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GMP偏差处理GMP偏差处理王晓萍王晓萍内容内容?为什么要建立偏差处理流程？为什么要建立偏差处理流程？?GMP关于偏差GMP关于偏差?偏差分类偏差分类?偏差处理流程偏差处理流程?偏差的调查偏差的调查什么要建立偏差处理流程什么要建立偏差处理流程?非计划的事件不可避免发生非计划的事件不可避免发生?潜在影响物料/产品质量，患者/客户安全或法规符合性的非计划事件偏差潜在影响物料/产品质量，患者/客户安全或法规符合性的非计划事件偏差?建立控制系统来管理偏差建立控制系统来管理偏差?及时报告，有能力评估影响，采取适当行动以降低风险及时报告，有能力评估影响，采取适当行动以降低风险GMP关于偏差GMP关于偏差?中国新版GMP中国新版GMP任何偏差都应评估其对产品质量的潜在影响。任何偏差都应评估其对产品质量的潜在影响。任何偏离预定的生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应有记录并立即报告主管人员及质量管理部门，应有清楚的解释或说明，重大偏差应由质量管理部门会同其它部门进行彻底调查，并有调查报告。偏差调查报告应由质量管理部门的指定人员审核并签字。偏差及其处理情况应向质量受权人通报。任何偏离预定的生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应有记录并立即报告主管人员及质量管理部门，应有清楚的解释或说明，重大偏差应由质量管理部门会同其它部门进行彻底调查，并有调查报告。偏差调查报告应由质量管理部门的指定人员审核并签字。偏差及其处理情况应向质量受权人通报。GMP关于偏差GMP关于偏差?EU GMP任何偏离生产指导或流程的偏差应尽可能避免。如果一旦发生，应由够资格的人以书面形式批准，适当时质量部门参与。?FDA cGMP各个生产及过程控制活动应执行书面的生产和过程控制程序，在执行时进行记录。任何与书面程序的偏差应予记录并评估。(b)Written production and process control procedures shall be followed in the execution of the various production and process control functions and shall be documented at the time of performance.Any deviation from the written procedures shall be recorded and justified(Title 21CFR211.100)在企业如何界定？在企业如何界定？?任何偏离SOP，方法，标准，草案，批纪录或规程。任何偏离SOP，方法，标准，草案，批纪录或规程。?需要经评估来确认是否影响到产品的质量、安全性、有效性、纯净性，是否违反药品相关法律法规的要求的异常情况需要经评估来确认是否影响到产品的质量、安全性、有效性、纯净性，是否违反药品相关法律法规的要求的异常情况偏差Deviation 与不符合事件Non conformance偏差分类偏差分类?严重偏差：严重的违反GMP，由于使用了不适当的方法和控制手段，会导致危及产品的安全和功效。检查失败会导致产品召回/停产/严重投诉。严重偏差：严重的违反GMP，由于使用了不适当的方法和控制手段，会导致危及产品的安全和功效。检查失败会导致产品召回/停产/严重投诉。?重大偏差：指不会直接影响产品的安全和功效，影响产品质量，在批准继续生产之前需要采取矫正措施。重大偏差：指不会直接影响产品的安全和功效，影响产品质量，在批准继续生产之前需要采取矫正措施。?次要偏差：指不会直接影响产品的质量和功效，但是会对外观上产生影响。其中包括细微的文件不符合，会导致外观投诉或订单延迟。次要偏差：指不会直接影响产品的质量和功效，但是会对外观上产生影响。其中包括细微的文件不符合，会导致外观投诉或订单延迟。偏差处理流程偏差处理流程偏差处理的目的：偏差处理的目的：?确保在制造和与质量相关的程序中出现的偏差被记录、调查并评估其对产品的影响，以保持GMP执行的一致性，同时对所采取的措施进行记录及执行。适用范围：确保在制造和与质量相关的程序中出现的偏差被记录、调查并评估其对产品的影响，以保持GMP执行的一致性，同时对所采取的措施进行记录及执行。适用范围：?适用于工厂所有涉及GMP执行的偏差。包括：原料，产品，工艺过程，程序，标准，厂房设施，环境控制，计量校准，验证过程等。适用于工厂所有涉及GMP执行的偏差。包括：原料，产品，工艺过程，程序，标准，厂房设施，环境控制，计量校准，验证过程等。偏差处理流程偏差处理流程两个非常重要的定义：两个非常重要的定义：?纠正措施：消除现存的不符合、缺陷或者其它不利因素的根源所采取的措施，避免再次发生的措施纠正措施：消除现存的不符合、缺陷或者其它不利因素的根源所采取的措施，避免再次发生的措施?预防措施：消除潜在的不符合、缺陷或者其它不利条件的根源所采取的措施，目的是预防再次发生，改善质量趋势。预防措施：消除潜在的不符合、缺陷或者其它不利条件的根源所采取的措施，目的是预防再次发生，改善质量趋势。判断：是偏差吗？判断：是偏差吗？I.车间原制定的一套工艺参数难以满足制粒，需在参数限度内调整；J.铝塑板成形温度需提高至参数限度外运行；K.生产区域发现湿度超上限；L.半成品库房货架已饱和；M.纯化水系统管阀漏水；N.不同地区的两个患者投诉同一批号的产品装量不足；O.召回A.批平衡超限度；B.验证批半成品含量超限；C.员工佩戴戒指进行投药操作；D.纸盒上机无法撑开；E.纸盒机故障，纸盒难以撑开；F.预防维修计划未能按计划完成；G.客户投诉及不良反应；H.发货时发现纸箱无合格证偏差处理流程偏差处理流程职责：职责：?偏差发现人/部门偏差发现人/部门偏差发现人：口头、书面汇报（24小时内）偏差发现人：口头、书面汇报（24小时内）参与判定是否是偏差参与判定是否是偏差界定影响范围界定影响范围最初的风险评估及采取的应急处理措施最初的风险评估及采取的应急处理措施如QA指定，应进行偏差调查如QA指定，应进行偏差调查?复杂偏差需相关部门合并调查复杂偏差需相关部门合并调查偏差处理流程职责偏差处理流程职责?QAQA偏差确认，可与发现部门经理沟通；编号偏差确认，可与发现部门经理沟通；编号评估和批准最初的风险评估及采取的应急处理措施评估和批准最初的风险评估及采取的应急处理措施确认偏差涉及到的物料/产品隔离方式，避免有问题的物料混淆/误用确认偏差涉及到的物料/产品隔离方式，避免有问题的物料混淆/误用对于复杂事件，协调组成调查团队。对于复杂事件，协调组成调查团队。评估偏差的风险，对于重大和严重及时告知管理层。评估偏差的风险，对于重大和严重及时告知管理层。对偏差进行分类对偏差进行分类批准调查报告及措施批准调查报告及措施决定偏差所涉及物料或过程的处理方法；决定偏差所涉及物料或过程的处理方法；跟踪纠正预防措施的实施并评估实施效果跟踪纠正预防措施的实施并评估实施效果偏差的定期回顾，包括评估行动的有效性偏差的定期回顾，包括评估行动的有效性偏差处理流程调查偏差处理流程调查?要回顾的文件至少包括要回顾的文件至少包括批记录、清洗记录、设备维修记录及预防维修记录批记录、清洗记录、设备维修记录及预防维修记录涉及的产品/物料/留样涉及的产品/物料/留样评价对此前/后续批号潜在的质量影响评价对此前/后续批号潜在的质量影响相关的SOP、质量标准、分析方法、验证报告、产品年度回顾报告、设备校验记录、预防维修计划、变更控制相关的SOP、质量标准、分析方法、验证报告、产品年度回顾报告、设备校验记录、预防维修计划、变更控制投诉趋势、稳定性考察结果趋势、曾经发生过的类似不符合事件趋势投诉趋势、稳定性考察结果趋势、曾经发生过的类似不符合事件趋势必要时访问或审计供应商必要时访问或审计供应商偏差处理流程调查偏差处理流程调查?确定根本原因确定根本原因排除可能的原因及排除的理由排除可能的原因及排除的理由确定根本原因或最可能的原因确定根本原因或最可能的原因?使用工具使用工具鱼骨图，人、机、料、法、环鱼骨图，人、机、料、法、环5 WHY5 WHY?制定CAPA，指定责任人，完成日期。如未能按期完成，应提出延期申请，QA批准，只允许延期一次制定CAPA，指定责任人，完成日期。如未能按期完成，应提出延期申请，QA批准，只允许延期一次鱼骨图鱼骨图5 why5 why偏差处理流程时限偏差处理流程时限?24小时之内报告24小时之内报告?30个日历日完成调查，批准30个日历日完成调查，批准?纠正预防措施（CAPA）完成后，实施情况及实施结果报告经本部门经理签字，交QA确认，关闭。纠正预防措施（CAPA）完成后，实施情况及实施结果报告经本部门经理签字，交QA确认，关闭。?CAPA如不能按期完成，一次延期、变更或取消申请并阐述原因和风险评估，需QA批准CAPA如不能按期完成，一次延期、变更或取消申请并阐述原因和风险评估，需QA批准?每周质量会议讨论根本原因，跟踪偏差处理进程每周质量会议讨论根本原因，跟踪偏差处理进程?每月管理层质量会议，回顾当月偏差每月管理层质量会议，回顾当月偏差?每年偏差回顾，是风险管理，培训计划，质量改进计划的基本数据每年偏差回顾，是风险管理，培训计划，质量改进计划的基本数据偏差种类偏差种类?文件记录缺陷文件记录缺陷?环境环境?未按程序执行未按程序执行?设备故障过程中断设备故障过程中断?清场失败清场失败?其它其它?IPC缺陷缺陷?潜在的污染潜在的污染?包材缺陷包材缺陷?校验校验/预防维修预防维修?混淆混淆?过期物料过期物料/设备设备?人员失误人员失误鱼骨图鱼骨图5 why5 why