[医科]细菌耐药性.pdf

细菌耐药性细菌耐药性了解耐药性的现状和产生机制正确地使用抗菌药物研制和开发新型抗感染药物控制细菌耐药性的产生和扩散细菌耐药性一、抗生素的杀菌机制二、细菌耐药性概念及其危害性 三、临床上常见的耐药菌 四、耐药性产生的生化机制 五、耐药性产生的分子机制 六、抗生素的应用与细菌耐药性 七、细菌耐药性的控制措施蓊工、抗生素的杀菌机制抗生素(antibiotic)：由细菌、真菌、放线菌等微生物产生的抗菌 物质，极微量即能选择性杀灭或抑 制其它微生物。临床应用的抗菌药物包括抗生 素和化学合成抗菌药物。环丝氨酸、万古霉素，替考拉宁 I细胞壁合成杆菌肽，青霉素头狗菌素，单环酰胺类 _头霉素，碳青霉烯类DNA解旋酶卜隆诺酮类核酸合成四氢叶酸DNA依赖性RNA聚合酶 利福平mRNA-甲氧节陡磺胺类二氢叶酸50S亚基抑制剂细胞壁叶酸代谢对氨基苯甲酸多粘菌素,抗菌药物的作用靶廖国X/大环内酯类氯霉素【克林霉素30S亚基抑制剂f四环素.大观霉素【0H质合成（链霉素，阿米卡星庆大霉素，妥布霉素（氨基糖昔类）一、抗生素的杀菌机制1、阻碍细胞壁的形成五肽交联桥成熟的肽聚糖肽聚糖链的 组装及三维 结构的构建细胞壁W廨膜转运细胞膜大肠杆菌肽聚糖合成过程/VWW PP橄泮片分J-N.乙院他母区，二_ N-L-Alav-D-Glu m-DAP D-Ala D-Ala抗生素的杀菌机制转肽酶磷脂分了 11。二 UDti一 S。二 uoua)d_ 5 4 3 2 10 9_ 4 3 2 10r抗生素的应用与耐药性人类是如何陷入细菌耐药性的 困境呢？灯抗生素的应用与耐药性在绝大多数病历，在病原菌及 其药敏结果出来前已开始凭经验选 择用药，待药敏报告再作调整，而 有的可能始终无药敏结果，从某种 意义上讲，这是细菌产生耐药性的 主要原因。r抗生素的应用与耐药性一些医生不顾抗菌药物使用限 制的有关规定，继续开出过量或不 适当的抗菌药物。用于无细菌感染并发征的病毒感染 选用对病原菌无效或疗效不强的药物 剂量不足或过大，过早停药或感染已 控制多日而不及时停药r抗生素的应用与耐药性在美国，超过1/2的住院病人和 1/3门诊病人，属于不该使用抗生素 或使用不当。在很多国家，许多抗生素不需 处方随便可以买到，无指征滥用现 象严重。式抗生素的应用与耐药性3.在兽医与畜牧业方面的应用耐药菌株产生和扩散速度与兽 医学、畜牧业、农业和水产养殖广 泛使用抗生素有密切关系。r抗生素的应用与耐药性美国生产的40%以上抗生素用 于畜牧业，其中80%混入饲料作为 生长促进剂，大大提高了耐药菌的 产生频率，对人类构成了潜在的威 胁。r抗生素的应用与耐药性由于人和动物微生态系关系密 切，抗生素耐药性容易突破物种界 线，即动物体内耐药菌将耐药基因 转移到人体致病菌中，导致耐药基 因不断扩散。细菌耐药性一、抗生素的杀菌机制二、细菌耐药性概念及其危害性 三、临床上常见的耐药菌四、耐药性产生的生化机制 五、耐药性产生的分子机制六、抗生素的应用与细菌耐药性 七、细菌耐药性的控制措施、，控制细菌耐药性的策略加强细菌耐药性监控，是了解 细菌耐药性趋势、正确制定治疗指 南和恰当评定措施有效性的关键因 素。;控制细菌耐药性的策略耐药菌:MRSA VRE、PRSP 和产ESBL革兰阴性杆菌。易感人群:癌症患者、ICU监 护患者、器官移植患者和烧伤患者 等。，控制细菌耐药性的策略通过减少抗生素应用的选择压 力，让突变的耐药菌失去与野生型 敏感菌的竞争优势，而逐渐减少或 消失，从而阻止耐药性的发生与蔓 延。;控制细菌耐药性的策略只要坚持正确引导合理、科学 地使用抗生素，停止药店无处方出 售抗生素，限制抗生素的使用，鼓 励农场主在食用动物中使用非人用 和不会选择交叉耐药的抗生素，或 用微生态制剂部分替代抗菌药物，高耐药率是完全可以逆转的。;控制细菌耐药性的策略快速、准确地检出病原菌及其 耐药性，可减少误用的抗生素处方 率，帮助医生选用针对性更强的抗 生素，缩短疗程，减轻细菌耐药性 产生和扩散的选择压力，延缓耐药 菌株的出现。，控制细菌耐药性的策略常规药敏试验（如平板扩散法、E试验法）是以“菌”为中心，首 先从临床标本中分离出病原菌，再 作药敏试验。;控制细菌耐药性的策略应建立特异、敏感、快速、简 便的检测细菌及其耐药性的分子药 敏试验法，以部分代替传统的细菌药敏试验。;控制细菌耐药性的策略分子药敏试验是以耐药性检测 代替敏感性检测。首先，通过PCR 扩增耐药（突变）基因，PCR产物再经琼脂糖凝胶 一 电泳、探针杂交、微板杂鲁4 交-ELISA法等加以鉴定。;控制细菌耐药性的策略严格掌握抗菌药物应用的适应症病毒性感染和发热原因不明者,除并发细菌感染外，不宜轻易采用 抗菌药物。;控制细菌耐药性的策略正确选择抗菌药物和配伍“降阶梯治疗”（“一步到位，重拳出击”）第一阶段：使用广谱的抗菌药物，以尽量覆盖可能导致感染的病原菌；第二阶段：根据细菌药敏报告的结 果，降级换用相对窄谱的抗菌药物，以 减少耐药菌发生的可能，并优化治疗的 成本效益。;控制细菌耐药性的策略在使用抗生素前，原则上除危 重患者外，应先从患者体内分离出 致病菌，并做细菌药敏试验，以便 选择敏感的抗生素治疗。尽可能使用窄谱、价廉抗生素,保留广谱、新型和价昂抗生素作备 用。;控制细菌耐药性的策略联合用药可降低耐药性突变频率，从不同环节控制产生耐药性，但必须 有明确的指征，如：病原菌未明或单一药物不能控制 的严重感染；多种细菌引起的混合感染；较长期用药有可能产生耐药者。;控制细菌耐药性的策略正确掌握剂量、疗程和给药方法用药量应保证血液或感染组织 达到有效抑菌或杀菌浓度，及时杀灭病原菌。控制细菌耐药性的策略5.严格执行消毒隔离制度 防止耐药菌的交叉感染;控制细菌耐药性的策略加强医院感染控制措施，预防 耐药菌的暴发流行。医务人员检查病人时必须正确 及时洗手，对与病人接触较多的医 生、护士和护工，应定期检查带菌情况。，控制细菌耐药性的策略6.研制开发新型抗生素改良现有抗生素寻找细菌内抗菌作用的新靶标;控制细菌耐药性的策略改良现有抗菌药物的策略之一:针对灭活酶的失活作用，开发化学结构稳定的抗菌药物。;控制细菌耐药性的策略向青霉素分子中受6-内酰胺 酶攻击部位附近导入障碍性基团，使酶难与之结合，从而保护青霉素 免遭分解，如甲氧西林、苯喳西林、氯喳西林，对青霉素酶稳定。;控制细菌耐药性的策略向侧链导入氧亚胺基（两基），增强对广谱0-内酰胺酶的稳定性，如第三代与第四代头抱菌素,但可被超广谱内酰胺酶（ESBL）分解。;控制细菌耐药性的策略向但内酰胺环上引入甲氧 基或甲酰氨基，如头孑包西丁(cefoxitin)头施美喳(cefmetazol)等 头霉素类抗生素，对超广谱但内 酰胺酶(ESBL)稳定。;控制细菌耐药性的策略改变青霉素主核，降低底 物结构适应性，如亚胺培南(imipenem)比阿培南(biapenem)、益他培南(ertapenem)等碳青霉烯类,法罗培南(faropenem)等青霉烯类，对超广谱3内酰胺酶(ESBL)稳定。;控制细菌耐药性的策略改良现有抗菌药物的策略之二:针对灭活酶的失活作用，寻找 但内酰胺酶抑制剂，与抗生素联用,保护抗生素免遭分解。，控制细菌耐药性的策略克拉维酸、舒巴坦和他哇巴坦 均为不可逆的（“自杀性”）3内 酰胺酶抑制剂，既可抑制归内酰胺 酶的活性，又增强了归内酰胺类抗 生素的广谱抗菌作用。，控制细菌耐药性的策略1 奥格门汀(Angmentin)由阿莫西林和克拉维酸(2：1)组 成。克拉维酸对质粒介导的3内酰胺酶 有强力抑制作用。奥格门汀对脆弱类杆菌、变形杆菌、淋球菌、金黄色葡萄球菌等有效，临床 上用于妇科、呼吸道、骨和关节感染，以及败血症、术后感染的预防等。，控制细菌耐药性的策略2、泰门汀(Timentin)由替卡西林和克拉维酸(15：1)组 成。泰门汀对革兰阴性和阳性的需氧菌 和厌氧菌有效，包括假单胞菌属，临床 上用于泌尿生殖系统感染、骨和关节感 染、败血症、呼吸道感染等。，控制细菌耐药性的策略3、舒他西林 Sultamicillin 由氨苇西林和舒巴坦 1：1/2：1 组成，通过亚甲基相连。舒他西林对多数产酶革兰阴性菌（尤 其是大肠杆菌、肺炎克氏菌）和葡萄球菌 的抗菌活性明显增高。临床上用于呼吸 道、泌尿道、胆道、皮肤和软组织、骨 和关节等部位的感染，以及败血症。，控制细菌耐药性的策略4、舒普深(Sultamidllin)由头抱哌酮和舒巴坦(1：1/2：1)组成，是一种超广谱强效抗菌复合制剂。舒普深对多种病原菌，如金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、肠杆菌和脆弱类杆 菌具有强大的协同作用。，控制细菌耐药性的策略5、他哇西林(Tazocillin)由哌拉西林和他哇巴坦(8：1)组 成，是第四代内酰胺类抗生素复合制 剂。抗菌谱宽于氨苇西林/舒巴坦、替卡 西林/克拉维酸和阿莫西林/克拉维酸。临床上用于呼吸道、胃肠道、胆道和软组织感染、菌血症等。分 型A1A3BCD表型分类窄谱3内酰胺酶超广谱3内酰胺酶碳青霉烯酶头抱菌素酶 AmpC 酶）苯哇西林酶克拉维酸+他哇巴坦舒巴坦/+一/一/+F+F+/+H;控制细菌耐药性的策略现有的0-内酰胺酶抑制剂无法解 决碳青霉烯酶（B型）和头抱菌素 酶（C型）造成的威胁。因此，开发新一代归内酰胺酶 抑制剂具有广阔的应用前景。:、加内酰胺酶改良现有抗菌药物的策略之三：针对靶位改变，修饰抗生素结构，增加与靶位（如青霉素结合蛋 白,PBP 的亲和力。:、加内酰胺酶向内内酰胺类抗生素分子 中导入适当的亲脂性取代基，增强 与PBP、PBP2a亲和力，如新头抱 菌素MC-02479、NB-2001等。;控制细菌耐药性的策略改良现有抗菌药物的策略之针对增加药物排出，设计出不易被主动外排泵泵出的药物，或寻找外排泵抑制剂。，控制细菌耐药性的策略设计与排出泵亲和力更 强的四环素类似物，阻止排 出泵有效地排出四环素；对四环素加以改造，抑 制泵出蛋白的活性；或降低 与外排泵亲和力。甘氨酰类化合物具有广 谱的抗菌活性。厂控制细菌耐药性的策略改良现有抗菌药物的策略之五：针对减少药物吸收，设计出渗 透性更强的抗菌药物或渗透性促进 剂，设法开辟 新的通透孔道（如铁转运体 系介导）。-脂多糖-0抗原 非特异 性多糖脂质A脂蛋白，细胞膜一磷脂 膜蛋白_脂质肽-聚 糖外 膜细胞壁，控制细菌耐药性的策略目前，针对细菌生物膜相关感 染的治疗，尚无十分有效的药物，可开发渗透性更强的抗菌药物。另 外，藻酸盐合成酶抑制剂、藻酸盐 裂解酶、藻酸盐单克隆抗体等具有 广阔前景。;控制细菌耐药性的策略寻找细菌内抗菌作用的新靶标，控制细菌耐药性的策略微生物基因组学、生物信息学、分子遗传学、结构生物学、生物化 学、组合化学、组合生物学和高通 量筛选技术等，将为新一代抗生素 的研发提供有力的手段，使药物的 研发策略从筛选化合物库转向优先 筛选靶位基因。;控制细菌耐药性的策略以病原菌为目标，选择在人类 基因组中缺失，对病原菌生存必不 可少，感染过程又常常优先表达的 基因，作为药物筛选的新靶标，采 用超高通量药物筛选系统，发展新 的抗菌药物。控制细菌耐药性的策略目标病原菌DNA测序 基因组序列I生物信息学 潜在的靶位I分子遗传学靶位确定I生物化学、结构生物学 靶位结构和功能I生物化学 抑制/结合分析S控制细菌耐药性的策略I化合物库、高通量筛选 最初的活性化合物1组合化学、结构设计 改进后的先导化合物I全细胞分析、组合化学 全细胞特异性靶位活性1动物模型分析体内活性I临床试验 批准上市，控制细菌耐药性的策略人类不断研制与开发新型抗菌药 物，细菌则改变自身的结构来与抗生 素相对抗，人类与细菌之间的战斗将 会持续存在，并且会愈演愈烈。，控制细菌耐药性的策略 开发抗菌中药复方和天然抗微生物肽 引入“以菌制菌”的微生态疗法 引入噬菌体抗菌疗法 发展疫苗问题1、简述抗菌药物的作用机制。2、临床上常见的耐药菌有哪些？3、如何防止细菌耐药性的产生与扩散?