、乙醇等，借助膜两侧流体静压和渗透压差醇等，借助膜两侧流体静压和渗透压差被水携带到低压侧过程。被水携带到低压侧过程。归纳：归纳：弱酸性药品在酸性环境弱酸性药品在酸性环境中，解离少，吸收多，排泄少；中，解离少，吸收多，排泄少；而在碱性环境中，解离多，吸而在碱性环境中，解离多，吸收少，排泄多。收少，排泄多。当药品当药品pKa不变时，改变溶液不变时，改变溶液pH，可显著影响，可显著影响药品解离度，从而影响药品跨膜转运。药品解离度，从而影响药品跨膜转运。药理学药物代谢动力学第13页3、易化扩散、易化扩散（facilitated diffusion）易易化化扩扩散散指指顺顺浓浓度度差差载载体体转转运运，故故又又称称载载体体转转运运，不不耗耗能能。如如体体内内葡葡萄萄糖糖和和一一些些离离子子（NaNa+、K K+、CaCa2+2+等）吸收，其转运速度比脂溶扩散要快。等）吸收，其转运速度比脂溶扩散要快。特点特点：需要载体参加，故有饱和限速及竞需要载体参加，故有饱和限速及竞争抑制。争抑制。药理学药物代谢动力学第14页二、主动转运（active transport）特点：特点：（1 1）药品逆浓度差转运）药品逆浓度差转运 （2 2）耗能）耗能 （3 3）需要载体）需要载体 （4）有饱和）有饱和限速限速及竞争性抑制及竞争性抑制 主动转运方式影响药品排泄较大，与药品主动转运方式影响药品排泄较大，与药品吸收关系不大。如青霉素从肾小管主动排泌等吸收关系不大。如青霉素从肾小管主动排泌等都属于这种转运类型。与丙磺舒适用时，可发都属于这种转运类型。与丙磺舒适用时，可发生竞争性抑制。生竞争性抑制。药理学药物代谢动力学第15页 极少数药品还可经过膜动转运方极少数药品还可经过膜动转运方式转运，如胞饮和胞吐。式转运，如胞饮和胞吐。三、膜动转运药理学药物代谢动力学第16页药理学药物代谢动力学第17页受体介导入胞受体介导入胞则是经过被转运物质与膜则是经过被转运物质与膜受体特异结合，二者一同凹入细胞内，受体特异结合，二者一同凹入细胞内，再分离，细胞膜与受体均能够重复使用。再分离，细胞膜与受体均能够重复使用。经过这种方式入胞物质很多，包含胰岛经过这种方式入胞物质很多，包含胰岛素及一些多肽类激素、内皮生长因子、素及一些多肽类激素、内皮生长因子、神经生长因子、低密度脂蛋白颗粒、结神经生长因子、低密度脂蛋白颗粒、结合了铁离子运铁蛋白、结合了维生素运合了铁离子运铁蛋白、结合了维生素运输蛋白质、抗体及一些细菌等。它与普输蛋白质、抗体及一些细菌等。它与普通入胞比较，速度快，特异性高。通入胞比较，速度快，特异性高。药理学药物代谢动力学第18页药理学药物代谢动力学第19页药理学药物代谢动力学第20页定义：定义：药品自给药部位进入血液药品自给药部位进入血液循环过程。静脉注射和静脉滴注循环过程。静脉注射和静脉滴注直接进入血液，没有吸收过程。直接进入血液，没有吸收过程。第二节第二节 吸收吸收药理学药物代谢动力学第21页惯用给药路径：惯用给药路径：消消化道给药化道给药影响原因：影响原因：（一）药品方面（一）药品方面1.药品理化性质药品理化性质：脂溶性、解离脂溶性、解离度、分子量等。度、分子量等。一、口服给药一、口服给药药理学药物代谢动力学第22页2.2.药品剂型：药品剂型：如水剂、注射剂就较油剂、如水剂、注射剂就较油剂、混悬剂、固体剂、缓释制剂、控释制剂混悬剂、固体剂、缓释制剂、控释制剂吸收快。吸收快。3.3.药品制剂：药品制剂：药品药品崩解度、添加剂、稳崩解度、添加剂、稳定性等定性等。如胶囊剂因为在制剂中极少。如胶囊剂因为在制剂中极少压制，崩解和溶出问题比片剂小，压制，崩解和溶出问题比片剂小，所以吸收很好；加上胶囊剂不但外所以吸收很好；加上胶囊剂不但外形美观，还可掩盖苦、臭味，保持形美观，还可掩盖苦、臭味，保持药品稳定性不受光、热、潮气和空药品稳定性不受光、热、潮气和空气影响。气影响。药理学药物代谢动力学第23页6.其它：其它：胃肠内胃肠内pH，药品在胃肠中相互，药品在胃肠中相互作用、食物等对药品影响。作用、食物等对药品影响。5.吸收环境吸收环境(胃胃肠肠方面方面)：蠕蠕动动功效功效；吸收表面积、吸收表面积、血流量血流量、病理状态等。、病理状态等。4.首关消除（首关效应）首关消除（首关效应）：指口服给药后，指口服给药后，部分药品在胃肠道、肠黏膜和肝脏被代谢部分药品在胃肠道、肠黏膜和肝脏被代谢灭活，使进入体循环药量降低现象。灭活，使进入体循环药量降低现象。药理学药物代谢动力学第24页三、舌下给药三、舌下给药 由舌下静脉，不经肝脏而直接进入体由舌下静脉，不经肝脏而直接进入体循环，适合经胃肠道吸收时易被破坏或有循环，适合经胃肠道吸收时易被破坏或有显著首过消除药品。如硝酸甘油、异丙肾显著首过消除药品。如硝酸甘油、异丙肾上腺素。上腺素。二、直肠给药二、直肠给药 经直肠给药仍防止不了首关消除。吸经直肠给药仍防止不了首关消除。吸收不如口服。收不如口服。唯一优点是预防药品对上消唯一优点是预防药品对上消化道刺激性。化道刺激性。因可经痔上静脉因可经痔上静脉通路进入门静脉通路进入门静脉抵达肝脏。抵达肝脏。药理学药物代谢动力学第25页药理学药物代谢动力学第26页四、注射给药四、注射给药 特点是吸收快速、完全。特点是吸收快速、完全。适合用于在胃适合用于在胃肠道易被破坏或不易吸收药品（青霉素肠道易被破坏或不易吸收药品（青霉素G、庆大霉素）；也适合用于肝中首过消除显庆大霉素）；也适合用于肝中首过消除显著药品（著药品（硝酸甘油硝酸甘油）。）。但有些药品注射后因为注射部位发生理但有些药品注射后因为注射部位发生理化性质改变，造成吸收障碍和注射部位不化性质改变，造成吸收障碍和注射部位不适或疼痛，吸收反而比口服差（地西泮、适或疼痛，吸收反而比口服差（地西泮、地高辛、苯妥英钠）。地高辛、苯妥英钠）。药理学药物代谢动力学第27页五、吸入给药五、吸入给药 小分子脂溶性、挥发性药品或小分子脂溶性、挥发性药品或气体经呼吸道直接由肺泡表面吸气体经呼吸道直接由肺泡表面吸收，收，产生全身作用给药方式，如产生全身作用给药方式，如吸入麻醉药（乙醚）等。吸入麻醉药（乙醚）等。药理学药物代谢动力学第28页六、经皮吸收六、经皮吸收 仅脂溶性极强有机溶剂和有机磷酸酯仅脂溶性极强有机溶剂和有机磷酸酯类。皮肤薄弱部位（耳后、胸前区、类。皮肤薄弱部位（耳后、胸前区、臂臂内侧内侧等）或有炎症病理改变皮肤，经皮等）或有炎症病理改变皮肤，经皮吸收增加。吸收增加。药品加入促皮吸收剂药品加入促皮吸收剂如氮酮等制成贴如氮酮等制成贴皮剂或软膏，经皮给药后都可到达局部皮剂或软膏，经皮给药后都可到达局部或全身疗效。或全身疗效。药理学药物代谢动力学第29页第三节第三节 分布分布 定义定义：指吸收入血液药品被转运至组指吸收入血液药品被转运至组织器官过程织器官过程。药品作用快慢和强弱药品作用快慢和强弱取决药品分布进取决药品分布进入靶器官速度和浓度，入靶器官速度和浓度，消除快慢消除快慢取决药品取决药品分布进入代谢和排泄器官（肝脏、肾脏）分布进入代谢和排泄器官（肝脏、肾脏）速度。速度。药理学药物代谢动力学第30页 药品药品 +蛋白质蛋白质复合物复合物 无活性、贮存型、难进入组织无活性、贮存型、难进入组织一、与血浆蛋白结合率一、与血浆蛋白结合率 特点：特点：差异性。差异性。暂时失活和暂时贮存暂时失活和暂时贮存血液中血液中 。可逆性。可逆性。饱和性及竞争性。饱和性及竞争性。影响药品分布原因：药理学药物代谢动力学第31页 因为血浆蛋白总量和结合能力有限，加因为血浆蛋白总量和结合能力有限，加上结合非特异性，出现两个问题：上结合非特异性，出现两个问题：当药当药品结合到达饱和后，继续增加药量，游离品结合到达饱和后，继续增加药量，游离型药品浓度增加，出现药品作用或不良反型药品浓度增加，出现药品作用或不良反应增强；应增强；同时使用两种以上药品时，相互竞争与同时使用两种以上药品时，相互竞争与血浆蛋白结合，使其中一些药品游离型增血浆蛋白结合，使其中一些药品游离型增加，出现药品作用或不良反应增强。加，出现药品作用或不良反应增强。如同如同时口服抗凝药双香豆素及解热镇痛药保泰时口服抗凝药双香豆素及解热镇痛药保泰松时，前者可被后者置换。松时，前者可被后者置换。药理学药物代谢动力学第32页 当血液血浆蛋白过少（慢性肾炎、当血液血浆蛋白过少（慢性肾炎、肝硬化）或变质（尿毒症），使可与药肝硬化）或变质（尿毒症），使可与药品结合血浆蛋白下降，也轻易发生药品品结合血浆蛋白下降，也轻易发生药品作用增强和中毒。作用增强和中毒。研究此规律，预测药品作用、毒性研究此规律，预测药品作用、毒性及药品间相互作用，对调整剂量、合理及药品间相互作用，对调整剂量、合理用药意义重大。用药意义重大。药理学药物代谢动力学第33页二、组织器官血流量二、组织器官血流量 吸收药品经过循环快速向全身组织输送，吸收药品经过循环快速向全身组织输送，首先向血流量大器官分布，然后向血流量小首先向血流量大器官分布，然后向血流量小组织转移现象，称为组织转移现象，称为再分布再分布。三、药品三、药品与组织亲和力与组织亲和力 一些药品对特殊组织有较高亲和力，如碘一些药品对特殊组织有较高亲和力，如碘主要集中在甲状腺，钙主要沉积在骨骼中，主要集中在甲状腺，钙主要沉积在骨骼中，汞，砷，锑等重金属在肝肾中分布较多。分汞，砷，锑等重金属在肝肾中分布较多。分布多地方不一定是发挥疗效靶部位。布多地方不一定是发挥疗效靶部位。药理学药物代谢动力学第34页四、四、体液体液pH和药品和药品pKa 药品药品pKa和体液和体液pH决定药品分布主要原决定药品分布主要原因，普通弱碱性药品在细胞内（因，普通弱碱性药品在细胞内（pH=7）浓度）浓度较高，弱酸性药品在细胞外较高，弱酸性药品在细胞外(pH=7.4)液浓度液浓度较高。利用这一原理对药品中毒进行解毒。较高。利用这一原理对药品中毒进行解毒。口服碳酸氢钠口服碳酸氢钠可碱化血浆和尿液，既可促进可碱化血浆和尿液，既可促进巴比妥类酸性药品由脑组织向血浆转运，也巴比妥类酸性药品由脑组织向血浆转运，也可使肾小管重吸收降低，加速药品随尿液排可使肾小管重吸收降低，加速药品随尿液排出，这是抢救巴比妥类药品中毒办法之一。出，这是抢救巴比妥类药品中毒办法之一。药理学药物代谢动力学第35页五、细胞膜屏障五、细胞膜屏障 1.血脑屏障（血脑屏障（BBB）：血管壁与神经胶质：血管壁与神经胶质细胞形成血浆与脑细胞外液间屏障和由脉细胞形成血浆与脑细胞外液间屏障和由脉络膜丛形成血浆与脑脊液间屏障。含有保络膜丛形成血浆与脑脊液间屏障。含有保护脑组织生理屏障作用。分子大、极性高护脑组织生理屏障作用。分子大、极性高药品不能经过，流脑时药品不能经过，流脑时磺胺嘧啶磺胺嘧啶（SD）易易经过经过。药理学药物代谢动力学第36页脑组织毛细血管壁结构脑组织毛细血管壁结构药理学药物代谢动力学第37页2.胎盘屏障：胎盘屏障：胎盘绒毛与子宫血窦间屏障。几乎全部胎盘绒毛与子宫血窦间屏障。几乎全部药品都能穿过胎盘屏障进入胎儿，只是程度和快慢不药品都能穿过胎盘屏障进入胎儿，只是程度和快慢不一样。一样。绒毛毛细血管壁、绒毛间质及绒毛表面细胞层药理学药物代谢动力学第38页定义：定义：药品作为外源性活性物质在体药品作为外源性活性物质在体内发生化学结构改变。内发生化学结构改变。第四节第四节 代谢（生物转化）代谢（生物转化）代谢场所代谢场所：肝脏肝脏、肠、肾、肺。、肠、肾、肺。药理学药物代谢动力学第39页一、药品转化方式、步骤一、药品转化方式、步骤 第一步第一步：药品药品氧化、还原、水解氧化、还原、水解代谢产物代谢产物第二步：第二步：药品或药品或代谢物代谢物结合结合（葡萄糖醛酸）（葡萄糖醛酸）结合产物结合产物（活性消失或降低、水溶性增加易于排出）药理学药物代谢动力学第40页代谢结果：代谢结果：1 1、大多数药品灭活成为无活性代谢产物；、大多数药品灭活成为无活性代谢产物；（软药）（软药）灭活：灭活：药品经转化后活性降低或消失现药品经转化后活性降低或消失现象）象）2、少数药品仍有药理活性；、少数药品仍有药理活性；（前药）（前药）活化：活化：药品经转化后，由无活性或药品经转化后，由无活性或活性较低药品转变为有活性或活性强药品，称活性较低药品转变为有活性或活性强药品，称为活化。为活化。）3、药品经代谢后水溶性和极性增加。、药品经代谢后水溶性和极性增加。药理学药物代谢动力学第41页二、药品转化酶系统二、药品转化酶系统1、专一性酶：专一性酶：专一性强，主要催化专一性强，主要催化水溶性较大药品。如水溶性较大药品。如AchEAchE、MAOMAO。2、肝药酶肝药酶（非专一性酶）（非专一性酶）是混合功效氧化酶系统。主要存是混合功效氧化酶系统。主要存在于肝细胞内质网上，可促进各种脂在于肝细胞内质网上，可促进各种脂溶性药品转化，其中溶性药品转化，其中CYPCYP450450酶系统是促酶系统是促进药品转化主要酶系统。进药品转化主要酶系统。药理学药物代谢动力学第42页特点：特点：选择性低。能同时催化数百种脂溶选择性低。能同时催化数百种脂溶性药品转化。性药品转化。变异性大。易受遗传、年纪、疾病变异性大。易受遗传、年纪、疾病等各种内在原因影响，有显著个体差异。等各种内在原因影响，有显著个体差异。易受药品等外界原因影响而出现增易受药品等外界原因影响而出现增强或减弱现象。强或减弱现象。药理学药物代谢动力学第43页遗传原因：遗传原因：大量研究表明，遗传原因决定大量研究表明，遗传原因决定了一些肝药酶种类、含量和活性，从而影了一些肝药酶种类、含量和活性，从而影响了药品代谢种类和速率，响了药品代谢种类和速率，是造成个体差是造成个体差异关键原因。异关键原因。大约大约1500人中有人中有1人血中假性胆碱酯酶活性人血中假性胆碱酯酶活性低，此酶能灭活琥珀胆碱低，此酶能灭活琥珀胆碱(肌肉松弛剂肌肉松弛剂)，即使该酶缺乏不常见，但所引发后果很严即使该酶缺乏不常见，但所引发后果很严重。若琥珀胆碱不能有效地灭活，会造成重。若琥珀胆碱不能有效地灭活，会造成肌肉麻痹甚至累及呼吸肌，这时就可能需肌肉麻痹甚至累及呼吸肌，这时就可能需要人工呼吸。要人工呼吸。药理学药物代谢动力学第44页 葡萄糖葡萄糖-6-磷酸脱氢酶或简称磷酸脱氢酶或简称G6PD，正常情况下存在于红细胞中保护细胞免受正常情况下存在于红细胞中保护细胞免受毒物影响。大约毒物影响。大约10%男性黑人和少许女性男性黑人和少许女性黑人黑人G6PD缺乏，治疗疟疾药品，如氯喹缺乏，治疗疟疾药品，如氯喹(chloroquine)、扑疟喹啉、扑疟喹啉(pamaquine)、伯氨喹啉伯氨喹啉(primaquine)及阿司匹林、丙磺及阿司匹林、丙磺舒舒(probencid)和维生素和维生素K能够破坏能够破坏G6PD缺乏患者血细胞，引发溶血性贫血。缺乏患者血细胞，引发溶血性贫血。药理学药物代谢动力学第45页年纪：年纪：肝药酶活性与含量在新生儿肝药酶活性与含量在新生儿期较低，药品代谢较慢，半衰期延期较低，药品代谢较慢，半衰期延长，稳态血药浓度升高，出生数周长，稳态血药浓度升高，出生数周后，药品转化速率逐步增快，至儿后，药品转化速率逐步增快，至儿童期代谢最快，且高于成人。至老童期代谢最快，且高于成人。至老年，肝药酶活力减低，药品代谢再年，肝药酶活力减低，药品代谢再度减慢。度减慢。药理学药物代谢动力学第46页疾病：疾病：肝脏疾病对药品代谢影响较肝脏疾病对药品代谢影响较大且较为复杂，首先肝细胞损害降大且较为复杂，首先肝细胞损害降低了肝药酶含量与活性，造成器官低了肝药酶含量与活性，造成器官对药品代谢能力降低；另首先，肝对药品代谢能力降低；另首先，肝病使血中白蛋白含量降低，血中游病使血中白蛋白含量降低，血中游离药品浓度增加，经肝脏代谢游离离药品浓度增加，经肝脏代谢游离药品对应增加，肾脏功效低下时，药品对应增加，肾脏功效低下时，药品在体内转化速度和路径也可发药品在体内转化速度和路径也可发生改变。生改变。药理学药物代谢动力学第47页三、肝药酶诱导剂和抑制剂三、肝药酶诱导剂和抑制剂 CYP CYP450450选择性低、变异性大、易受选择性低、变异性大、易受药品影响而出现增强或减弱现象。药品影响而出现增强或减弱现象。药酶诱导药：药酶诱导药：凡能够增强药酶活性药凡能够增强药酶活性药品品（巴比妥类、苯妥英钠、利福平等）。（巴比妥类、苯妥英钠、利福平等）。适用时，使其它药效力下降，并可产生适用时，使其它药效力下降，并可产生耐受性，应增加其它药剂量。耐受性，应增加其它药剂量。药理学药物代谢动力学第48页 药酶抑制药：药酶抑制药：凡能够减弱药酶活凡能够减弱药酶活性药品（氯霉素、对氨基水杨酸、性药品（氯霉素、对氨基水杨酸、异烟肼、西咪替丁、保泰松等）。异烟肼、西咪替丁、保泰松等）。适用时，使其它药效力增强，并可适用时，使其它药效力增强，并可产生中毒，应降低其它药剂量。产生中毒，应降低其它药剂量。药理学药物代谢动力学第49页第五节第五节 排泄排泄 排泄路径：排泄路径：肾脏是主要排泄器官，肾脏是主要排泄器官，胆汁、乳腺、汗腺、唾液腺、泪腺也胆汁、乳腺、汗腺、唾液腺、泪腺也可排泄。可排泄。排泄是指药品及其代谢物被排出体排泄是指药品及其代谢物被排出体外最终过程，肾脏是药品排泄主要器外最终过程，肾脏是药品排泄主要器官。官。药理学药物代谢动力学第50页一、经肾脏排泄一、经肾脏排泄 （1）肾小球滤过：）肾小球滤过：绝大多数游离型药品和绝大多数游离型药品和其代谢产物均可滤过其代谢产物均可滤过。血细胞、大分子物血细胞、大分子物质及结合型药品质及结合型药品不能不能滤过滤过。（2）肾小管被动重吸收：）肾小管被动重吸收：脂溶性高、脂溶性高、非解离型药品和代谢产物又可经肾小管重非解离型药品和代谢产物又可经肾小管重吸收入血。吸收入血。若改若改变变尿液尿液pH 值值，则则可影响可影响药药品解离度品解离度。药理学药物代谢动力学第51页（3）肾小管主动分泌：肾小管主动分泌：少数药品是少数药品是经肾小管主动分泌排泄经肾小管主动分泌排泄。如丙磺舒可如丙磺舒可抑制青霉素主动分泌。抑制青霉素主动分泌。肾脏排泄药品多少，与药品和肾脏排泄药品多少，与药品和血浆蛋白结合率、尿液血浆蛋白结合率、尿液pH和肾和肾血流量相关。血流量相关。药理学药物代谢动力学第52页二、经胆汁排泄二、经胆汁排泄 1.肝肠循环：肝肠循环：一些药品经肝脏转化后，并自一些药品经肝脏转化后，并自胆汁排入小肠，被对应水解酶转化成原型胆汁排入小肠，被对应水解酶转化成原型药品，被重吸收，称之。药品，被重吸收，称之。胃胃肝肝门静脉门静脉肝静脉肝静脉血液循环血液循环肠肠口服口服胆胆排出排出下腔静脉下腔静脉肾脏肾脏排出排出洋地黄毒苷、地高辛等有显著肝肠循环，使t1/2延长。药理学药物代谢动力学第53页2.其它路径：其它路径：经过唾液、乳汁、经过唾液、乳汁、汗液、泪液等排泄。乳汁汗液、泪液等排泄。乳汁pH略低略低于血浆，碱性药品（吗啡、阿托品）于血浆，碱性药品（吗啡、阿托品）可较多自乳汁排泄。应注意。可较多自乳汁排泄。应注意。药理学药物代谢动力学第54页药药量量-时间关系：时间关系：血药浓度随时间改变过程。血药浓度随时间改变过程。一、一、药品浓度药品浓度-时间时间曲线曲线：以时间作横坐以时间作横坐标，血药浓度作纵坐标，绘制出一条反应标，血药浓度作纵坐标，绘制出一条反应血药浓度随时间动态改变曲线。血药浓度随时间动态改变曲线。第六节第六节 药动学基本概念药动学基本概念药理学药物代谢动力学第55页图图3-8 血管外单次用药药品浓度血管外单次用药药品浓度-时间时间曲线图曲线图 潜伏期潜伏期连续期连续期残留期残留期药理学药物代谢动力学第56页二、药品消除类型二、药品消除类型 药品消除：指生物转化和排泄统称。药品消除：指生物转化和排泄统称。1.一级动力学消除（恒比消除）一级动力学消除（恒比消除）：指药：指药品转运或品转运或消除速率与血药浓度成正比。消除速率与血药浓度成正比。即即单位时间内转运或消除某恒定百分单位时间内转运或消除某恒定百分比药品。比药品。2.2.若以血药浓度（若以血药浓度（C）对数与时间）对数与时间（t）作图，）作图，为一直线。为一直线。药理学药物代谢动力学第57页2.零级动力学消除（恒量消除）：零级动力学消除（恒量消除）：3.单位时间内一直以一个恒定数量进行消单位时间内一直以一个恒定数量进行消除。除。消除速度与血药浓度无关。消除速度与血药浓度无关。3米氏消除动力学（米氏消除动力学（混合型消除混合型消除）：是指包含零级和一级动力学消除在内混合型消除是指包含零级和一级动力学消除在内混合型消除方式。如当药品剂量急剧增加或患者有一些疾病，方式。如当药品剂量急剧增加或患者有一些疾病，血浓达饱和时，消除方式则可从一级动力学消除转血浓达饱和时，消除方式则可从一级动力学消除转变为零级动力学消除。如乙醇血浓变为零级动力学消除。如乙醇血浓0.05 mg/ml时，则可转时，则可转成按零级动力学消除。成按零级动力学消除。药理学药物代谢动力学第58页房室模型：药代动力学研究中采取一个数房室模型：药代动力学研究中采取一个数学模型。学模型。1.一室一室开放开放模型：模型：是假定机体是由一个房是假定机体是由一个房室组成，且药品在其中消除速率也一直一室组成，且药品在其中消除速率也一直一致模型。致模型。即给药后，药品可马上均匀分布即给药后，药品可马上均匀分布到全身，并以一定速度再从中消除。到全身，并以一定速度再从中消除。三、房室模型基本概念三、房室模型基本概念 药理学药物代谢动力学第59页2.2.二室二室开放开放模型模型 假设机体由两个房室组成（中央假设机体由两个房室组成（中央室和周围室），并有两种消除（转运和室和周围室），并有两种消除（转运和转化）速率。给药后，药品马上分布到转化）速率。给药后，药品马上分布到中央室（包含血液和能与血液瞬间分布中央室（包含血液和能与血液瞬间分布平衡组织，肝肾脑心），然后慢慢分布平衡组织，肝肾脑心），然后慢慢分布到周围室（血流供给较少组织、脂肪、到周围室（血流供给较少组织、脂肪、肌肉、骨、软骨）。肌肉、骨、软骨）。药理学药物代谢动力学第60页分布分布药品药品吸收吸收 中央室中央室 周围室周围室消除消除药理学药物代谢动力学第61页四、药动学主要参数四、药动学主要参数（一）药峰时间（Tmax）和药峰浓度（Cmax）药峰时间药峰时间是指用药以后，血药浓度到达峰值所是指用药以后，血药浓度到达峰值所需时间。需时间。药峰浓度药峰浓度是指用药后所能到达最高血药是指用药后所能到达最高血药浓度。浓度。（二）药时曲线下面积（AUC）是指由坐标横轴与药是指由坐标横轴与药-时曲线围成面积。它代时曲线围成面积。它代表一段时间内，血液中药品相对累积量，也是研表一段时间内，血液中药品相对累积量，也是研究药品制剂一个主要指标究药品制剂一个主要指标。药理学药物代谢动力学第62页（三）生物利用度（三）生物利用度（F）是指血管外给药时，药品吸收进入血液是指血管外给药时，药品吸收进入血液循环相对数量。循环相对数量。通惯用吸收百分率表示，通惯用吸收百分率表示，即吸收进入体循环药量与给药量比值。即吸收进入体循环药量与给药量比值。F=A/D F=A/D100%100%A A为吸收进入体循环药量，为吸收进入体循环药量，D D为服药剂量。为服药剂量。药理学药物代谢动力学第63页(2(2）相对生物利用度：）相对生物利用度：当药品剂型当药品剂型不一样，其吸收率不一样，故能够不一样，其吸收率不一样，故能够某一制剂为标准，与受试药相比较。某一制剂为标准，与受试药相比较。F=F=试药试药AUC/AUC/标准药标准药AUCAUC。为评价药制。为评价药制剂质量指标。剂质量指标。(1(1）绝对生物利用度：）绝对生物利用度：血管外血管外给药给药AUCAUC与与静注定量药品后静注定量药品后AUCAUC之比。作为药动学计之比。作为药动学计算用。算用。药理学药物代谢动力学第64页（四）表观分布容积（四）表观分布容积（Vd）药品在体内到达平衡后，按血药浓药品在体内到达平衡后，按血药浓度（度（C C）推测体内药品总量（）推测体内药品总量（A A）在理论）在理论上应占有液体容积，即上应占有液体容积，即 V Vd d=A A（mgmg）/C/C（mg/Lmg/L）意义：意义：主要预计药品在组织中分布范围主要预计药品在组织中分布范围广不广，结合程度高不高，血药浓度越广不广，结合程度高不高，血药浓度越低，低，V Vd d越大；反之，血药浓度高，越大；反之，血药浓度高，V Vd d越越小。依据小。依据V Vd d值可推测药品主要分布在什值可推测药品主要分布在什么部位。么部位。药理学药物代谢动力学第65页（五）（五）半衰期半衰期（half life，t1/2）1.1.定义：指血浆中药品浓度下降二分定义：指血浆中药品浓度下降二分之一所需时间之一所需时间,用用t t1/21/2表示。表示。t1/2=0.693/k 普普通通是是指指消消除除半半衰衰期期，k k指指消消除除速速率率常常数数。t t1/21/2是是反反应应药药品品在在体体内内消消除除一一个个主主要药动学参数。要药动学参数。药理学药物代谢动力学第66页（2 2）预测按）预测按t t1/21/2间隔连续给药，血药浓间隔连续给药，血药浓度到达稳定状态所需时间为度到达稳定状态所需时间为5 5个个t t1/2 1/2；（3 3）预测病人治愈停药后血中药品基本）预测病人治愈停药后血中药品基本消除时间为消除时间为5 5个个t t1/2 1/2 2.2.临床指导意义：临床指导意义：（1 1）确定给药间隔时间；）确定给药间隔时间；药理学药物代谢动力学第67页（六）去除率（六）去除率（clearance，CL）CL是指单位时间内有多少表观分布容是指单位时间内有多少表观分布容积药品被去除，其单位为积药品被去除，其单位为ml/min。CLCL仅表仅表示药品从血中去除速率，并不是被去除药示药品从血中去除速率，并不是被去除药品详细量。品详细量。CL=VdK（消除速率常数消除速率常数）意义：意义：CL小，首关消除少，小，首关消除少，F大；大；CL大，首关消除多，大，首关消除多，F小。小。药理学药物代谢动力学第68页（七）屡次给药药品浓度（七）屡次给药药品浓度-时间曲线和稳态浓度时间曲线和稳态浓度 大多数药品均需屡次给药，属一级动力学大多数药品均需屡次给药，属一级动力学消除药品如每隔一个消除药品如每隔一个t1/2等量给药一次，则经过等量给药一次，则经过57个个t1/2血药浓度可到达一个稳态血药浓度可到达一个稳态/坪坪值值。药药时曲线开始呈峰值与谷值交替组成锯齿形上升，时曲线开始呈峰值与谷值交替组成锯齿形上升，然后逐步趋于平稳。然后逐步趋于平稳。药理学药物代谢动力学第69页预预 习习第四章第四章 影响药品效应原因影响药品效应原因祝学习进步！祝学习进步！药理学药物代谢动力学第70页