药物设计学药物设计原理和方法专家讲座.pptx

发觉（发觉（discoverdiscover）：以天然产物为主）：以天然产物为主 发展（发展（developdevelop）：以合成药品为主）：以合成药品为主 设计（设计（designdesign）：基于受体、配体设计）：基于受体、配体设计 第二章第二章 药品设计原理及方法药品设计原理及方法药药品品发发展展是生物体为保护自己和繁衍物种而是生物体为保护自己和繁衍物种而产生防御性或引诱性物质产生防御性或引诱性物质较高药理活性较高药理活性复杂、独特化学结构复杂、独特化学结构磺胺类药品，磺胺类药品，药品发展阶药品发展阶段标志段标志2020世世纪纪6060年年代代发发生生“反反应应停停”事事件件，警警示示着着人人们们对对新新药药安安全全性性重重视视。加加速速了药品设计发展。了药品设计发展。沙利度胺（反应停）：治沙利度胺（反应停）：治疗关节炎和治疗乳腺癌。疗关节炎和治疗乳腺癌。致畸性与旋光异构相关致畸性与旋光异构相关药物设计学药物设计原理和方法第1页药品分子设计：以理性构思和科学策略药品分子设计：以理性构思和科学策略方法，构建含有预期药理活性新化学实方法，构建含有预期药理活性新化学实体（体（NCENCE）。）。剂型设计剂型设计 ：确定剂型、给药路径、处方：确定剂型、给药路径、处方组成、单元剂量等。组成、单元剂量等。剂量设计：用药剂量、频率和疗程等。剂量设计：用药剂量、频率和疗程等。药品药品设计设计药物设计学药物设计原理和方法第2页靶标确实定靶标确实定 模型建立模型建立先导化合物发觉先导化合物发觉先导化合物优化先导化合物优化 新药设计新药设计与研究与研究新奇靶标意味着新作用步骤和机新奇靶标意味着新作用步骤和机理，这么新药有较强市场竞争力，理，这么新药有较强市场竞争力，也要负担相当风险也要负担相当风险过去谈到药品过去谈到药品设计研究方法设计研究方法和路径，往往和路径，往往仅提后二者仅提后二者现今新药设计与研究起点，已经由现今新药设计与研究起点，已经由过去化学驱动转变为生物学主导。过去化学驱动转变为生物学主导。首先是因为后基因组时代陆续提供首先是因为后基因组时代陆续提供丰富和新奇靶标丰富和新奇靶标靶标确实证是新药研究靶标确实证是新药研究中众多新技术推进力中众多新技术推进力药物设计学药物设计原理和方法第3页药物设计学药物设计原理和方法第4页药物设计学药物设计原理和方法第5页靶标确实定靶标确实定 模型建立模型建立先导化合物发觉先导化合物发觉先导化合物优化先导化合物优化 新药设计新药设计与研究与研究在早期研究中同时评价药效和药在早期研究中同时评价药效和药代性质，可降低后期开发风险代性质，可降低后期开发风险建立生物学模型，以筛选和评价化合物活建立生物学模型，以筛选和评价化合物活性。建立模型可有不内层次，但均应反应性。建立模型可有不内层次，但均应反应出是针对所选定靶标作用。出是针对所选定靶标作用。除了建立药效学模型外，还应建除了建立药效学模型外，还应建立评价药代动力学性质模型。立评价药代动力学性质模型。药物设计学药物设计原理和方法第6页靶标确实定靶标确实定 模型建立模型建立先导化合物发觉先导化合物发觉先导化合物优化先导化合物优化 新药设计新药设计与研究与研究对所设计化合物进行搜集和制备，然后经过活性筛选，对到达所设定活对所设计化合物进行搜集和制备，然后经过活性筛选，对到达所设定活性指标化合物，定为入选苗头化合物（性指标化合物，定为入选苗头化合物（HitHit），再经不一样模型评价和提），再经不一样模型评价和提升活性强度标准，以及化合物结构类型和知识产权等各种原因考虑，在升活性强度标准，以及化合物结构类型和知识产权等各种原因考虑，在苗头化合物中确定先导化合物。苗头化合物中确定先导化合物。天然产物天然产物化学合成物化学合成物 生物合成物生物合成物药物设计学药物设计原理和方法第7页靶标确实定靶标确实定 模型建立模型建立先导化合物发觉先导化合物发觉先导化合物优化先导化合物优化 新药设计新药设计与研究与研究作用强度或特异性不高作用强度或特异性不高药代动力学性质不宜药代动力学性质不宜有较强毒副作用有较强毒副作用化学上或代谢上不稳定性化学上或代谢上不稳定性先导化合物不能直先导化合物不能直接成为药品原因接成为药品原因对先导物结构作化对先导物结构作化学改造和修饰，以学改造和修饰，以优化物理化学和生优化物理化学和生物学活性物学活性药物设计学药物设计原理和方法第8页相同性原理相同性原理拼合原理拼合原理物电子等排原理物电子等排原理 前药原理前药原理软药原理软药原理 另外，还有导向原理、基于受体结构设计、基另外，还有导向原理、基于受体结构设计、基于配体分子设计等。于配体分子设计等。药品设计药品设计经典原理经典原理和方法和方法药物设计学药物设计原理和方法第9页一、概述一、概述第一节第一节 类似物类似物先导化合物先导化合物相同性原理相同性原理类似物类似物评价活性，建立结构评价活性，建立结构与活性关系（与活性关系（SARSAR）揭示作揭示作用机理用机理提升优提升优化效率化效率含有相同含有相同/相同相同药效基团和药效基团和/或或结构骨架结构骨架侯选药品侯选药品结构改造结构改造修饰修饰/改改造碎片造碎片类似物类似物结构简化结构简化便于合成便于合成毒副作用更小毒副作用更小/少少 利于工业化利于工业化药效药效提升、提升、新药效新药效结构复杂结构复杂 合成困难合成困难 资源有限资源有限 疗效欠佳疗效欠佳天然产物天然产物先导物先导物比比如如：吗吗啡啡和和局局麻麻药药可可卡卡因因结结构构修饰和改造。修饰和改造。药物设计学药物设计原理和方法第10页一、概述一、概述第一节第一节 类似物类似物先导化合物先导化合物相同性原理相同性原理类似物类似物评价活性，建立结构评价活性，建立结构与活性关系（与活性关系（SARSAR）揭示作揭示作用机理用机理提升优提升优化效率化效率含有相同含有相同/相同相同药效基团和药效基团和/或或结构骨架结构骨架侯选药品侯选药品分子结构相同（相对分子分子结构相同（相对分子量、分子式、功效基团、量、分子式、功效基团、分子骨架、原子类型和位分子骨架、原子类型和位置、分子构象、范德华表置、分子构象、范德华表面和分子力场等）面和分子力场等）相同性原理在药品设计中相同性原理在药品设计中应用最为广泛，形成许多应用最为广泛，形成许多原理和假设，指导新药设原理和假设，指导新药设计和构效关系研究。计和构效关系研究。相同性原理在很大程度上相同性原理在很大程度上不需要了解药品作用靶标不需要了解药品作用靶标分子结构，即使不清楚先分子结构，即使不清楚先导物作用机理，也可依据导物作用机理，也可依据一定法则从分子结构出发一定法则从分子结构出发进行变换，实现分子优化进行变换，实现分子优化操作。操作。结构改造结构改造比先导化合物含有比先导化合物含有更加好疗效、更小更加好疗效、更小/少毒副作用新药少毒副作用新药药物设计学药物设计原理和方法第11页一、概述一、概述第一节第一节 类似物类似物先导化合物先导化合物相同性原理相同性原理类似物类似物评价活性，建立结构评价活性，建立结构与活性关系（与活性关系（SARSAR）揭示作揭示作用机理用机理提升优提升优化效率化效率含有相同含有相同/相同相同药效基团和药效基团和/或或结构骨架结构骨架侯选药品侯选药品分子相同性与多样性，分子相同性与多样性，是两个相互联络而又对是两个相互联络而又对立概念立概念开始设计化合物结构应尽开始设计化合物结构应尽可能多样和不相同性，这可能多样和不相同性，这即使极难，但非常必要即使极难，但非常必要在药品中并非含有相同药在药品中并非含有相同药效基团类似物都有相同生效基团类似物都有相同生物活性。药品生物活性是物活性。药品生物活性是在复杂体系中展现，与生在复杂体系中展现，与生物靶标结合时，分子大小、物靶标结合时，分子大小、结构、形状（构型或构象）结构、形状（构型或构象）不一样，都会造成不一样不一样，都会造成不一样活性。活性。注意问题：注意问题：结构改造结构改造药物设计学药物设计原理和方法第12页 R 相对镇痛作用相对镇痛作用 H 1 -O-Ph 12 -CH2-Ph 20 -NH-Ph 80 -S-Ph 1.5 二、生物电子等排取代二、生物电子等排取代 利用生物电子等排体进行似物设计，既可产生相利用生物电子等排体进行似物设计，既可产生相同生物效应，也可产生相反生物效应。同生物效应，也可产生相反生物效应。例：哌替啶衍生物镇痛活性例：哌替啶衍生物镇痛活性药物设计学药物设计原理和方法第13页三、环类似物三、环类似物合环与开环合环与开环合成环状物，或环状物开环后，分子形状、构象和合成环状物，或环状物开环后，分子形状、构象和表面积发生改变。表面积发生改变。影响分子与受体识别和结合；影响分子与受体识别和结合；影响药代动力学性质。影响药代动力学性质。药物设计学药物设计原理和方法第14页哌替啶（杜冷丁）哌替啶（杜冷丁）镇痛作用为哌替啶镇痛作用为哌替啶2倍倍合环合环将链状结构连接成环，增加分子刚性，限制分子构象，将链状结构连接成环，增加分子刚性，限制分子构象，降低低能构象体数目，有利于提升选择性。另外，还降低低能构象体数目，有利于提升选择性。另外，还可用合环操作来推断药品药效构象。可用合环操作来推断药品药效构象。药物设计学药物设计原理和方法第15页苯丙醇胺结构修饰：苯丙醇胺结构修饰：苯丙醇胺（苯丙醇胺（PhenylpropanolaminePhenylpropanolamine）：含有）：含有受体阻断、奎尼丁受体阻断、奎尼丁样、降压和局麻等各种作用。样、降压和局麻等各种作用。柔性分子，柔性分子，有各种低能有各种低能构象，可与构象，可与不一样受体不一样受体结合缘故。结合缘故。构象限制体，提升选择性构象限制体，提升选择性苯并氮氧杂环辛烯苯并氮氧杂环辛烯强效强效受体阻断剂受体阻断剂水解水解开链苯乙酮化合物，开链苯乙酮化合物，活性为环状物活性为环状物25%25%苯并二氢吡苯并二氢吡喃化合物喃化合物消除了消除了受体阻断作受体阻断作用，为钾离子通道开用，为钾离子通道开放剂，含有降压活性放剂，含有降压活性药物设计学药物设计原理和方法第16页5-HT5-HT3 3受体拮抗剂受体拮抗剂昂丹司琼（昂丹司琼（OndansetronOndansetron），），5-HT5-HT3 3受体拮抗剂，广泛受体拮抗剂，广泛用于肿瘤化疗后抑制恶心呕吐。用于肿瘤化疗后抑制恶心呕吐。昂丹司琼昂丹司琼 西兰司琼西兰司琼吲哚环和环已酮环再稠合成环吲哚环和环已酮环再稠合成环活性提升活性提升1010倍倍药物设计学药物设计原理和方法第17页无支气管解痉作用，无支气管解痉作用，而是食欲抑制剂而是食欲抑制剂合环操作也可能引发活性发生质改变合环操作也可能引发活性发生质改变麻黄碱麻黄碱平喘药平喘药芬美曲秦芬美曲秦药物设计学药物设计原理和方法第18页开环开环环状物开环，伴以分子剖裂操作，常见于天然活性产环状物开环，伴以分子剖裂操作，常见于天然活性产物结构简化和修饰，也是确定药效团过程。物结构简化和修饰，也是确定药效团过程。例例1 1：镇痛药吗啡修饰：镇痛药吗啡修饰从吗啡到芬太尼从吗啡到芬太尼简化结构简化结构 不含手性中心不含手性中心 活性提升活性提升8080倍倍药物设计学药物设计原理和方法第19页例例2 2：雌二醇开环类似物：雌二醇开环类似物C D雌二醇雌二醇 阿仑雌酚阿仑雌酚雌二醇受体激动剂雌二醇受体激动剂在优势构象空间位置活性基团相对应在优势构象空间位置活性基团相对应药物设计学药物设计原理和方法第20页例例3 3：色满卡林开环修饰：色满卡林开环修饰色满卡林（色满卡林（CromakalimCromakalim）：钾离子通道开放剂，）：钾离子通道开放剂，含有降压活性。含有降压活性。开环分子操作有时也会造成活性降低开环分子操作有时也会造成活性降低4-4-吡咯酮环开环吡咯酮环开环活性降低活性降低60%60%分子柔性增大分子柔性增大不利于结合不利于结合药物设计学药物设计原理和方法第21页四、四、烃链同系化、环大小改变及环位置异构体烃链同系化、环大小改变及环位置异构体甲氧基甲氧基丁氧基，丁氧基，与受体亲和力（与受体亲和力（KiKi）：）：850 mol/L17mol/L850 mol/L17mol/L较大烷基，疏水性增大，有利较大烷基，疏水性增大，有利于激动作用。于激动作用。3-3-（2-2-烷氧基烷氧基-3-3-哌嗪基）哌嗪基）-1,2,5,6-1,2,5,6-四氢四氢-1-1-甲基吡啶甲基吡啶M1M1受体激动剂受体激动剂烃链同系化烃链同系化烃链增加或缩短会影响：烃链增加或缩短会影响：化合物疏水性，改变分配系数，造成体内药动学性质改化合物疏水性，改变分配系数，造成体内药动学性质改变；变；同时还会影响立体性，以及引发占位性位阻，影响分子同时还会影响立体性，以及引发占位性位阻，影响分子构象。构象。药物设计学药物设计原理和方法第22页四、四、烃链同系化、环大小改变及环位置异构体烃链同系化、环大小改变及环位置异构体烃链同系化烃链同系化烃链增加或缩短会影响：烃链增加或缩短会影响：化合物疏水性，改变分配系数，造成体内药动学性质改化合物疏水性，改变分配系数，造成体内药动学性质改变；变；同时还会影响立体性，以及引发占位性位阻，影响分子同时还会影响立体性，以及引发占位性位阻，影响分子构象。构象。吗啡吗啡N N上甲基上甲基烯丙基、环丙甲基烯丙基、环丙甲基阿片受体激动剂阿片受体激动剂阿片受体拮抗剂阿片受体拮抗剂受体结合叔胺腔穴不能容纳较大基团受体结合叔胺腔穴不能容纳较大基团药物设计学药物设计原理和方法第23页NCX-4016NCX-4016是一个是一个NO-AspirinNO-Aspirin。NCX-4016NCX-4016抑制直肠癌细胞生长活抑制直肠癌细胞生长活性强于性强于Aspirin 2500-5000Aspirin 2500-5000倍。倍。四、四、烃链同系化、环大小改变及环位置异构体烃链同系化、环大小改变及环位置异构体环大小改变和环位置异构体对活性产生影响环大小改变和环位置异构体对活性产生影响环大小、位置、环上取代基位置影响分子电子分布；环位环大小、位置、环上取代基位置影响分子电子分布；环位置异构是最常见结构优化方式。置异构是最常见结构优化方式。NCX-4016NCX-4016抑制肿瘤细胞增殖同时，还抑制肿瘤细胞增殖同时，还能诱导凋亡，抑制肿瘤转移；能诱导凋亡，抑制肿瘤转移；还用于治疗治疗动脉粥样硬化以及抗还用于治疗治疗动脉粥样硬化以及抗血栓血栓注意：有些取代基在环上位置是不可改变，如磺胺类药品注意：有些取代基在环上位置是不可改变，如磺胺类药品药物设计学药物设计原理和方法第24页五、光学异构体和几何异构体五、光学异构体和几何异构体光学异构体：旋光性质相反，其余理化性质完全相同光学异构体：旋光性质相反，其余理化性质完全相同人体内：细胞膜、酶和受体含有不对称性，能人体内：细胞膜、酶和受体含有不对称性，能“识别识别”两个手性分子差异。两个手性分子差异。光学异构体在吸收、分布、代谢、排泄与受体作用类光学异构体在吸收、分布、代谢、排泄与受体作用类型和强度通常不一样，因而造成药效、药代和型和强度通常不一样，因而造成药效、药代和/或毒性或毒性差异。差异。药物设计学药物设计原理和方法第25页1 1、对映体活性相同但强度不一样、对映体活性相同但强度不一样例：氧氟沙星例：氧氟沙星S-S-（-）-异构体对各种细菌抑菌活性强于异构体对各种细菌抑菌活性强于R-R-（+）-异异构体构体 8-128 8-128倍。倍。抗菌药氧氟沙星抗菌药氧氟沙星（OfloxacinOfloxacin）手性中心甲基在母核平面手性中心甲基在母核平面取向不一样，造成与酶活取向不一样，造成与酶活性中心结合能力不一样，性中心结合能力不一样，决定了它们抗菌效力差异。决定了它们抗菌效力差异。药物设计学药物设计原理和方法第26页S-S-异构体有强效，而异构体有强效，而R R型作用很弱，二者强度差异通常为型作用很弱，二者强度差异通常为数十至一百倍。数十至一百倍。芳氧丙醇胺芳氧丙醇胺受体阻断剂受体阻断剂药物设计学药物设计原理和方法第27页2 2、对映体有不一样或相反药理活性、对映体有不一样或相反药理活性例：沙利度胺（例：沙利度胺（Thalidomide Thalidomide，反应停）：治疗关节炎和治疗，反应停）：治疗关节炎和治疗乳腺癌。乳腺癌。因为其致畸性，曾被认为是药品发展史上一个悲剧。因为其致畸性，曾被认为是药品发展史上一个悲剧。S-S-（-）-异构体有强致畸作用，异构体有强致畸作用，R-R-（+）-异构体即使剂量达异构体即使剂量达400mg/kg400mg/kg，对小鼠也无致畸作用。，对小鼠也无致畸作用。镇静作用镇静作用强烈致畸作用强烈致畸作用药物设计学药物设计原理和方法第28页3 3、只有一个对映体有药理活性只有一个对映体有药理活性手性药品中最常见现象是只有一个对映体有药理手性药品中最常见现象是只有一个对映体有药理活性，而另一个没有或几乎没有活性。活性，而另一个没有或几乎没有活性。包甲素（包甲素（BGT-A）：治青光眼）：治青光眼S-构型构型 M受体激动活性是外消旋受体激动活性是外消旋体体2倍倍药物设计学药物设计原理和方法第29页作用类型、强度均相同作用类型、强度均相同 抗疟药氯喹有（）、（）之分，但二者抗疟活性、抗疟药氯喹有（）、（）之分，但二者抗疟活性、强度均相同。强度均相同。注意：对映体也有相同药理活性注意：对映体也有相同药理活性例：氟卡尼例：氟卡尼抗心律失常药氟卡尼（抗心律失常药氟卡尼（FlecainideFlecainide）R R 型和型和S S型异构体抗心律型异构体抗心律失常和对心肌钠通道作用相同，药代动力学性质也无显著差异，失常和对心肌钠通道作用相同，药代动力学性质也无显著差异，所以，临床使用其消旋体。所以，临床使用其消旋体。类似药品：类似药品：普罗帕酮（普罗帕酮（PropafenonePropafenone）美西律（美西律（MexiletineMexiletine）药物设计学药物设计原理和方法第30页雌二醇雌二醇己烯雌酚己烯雌酚E型雌激素活性比型雌激素活性比Z型强型强14倍倍4 4、几何异构体、几何异构体药物设计学药物设计原理和方法第31页六、先导分子碎片类似物六、先导分子碎片类似物盐酸哌替啶（杜冷丁）盐酸哌替啶（杜冷丁）吗啡吗啡BCE保留保留A、D环环药物设计学药物设计原理和方法第32页七、改变原子间距离七、改变原子间距离 假如烷基链在分子中作用是支撑药效团在空间假如烷基链在分子中作用是支撑药效团在空间位置，则变换碳链长度可引发活性强度改变，甚至位置，则变换碳链长度可引发活性强度改变，甚至活性翻转。活性翻转。双季铵离子作用以及强度随亚甲基链长度改变而改变。双季铵离子作用以及强度随亚甲基链长度改变而改变。当当n=5n=5或或6 6时，为胆碱能受体激动剂，含有扩张血管和降低血时，为胆碱能受体激动剂，含有扩张血管和降低血压作用；压作用；当当n=10n=10时，药理作用翻转，成为胆碱能受体拮抗剂。时，药理作用翻转，成为胆碱能受体拮抗剂。药物设计学药物设计原理和方法第33页 第二节第二节 拼合原理拼合原理一、概述一、概述拼合原理（拼合原理（Combination principles）将两种药品结构或药效团拼合在一个分子内：将两种药品结构或药效团拼合在一个分子内：使形成药品使形成药品兼具兼具二者性质，强化药理作用，减小各自二者性质，强化药理作用，减小各自对应毒副作用；对应毒副作用；使二者取长补短，发挥各自药理活性，使二者取长补短，发挥各自药理活性，协同协同完成治完成治疗作用。疗作用。普通说来，经过拼合原理得到多数药品都是前药。普通说来，经过拼合原理得到多数药品都是前药。药物设计学药物设计原理和方法第34页二、二、拼合原理应用拼合原理应用1、阿斯匹林阿斯匹林-对乙酰氨基酚拼合：对乙酰氨基酚拼合：解热镇痛药解热镇痛药贝诺酯贝诺酯刺激胃黏膜刺激胃黏膜药物设计学药物设计原理和方法第35页2、双氯芬酸、双氯芬酸-对乙酰氨基酚拼合对乙酰氨基酚拼合消炎镇痛药消炎镇痛药解热镇痛药解热镇痛药药物设计学药物设计原理和方法第36页3、雷尼替丁、雷尼替丁-枸椽酸铋拼合枸椽酸铋拼合组胺组胺H2H2受体拮抗剂受体拮抗剂抑制胃酸分泌抑制胃酸分泌保护胃黏膜、抑制保护胃黏膜、抑制幽门螺旋杆菌幽门螺旋杆菌药物设计学药物设计原理和方法第37页 第三节第三节 生物电子等排法生物电子等排法 一、基本概念一、基本概念电子等排（电子等排（isosterism）：最先是作为化学概念用来）：最先是作为化学概念用来比较分子或基团相同性，通常认为两个分子之间若含比较分子或基团相同性，通常认为两个分子之间若含有相同数目和相同排布电子（价层电子数相同）有相同数目和相同排布电子（价层电子数相同），理，理化性质相同，则互为电子等排。化性质相同，则互为电子等排。电子等排体：电子等排体：含有相同外层电子原子和原子团。含有相同外层电子原子和原子团。药物设计学药物设计原理和方法第38页生物电子等排（生物电子等排（bio-isosterism）：）：在药品结构改造和构效关系研究中，当分子或在药品结构改造和构效关系研究中，当分子或基团外层电子相同、或电子密度有分布相同，分子基团外层电子相同、或电子密度有分布相同，分子大小或形状相同，对同一受体发生相互作用，产生大小或形状相同，对同一受体发生相互作用，产生大致相同或相关生物效应，均可认为是生物电子等大致相同或相关生物效应，均可认为是生物电子等排体。排体。含有相同物理性质和化学性质含有相同物理性质和化学性质；能产生相同生物活性基团或分子。能产生相同生物活性基团或分子。药物设计学药物设计原理和方法第39页生物电子等排原理（生物电子等排原理（Bioisosterism Bioisosterism principlesprinciples）利用药品基本结构中可变部分，以生物电子等利用药品基本结构中可变部分，以生物电子等排体相互替换，对药品进行结构改造，以提升疗效，排体相互替换，对药品进行结构改造，以提升疗效，降低毒副作用理论。降低毒副作用理论。二、生物电子等排类型及特点：二、生物电子等排类型及特点：1 1、经典生物电子等排：取代基团形状、大小、外层、经典生物电子等排：取代基团形状、大小、外层电子构型等大致相同。电子构型等大致相同。2 2、非经典生物电子等排：取代基原子数能够不一样、非经典生物电子等排：取代基原子数能够不一样、形状、大小等差异大，但保留了形状、大小等差异大，但保留了pKapKa值、静电势能、值、静电势能、HOMOHOMO、LUMOLUMO等结构参数性质，可能依然含有相同生等结构参数性质，可能依然含有相同生物活性。物活性。药物设计学药物设计原理和方法第40页使药效强度发生改变使药效强度发生改变 药效翻转，如由激动作用变为药效翻转，如由激动作用变为拮抗作用；或反之拮抗作用；或反之对药代动力学性质起到主要调对药代动力学性质起到主要调整作用整作用 电子等排电子等排替换结果替换结果在药品分子设计中，基团或片断电子等排变换应考在药品分子设计中，基团或片断电子等排变换应考虑：虑：基团基团大小和形状大小和形状，包含键角、两面角、在空间位置和，包含键角、两面角、在空间位置和杂化相同性；杂化相同性；电性分布电性分布，如可极化性、偶极、电荷离域性和氢键形，如可极化性、偶极、电荷离域性和氢键形成能力；成能力；分子分配性分子分配性、化学反应性化学反应性、代谢转化代谢转化异同性等。异同性等。药物设计学药物设计原理和方法第41页意义：意义：意义：意义：这些电子等排体常以等价交换形式相互替换，作用相同。这些电子等排体常以等价交换形式相互替换，作用相同。这些电子等排体常以等价交换形式相互替换，作用相同。这些电子等排体常以等价交换形式相互替换，作用相同。三、经典生物电子等排体三、经典生物电子等排体a a一价原子和基团一价原子和基团 如如F F、ClCl、OHOH、NHNH2 2、CHCH3 3 都有都有7 7个外个外层电子。层电子。b b二价原子和基团二价原子和基团 如如O O、S S、NHNH、CHCH2 2 都有都有6 6个外个外层电子。层电子。c c三价原子和基团三价原子和基团 如如CHCH、NN 都有都有5 5个外层电子。个外层电子。d d四价基团四价基团 如如 C C、N+N+、P+P+都有都有4 4个外层电子。个外层电子。e.e.环内等排环内等排 CH=CH CH=CH、O O、S S、NHNH药物设计学药物设计原理和方法第42页1 1、一价电子等排体、一价电子等排体一价原子或基团在分子末端，是应用较多变换一价原子或基团在分子末端，是应用较多变换主要包含：主要包含：H H、F F、ClCl、BrBr、I I、OHOH、NHNH2 2、CHCH3 3、SHSH标准上，任何一价原子或基团相互变换都可视作等排现象，标准上，任何一价原子或基团相互变换都可视作等排现象，但这种变换往往可引发分子理化性质较大改变。但这种变换往往可引发分子理化性质较大改变。以以 F、OH、NH2、CH3为例：为例：氢键接收体：氢键接收体：F、OH、NH2；氢键给予体：氢键给予体：OH、NH2；NH2含有碱性，在体内可被质子化，形成带正电荷铵盐；含有碱性，在体内可被质子化，形成带正电荷铵盐；CH3除了亲脂性外，上述性质皆不存在。除了亲脂性外，上述性质皆不存在。提醒：这么等排变换，会使理化和生物学性质产生较大改变。提醒：这么等排变换，会使理化和生物学性质产生较大改变。药物设计学药物设计原理和方法第43页（1 1）氟与氢原子变换）氟与氢原子变换氢原子被氟原子取代是药品中常见一价电子等排现象。氢原子被氟原子取代是药品中常见一价电子等排现象。范德华半径：相近（范德华半径：相近（H H：1.20 1.20；F F：1.35 1.35），立体原因），立体原因改变不大；改变不大；在电性方面：在电性方面：在脂肪族系列：氟场效应和诱导效应表现较强吸电子作用，在脂肪族系列：氟场效应和诱导效应表现较强吸电子作用，与氢原子作用差异较大；与氢原子作用差异较大；在芳香环上：氟原子与芳环形成在芳香环上：氟原子与芳环形成 p-p-共轭，给电子作用抵共轭，给电子作用抵消了诱导效应，总电性与氢原子相近。消了诱导效应，总电性与氢原子相近。因为因为C-FC-F键比键比C-HC-H键牢靠，引入氟原子，可增加药品代谢稳键牢靠，引入氟原子，可增加药品代谢稳定性。定性。药物设计学药物设计原理和方法第44页氟尿嘧啶：因为氟原子半径与氢相近，氟尿嘧啶体积与尿氟尿嘧啶：因为氟原子半径与氢相近，氟尿嘧啶体积与尿嘧啶相当，能在分子水平代替正常代谢物嘧啶相当，能在分子水平代替正常代谢物尿嘧啶尿嘧啶。使胸腺嘧啶合成酶失活。从而抑制肿瘤细使胸腺嘧啶合成酶失活。从而抑制肿瘤细胞胞DNADNA合成，最终造成肿瘤细胞凋亡。合成，最终造成肿瘤细胞凋亡。脱氧氟尿嘧啶核苷酸脱氧氟尿嘧啶核苷酸胸腺嘧啶合成酶胸腺嘧啶合成酶辅酶辅酶 5,10-5,10-次甲基四氢叶酸次甲基四氢叶酸复合物复合物脱氧胸腺嘧啶核苷酸脱氧胸腺嘧啶核苷酸C-FC-F键远比键远比C-HC-H键牢靠键牢靠药物设计学药物设计原理和方法第45页拉唑类质子泵抑制剂拉唑类质子泵抑制剂思绪：知识产权考虑，抑制剂药效学性质相近思绪：知识产权考虑，抑制剂药效学性质相近药物设计学药物设计原理和方法第46页抗代谢药抗代谢药叶酸叶酸 氨基喋呤（氨基叶酸）氨基喋呤（氨基叶酸）甲氨喋呤（甲氨喋呤（MTX）核酸生物合成代谢物核酸生物合成代谢物红细胞发育生长主要因子红细胞发育生长主要因子4-4-羟基羟基与二氢叶酸还原酶亲和力比与二氢叶酸还原酶亲和力比叶酸强叶酸强10000-5000010000-50000倍倍阻止阻止DNADNA合成和细胞复制合成和细胞复制所必需四氢叶酸生成所必需四氢叶酸生成不但能强效抑制二不但能强效抑制二氢叶酸还原酶，还氢叶酸还原酶，还对胸腺合成酶含有对胸腺合成酶含有抑制作用抑制作用（2 2）羟基）羟基-氨基氨基-巯基变换巯基变换羟基、氨基和巯基电负性、基团大小和形成氢键能力羟基、氨基和巯基电负性、基团大小和形成氢键能力不一样，造成与受体亲和力不一样。不一样，造成与受体亲和力不一样。药物设计学药物设计原理和方法第47页嘌呤类：嘌呤类：Inosine Mercaptopurine Inosine Mercaptopurine 肌苷（抗白血球、血小板降低）肌苷（抗白血球、血小板降低）巯嘌呤（抗癌）巯嘌呤（抗癌）Guenine Thioguanine 鸟嘌呤鸟嘌呤 硫鸟嘌呤（抗癌）硫鸟嘌呤（抗癌）药物设计学药物设计原理和方法第48页二叔丁基酚类二叔丁基酚类COX/5-LOXCOX/5-LOX双重抑制剂双重抑制剂噻唑烷酮环：羟基被氨基置换，抑制噻唑烷酮环：羟基被氨基置换，抑制5-LOX5-LOX活性增强，而对活性增强，而对COXCOX不变；不变；噻唑烷酮环：羟基被巯基置换，提升双重抑制作用。噻唑烷酮环：羟基被巯基置换，提升双重抑制作用。提醒：提醒：氧、氮和硫电负性调整对氧、氮和硫电负性调整对5-LOX5-LOX作用；作用；而基团大小对而基团大小对COXCOX活性则起主要作用。活性则起主要作用。Comp.R Electronegativity IC50(mol/L)COX/5-LOX COX 5-LOX 1 OH 3.51 0.35 1.4 1/4 2 NH2 2.61 0.39 0.77 1/1.97 3 SH 2.32 0.012 0.38 1/31.7J Med Chem,1994,37:322-328药物设计学药物设计原理和方法第49页Drugs Fut,1999,24(8):853-857.DarbufeloneDarbufelone（CI-1004CI-1004）：由美国）：由美国 Warner-Lambert Warner-Lambert 企业企业研制，含有良好研制，含有良好均衡性均衡性COX-2/5-LOXCOX-2/5-LOX双重抑制剂。双重抑制剂。对重组人对重组人COX-2COX-2可产生可产生80%80%抑制作用，而对抑制作用，而对COX-1COX-1几乎无作用。几乎无作用。更为可贵是，更为可贵是，与选择性与选择性COX-2COX-2抑制剂不一样，抑制剂不一样，CI-1004CI-1004并不并不影响已经有消化性溃疡愈合影响已经有消化性溃疡愈合。药物设计学药物设计原理和方法第50页受体激动剂受体激动剂去氧肾上腺素酚羟基被甲磺酰氨基替换，尽管所得化合物去氧肾上腺素酚羟基被甲磺酰氨基替换，尽管所得化合物无酚羟基，但仍含有无酚羟基，但仍含有受体激动作用。二者受体激动作用。二者pKapKa分别为分别为9.69.6、9.19.1。提醒：该酸性基团对激动提醒：该酸性基团对激动受体起主要作用。受体起主要作用。（3 3）羟基与甲磺酰氨基变换）羟基与甲磺酰氨基变换羟基：氢键接收体、给予体；作等排体变换时，考虑这两种不羟基：氢键接收体、给予体；作等排体变换时，考虑这两种不一样键合能力。一样键合能力。酚羟基、磺酰氨基：含有弱酸性，而且都能形成氢键。酚羟基、磺酰氨基：含有弱酸性，而且都能形成氢键。药物设计学药物设计原理和方法第51页受体拮抗剂受体拮抗剂索特瑞醇索特瑞醇索他洛尔索他洛尔二者均用于抗心律二者均用于抗心律失常和抗高血压。失常和抗高血压。口服吸收快速，生物利用度高，毒性小，延长作用时间。口服吸收快速，生物利用度高，毒性小，延长作用时间。异丙肾上腺素异丙肾上腺素药物设计学药物设计原理和方法第52页（4 4）羧基生物电子等排变换）羧基生物电子等排变换在药品分子中羧基是经常出现基团，羧基可与受体在药品分子中羧基是经常出现基团，羧基可与受体部位正电荷形成盐桥键，也是氢键接收体。部位正电荷形成盐桥键，也是氢键接收体。药物设计学药物设计原理和方法第53页磺酰氨基与羧基替换磺酰氨基与羧基替换对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸+二氢蝶啶二氢蝶啶 二氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶磺胺类药品能和对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶：磺胺类药品能和对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶：分子大小：分子大小：极为相近极为相近电荷分布电荷分布：磺酰氨基氮原子上氢原子在生理条件下可部分离：磺酰氨基氮原子上氢原子在生理条件下可部分离解，磺酰氨基含有弱酸性，与羧基相同。解，磺酰氨基含有弱酸性，与羧基相同。四氢叶酸四氢叶酸二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶药物设计学药物设计原理和方法第54页非肽类拮抗剂：非肽类拮抗剂：依普沙坦（依普沙坦（Eprosartan）：苯环上羧基相当于八肽末端羧基，咪唑基相当）：苯环上羧基相当于八肽末端羧基，咪唑基相当于缬氨酸（于缬氨酸（Val）残基，正丁基相当于异亮氨酸（）残基，正丁基相当于异亮氨酸（Ile）残基）残基四氮唑基四氮唑基置换羧基置换羧基磺酰脲基磺酰脲基置换羧基置换羧基伊白沙坦（伊白沙坦（IrbesartanIrbesartan）、坎地沙坦）、坎地沙坦（CandesartanCandesartan）也）也含有四氮唑环含有四氮唑环氯沙坦氯沙坦 缬沙坦缬沙坦福沙坦福沙坦药物设计学药物设计原理和方法第55页苯并二氮卓类缩胆囊素苯并二氮卓类缩胆囊素B受体受体(CCKB)拮抗剂拮抗剂Comp IC50（nmol/L）水溶解度（水溶解度（mg/mL）1 6.06 4.70 2 1.02 3.74 3 0.266 0.41J Med Chem，1994，37：722-724四氮唑基四氮唑基噁二唑酮噁二唑酮增加疏水性、含有增加疏水性、含有立体效应，提升对立体效应，提升对受体拮抗作用。受体拮抗作用。药物设计学药物设计原理和方法第56页-氨基丁酸受体激动剂氨基丁酸受体激动剂-氨基丁酸（氨基丁酸（GABAGABA）：中枢神经抑制型内源性物）：中枢神经抑制型内源性物质，可激动质，可激动GABAGABAA A、GABAGABAB B、GABAGABAC C受体。受体。羧基用不一样杂环（如异噁唑、硫代异噁唑等）羧基用不一样杂环（如异噁唑、硫代异噁唑等）替换可提升对替换可提升对GABAGABAA A受体选择性，是治疗癫痫和提升受体选择性，是治疗癫痫和提升记忆力候选药品。记忆力候选药品。Adv Drug Res，1988，381-456，Academic press，London药物设计学药物设计原理和方法第57页（5 5）酯基电子等排体）酯基电子等排体酯基作为药效团往往与受体发生氢键结合，但因为在肝脏、酯基作为药效团往往与受体发生氢键结合，但因为在肝脏、血液或细胞存在酯酶而易被水解，惯用五元或六元杂环代替血液或细胞存在酯酶而易被水解，惯用五元或六元杂环代替酯基，以提升药品代谢稳定性。酯基，以提升药品代谢稳定性。药物设计学药物设计原理和方法第58页M胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂J Med Chem，1990，33：1128-1138槟榔碱槟榔碱强效强效M M受体受体激动作用激动作用中枢神经毒蕈中枢神经毒蕈碱样乙酰胆碱碱样乙酰胆碱受体激动剂受体激动剂3-3-烷基烷基-1,2,4-1,2,4-噻二唑噻二唑3-3-烷基烷基-1,2,4-1,2,4-噁二唑噁二唑药物设计学药物设计原理和方法第59页用用1,2,3-1,2,3-噁二唑、噁二唑、1,2,3-1,2,3-噻二唑、噻二唑、1,2,3-1,2,3-三唑、三唑、1,2,3,4-1,2,3,4-四唑置换。四唑置换。M1M1受体受体激动剂激动剂将杂环并合到四氢吡将杂环并合到四氢吡啶环代替酯基，含有与啶环代替酯基，含有与槟榔碱相同药理活性槟榔碱相同药理活性药物设计学药物设计原理和方法第60页（6 6）卤素电子等排体）卤素电子等排体 卤素原子间交换常见于药品设计中。卤素原子间交换常见于药品设计中。曲吡那敏（曲吡那敏（TripelenamineTripelenamine）：）：H1H1受体拮抗剂受体拮抗剂 苯环对位可用卤素取代。其中，氟取代活性最强，而碘化物最苯环对位可用卤素取代。其中，氟取代活性最强，而碘化物最弱。提醒？弱。提醒？R 相对活性相对活性H 1F 34Cl 23Br 1 I 0.30.5药物