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中枢神经系统药物
第一节 镇静催眠药
药名
异戊巴比妥(Amobarbital )
结构与化学名
5-乙基-5-(3-甲基丁基)-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮
类型
巴比妥类、环丙二酰脲（巴比妥酸）的衍生物
物理性质
白色结晶性粉末
化学性质
弱酸性(pKa为7.8)可做成钠盐作注射用；
水解性：其钠盐水溶液放置易水解，故本类药物的钠盐注射液应做成粉针剂，临用前配制。

鉴别反应
与硝酸银试液作用-生成银盐沉淀，沉淀溶于过量氨试液中

与吡啶和硫酸铜溶液作用-生成紫蓝色络盐
体内代谢
肝脏，50％羟基化后再与葡萄糖醛酸化合物结合，经肾排出
药物用途
中效催眠药
合成

R1 =异戊基 ，
R2 =乙基

巴比妥类构效关系：
1．丙二酰脲的衍生物，5位碳原子的总数在4-8，药物有适当的脂溶性，有利于药效发挥。碳数超过8，具有惊厥作；
2．引入亲脂基团，将C-2上的氧以硫代替，硫喷妥钠酸性降低，脂溶性增大，起效快、短。
3．在酰亚胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性，起效快；两个氮上都引入甲基，产生惊厥。
苯巴比妥：5-乙基-5-苯基-2,4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮
苯巴比妥的用法
镇静
催眠
麻醉
口服
口服
肌注
0.015-0.03g
0.03-0.09g
0.1-0.2g
一日三次
睡前服
术前1/2-1小时
注意事项：
1. 久用能成瘾
2. 肝功能严重减退者慎用。
3. 注射剂用注射用水配成5-10％溶液，现配现用。静注宜缓慢。给药过程中应注意观察病人的呼吸及肌肉松弛程度，以恰能抑制惊厥为宜。

长时
中时
短时
超短时
巴比妥，苯巴比妥
异戊巴比妥，环己烯巴比妥
司可巴比妥，戊巴比妥
海索巴比妥，硫喷妥钠
结构与作用时间长短的关系：与5位上的取代基的氧化性质有关：
• 5位取代基为饱和直链烷烃或芳烃不易被氧化而吸收，作用时间长
• 5位取代基为支链或不饱和时，代谢迅速,主要以代谢产物形式排出体外, 镇静、催眠作用时间短。
影响药效的另外两个因素
1. 解离常数：以分子形式透过生物膜；以离子形式产生作用
2. 脂水分配系数：脂溶性和水溶性的相对大小。P = C0/Cw
一定的脂水分配系数：保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位
溶于水：在体液中转运； 溶于脂：透过细胞膜

药名
地西泮(Diazepam)
结构与化学名
1-甲基-5-苯基- 7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮
类型
苯并二氮杂卓类
物理性质
无色或白色结晶粉末，易溶于丙酮，氯仿，溶于乙醇，不溶于水
化学性质
水解性：4，5位开环为可逆性，不影响生物利用度
鉴别反应
溶于稀盐酸，加碘化铋钾，产生橙红色沉淀。
体内代谢
肝脏，N-1去甲基、C-3的羟基化，羟基代谢产物与葡萄糖醛酸结合排出
药物用途
发挥安定、镇静、催眠、肌内松弛及抗惊厥作用，主要用于治疗神经官能症。可抗焦虑。
合成

构效关系

七元亚胺内酰胺环是活性必需；
4,5双键被饱和或并入四氢唑环可增加镇静和抗抑郁作用；
在C-7位和C-2’位有强的吸电子基团存在时，水解反应几乎都在4，5位上进行，安定作用加强；
N-1以长链烃基取代，如环氧甲基，可延长作用
作用特点

n 较好的抗焦虑和镇静催眠作用
n 安全范围大
n 目前几已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物

酒石酸唑吡坦

N，N，6-三甲基-2-（4-甲基苯基）咪唑[1,2-a]并吡啶-3-乙酰胺.（半酒石酸盐）

第二节 抗癫痫药
药名
苯妥英钠（Phenytoin Sodium）
结构
化学名
5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐
类型
环内酰脲类/乙内酰脲类
物理性质
白色粉末；
化学性质
吸湿性: 空气中易吸收CO2，析出苯妥英
酸性：水溶液呈碱性
水解：环状酰脲结构易水解
鉴别反应
与碱加热，分解产生二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并释放出氨。（可供鉴别）
与二氯化汞反应，生成白色沉淀，在氨试液中不溶。
加硝酸银试液，产生白色银盐沉淀，不溶于氨溶液
体内代谢
1.主要被肝微粒体酶代谢
2.具有“饱和代谢动力学”的特点。如果用量过大或短时内反复用药，可使代谢酶饱和，代谢将显著减慢，并易产生毒性反应
3.约20%以原形由尿排出
4.代谢产物：无活性的5-（4-羟苯）-5-苯乙内酰脲，与葡萄糖醛酸结合排出体外。
药物用途
治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药，但对小发作无效,且无催眠作用
合成

其他
长期应用苯妥英钠可致牙龈增生！！！

药名
卡马西平(Carbamazepine)
结构与化学名
5H-二苯并[ b,f ]氮杂卓-5-甲酰胺
类型
苯并二氮卓类
物理性质
白色或类白色结晶性粉末，几乎不溶于水，乙醇中略溶，易溶于二氯甲烷
化学性质
稳定性：干燥和室温下较稳定；片剂在潮湿环境中保存时，药效降至原来的1/3。
避光贮存，长时间光照，由白色变为橙色——形成二聚体
鉴别反应
硝酸处理——加热数分钟后，生成橙色的颜色反应
体内代谢
肝脏，初级代谢物卡马西平的10，11位环氧化物也具有抗癫痫活性，主要由尿中排出
药物用途
用于治疗癫痫大发作、综合性局灶性发作有效
相关药物
10位引入羰基，得到奥卡西平，耐受性更好

卤加比(Halogabide)

第三节 抗精神失常药（强大的多巴胺受体阻滞剂）
药名
盐酸氯丙嗪(Chlorpromazine Hydrochloride)
结构与化学名
N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐
类型
吩噻嗪类
物理性质
白色或乳白色结晶性粉末；水溶液显酸性；溶于水、乙醇和氯仿，乙醚和苯中不溶
化学性质
还原性：有苯并噻嗪（吩噻嗪）母环，易被氧化；注射液在日光作用下，易变质；部分病人用药后会发生严重的光化毒反应
注射液中加入抗氧剂可阻止变色——对氢醌、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或维生素C等
鉴别反应
1.本品水溶液遇氧化剂时氧化变色——加硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显红色
2.与三氯化铁作用——显稳定的红色
体内代谢
在肝脏经微粒体药物代谢酶氧化，主要有硫原子氧化，苯核羟化，侧链去N-甲基和侧链的氧化等
药物用途
多方面的药理作用，安定作用较强（多巴胺受体、肾上腺素受体、组胺受体、5-羟色胺受体）
治疗精神分裂症和狂躁症，亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等。
合成

构效关系

2-位氯原子的作用： 引起分子不对称性——抗精神病作用药物的重要的结构特征（侧链倾斜于含氯原子的苯核、失去氯则无抗精神病作用）

Attention
副作用：口干、上腹部不适、乏力、嗜睡、便秘等
产生光毒化反应的病人，应避免阳光过渡照射
衍生物
乙酰丙嗪、奋乃静（作用强6-10倍）、氟奋乃静（脂溶性↑长效）、三氟拉嗪、哌泊塞嗪、美索达嗪

药名
氟哌啶醇(Haloperidol)
结构与化学名
1-(4-氟苯基)-4-[4-(4-氯苯基)-4-羟基-1-哌啶基]-1-丁酮
类型
丁酰苯类（对氯苯基、对氟苯甲酰基、对羟基哌啶 、丁酰苯）
药物用途
治疗精神分裂症、躁狂症。
构效关系

作用特点
首过效应强
普鲁卡因的衍生物：苯甲酰胺类：主要作用于多巴胺受体
舒必利
氯氮平（Clozapine）
苯并二氮杂卓类非典型的抗精神病药
广谱抗精神病药，作用强；临床用以治疗多种类型精神分裂症（锥体外系反应轻、对其它药物治疗无效的病人也可能有效）。造成氯氮平毒性反应的原因：在代谢中产生毒性的硫醚代谢物

第四节 抗抑郁药
可能与脑内神经递质浓度的降低有关：去甲肾上腺素（NE）、5-羟色胺（5-HT）
药名
盐酸丙咪嗪Imipramine Hydrochloride
结构与化学名
N,N-二甲基-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-丙胺盐酸盐
乙撑基替代吩噻嗪的硫

类型
去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药）。
物理性质
白色或类白色结晶性粉末；在水、乙醇、氯仿中易溶，不溶于乙醚
化学性质
本品固体及水溶液稳定
鉴别反应
加硝酸显蓝色
体内代谢
在肝脏代谢，生成活性物去甲丙咪嗪（地甘帕明），丙咪嗪和去甲丙咪嗪均可进入血脑屏障；
羟基化失活
药物用途
内源性抑郁症、反应性抑郁症、更年期抑郁症、也可用于小儿遗尿
三环类抗抑郁药
氯米帕明、普罗替林、地昔帕明、多塞平、度硫平…

药名
盐酸氟西汀Fluoxetine Hydrochloride
结构与化学名
N-甲基-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺盐酸盐
结构特点
用外消旋体，S异构体的活性较强
类型
选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRI）
物理性质
白色或类白色结晶性粉末; 微溶于水，易溶于甲醇
体内代谢
在胃肠道吸收，在肝脏代谢成活性的去甲氟西汀，在肾脏消除; 在体内S体的代谢消除较慢
药物用途
临床用外消旋体，用于抗抑郁，选择性强; 较少抗M受体的副作用和较少心脏毒性
同类药
氯伏胺、氯付莎明、舍曲林、吲达品

第五节 镇痛药(阿片受体作用的镇痛药)
药名
盐酸吗啡Morphine Hydrochloride
结构与化学名
17-甲基-3-羟基-4,5a-环氧-7,8-二脱氢吗啡喃-6a-二醇盐酸盐三水合物
结构特点
部分氢化菲核
光学活性：天然存在的为左旋体五个手性碳: C-5、C-6、C-9、C-13、C-14；右旋体无作用。
几何异构：①乙胺链与C-5、6、14上的氢顺式；②乙胺链与C-4，5的氧桥反式
类型
阿片受体激动剂
物理性质
白色、有丝光的针状结晶或结晶性粉末；溶于水，略溶于乙醇，不溶于氯仿与乙醚
化学性质
1、酸碱性：两性物质
酸性：3位酚羟基显弱酸性pKa 9.9。可与NaOH及Ca(OH)2溶液成盐溶解；不与NH4OH成盐溶解
碱性：叔氮原子呈碱性，pKa (HB+) 8.0。能与酸生成稳定的盐如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等，临床上常用盐酸盐
2、还原性：可被氧化变色。光照氧化成伪吗啡（双吗啡）、N-氧化吗啡，毒性加大。
吗啡盐类水溶液酸性条件稳定，中性或碱性易被氧化，配置注射液：pH 3～5
充入氮气、加焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠抗氧化剂
3、脱水及分子重排
脱水生成阿扑吗啡－多巴胺受体激动剂——对呕吐中枢有显著兴奋作用，临床上用作催吐剂。
鉴别反应
阿扑吗啡具邻苯二酚结构易被氧化，可被稀硝酸氧化成邻二醌呈红色；
1.中性三氯化铁试液（酚羟基特有反应, 呈蓝色）可待因无此反应，可区别。
2. Marquis反应：甲醛硫酸试液（芳环特有的反应,呈蓝紫色）
3. Frohde反应：钼酸铵硫酸溶液（呈紫色，继变为蓝色，最后变为绿色）。
酸性下与亚硝酸钠，加氨水显黄棕色，检查可待因中混入的吗啡。
体内代谢
胃肠道吸收，肝脏首过效应显著，生物利用度低，故常皮下和肌肉注射
1、60～70%，3位或6位羟基在肝脏与葡萄糖醛酸结合
2、1%，脱甲基为去甲基吗啡（活性低、毒性大）
3、20%，为游离型主要经肾脏排出
药物用途
镇痛、镇咳和镇静作用；用于抑制剧烈疼痛；麻醉前给药；吗啡能产生便秘的不良反应——肠道中存在阿片受体
构效关系

主要是对3位、6位的羟基，7、8位双键和17位的氨甲基进行结构改造
(1)3-羟基被醚化、酰化，活性及成瘾性均下降，酚羟基为必须基团（甲基化，得可待因）
(2) 6-羟基被烃基化、酯化、氧化成酮或去除，活性及成瘾性均增加(3，6-位的两个羟基乙酰化，得海洛因)
(3)双键可被还原，活性和成瘾性均增加
(4)N为镇痛活性的关键，可被不同取代基取代，可从激动剂转为拮抗剂
① 去N-甲基，镇痛作用及成瘾性均降低
② N-氧化物或N-季铵盐均无镇痛作用
③ N-甲基改为苯乙基，镇痛作用为吗啡的6倍
④ N-甲基改为烯丙基，保留较弱的镇痛作用，有较强的拮抗吗啡的中枢抑制作用，可作吗啡中毒解救药

盐酸纳洛酮 ：17-烯丙基-4,5a-环氧基-3,14-二羟基吗啡喃-6-酮盐酸盐。吗啡拮抗剂，用于解救阿片类药物的中毒。 结构与吗啡4处不同

药名
盐酸哌替啶Pethidine Hydrochloride（度冷丁）
结构与化学名
1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐
类型
哌啶类，合成类阿片μ受体激动剂
物理性质
白色结晶性粉末；易溶于水或乙醇、溶于氯仿，不溶于乙醚
化学性质
水解性（酯）：在酸催化下容易水解；在pH＝4时最稳定，短时间煮沸不致破坏
体内代谢
主要代谢物为哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸，与葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄
药物用途
用于各种剧烈疼痛的止痛，镇痛活性为Morphine的1/10 ，成瘾性亦弱，不良反应少
作用特点
起效快，作用时间短􀂃常用于分娩疼痛–对新生儿呼吸抑制作用影响较小􀂃还具有解痉作用口服效果较Morphine好

药名
盐酸美沙酮
结构
6-二甲氨基-4,4-二苯基-3-庚酮盐酸盐
一个手性C原子；镇痛活性：左旋体>右旋体；用外消旋体
镇痛效果比Morphine、哌替啶强；左旋体镇痛作用20倍于右旋体适用于各种剧烈疼痛显著镇咳作用。毒性大，成瘾性小主要用于海洛因成瘾的戒除治疗
类型
氨基酮类，合成类阿片受体激动剂

药名
喷他佐辛　 Pentazocine
结构
三个手性碳，具旋光性。左旋体的镇痛活性比右旋体强20倍。用其消旋体。环上6，11位甲基呈顺式构型。大剂量时有轻度拮抗Morphine的作用。副作用小，成瘾性小
类型
苯吗喃类三环（ABD）化合物-非成瘾性阿片类合成镇痛药
受体部分激动剂，作用κ型受体
镇痛药构效关系： 受体模型： 1．阴离子部位 2．凹槽 3．适合芳环的平坦区
第六节 中枢兴奋药
药名
咖啡因(Caffeine)
结构与化学名
1,3,7-三甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮一水合物(三甲基黄嘌呤)
类型
磷酸二酯酶(PDE)抑制剂
物理性质
白色或带极微黄绿色，有绿光的针状晶体；味苦；有风化性；受热易升华；易溶于热水和氯仿，略溶于水-乙醇或丙酮中，极微溶于乙醚
化学性质
1，碱性极弱，pKa(HB+) 0.6，与强酸不能形成稳定的盐；可与有机酸或其碱金属盐等形成复盐，加大水中溶解度。
2，水解开环（酰脲结构）对碱不稳定，与碱共热,（开环脱羧）生成咖啡啶——石灰水无影响。
鉴别反应
碘试液反应：饱和水溶液遇碘试液及稀盐酸反应，生成红棕色沉淀；在过量的氢氧化钠试液中，沉淀又复溶解
紫脲酸铵反应：黄嘌呤类生物碱特征鉴别（氧化后缩合）。与盐酸、氯酸钾在水浴上加热蒸干，残渣遇氨即生成紫色的四甲基紫脲酸铵，再加氢氧化钠，紫色消失。
体内代谢
脱氮上的甲基；8位氧化成尿酸。产物分别为：1-甲基黄嘌呤、7-甲基黄嘌呤、1,7-二甲基黄嘌呤和1-甲基尿酸、7-甲基尿酸、1，3-二甲基尿酸…
药物用途
用于中枢性呼吸衰竭，循环衰竭，神经衰弱和精神抑制等。还具有较弱的兴奋心脏和利尿作用。
Caffeine:中枢兴奋药； 茶碱:平滑肌松弛药、利尿及强心药。
同类药物
可可碱、茶碱
中枢兴奋作用：Caffeine > 茶碱> 可可碱
兴奋心脏、松弛平滑肌及利尿作用：茶碱>可可碱> Caffeine

药名
吡拉西坦(Piracetam)
结构与化学名
2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)乙酰胺
类型
γ-内酰胺类 脑功能改善药
作用特点
对中枢作用的选择性强：限于脑功能（记忆、意识等）的改善
精神兴奋的作用弱
无精神药物的副作用
无成瘾性
中枢兴奋剂可用于：解救呼吸、循环衰竭；儿童遗尿症；老年性痴呆的治疗
中枢兴奋药共同的主要不良反应是惊厥

1、巴比妥类药物的一般合成方法中，用卤烃取代丙二酸二乙酯的a氢时，当两个取代基大小不同时，一般应先引入大基团，还是小基团？为什么？
当引入的两个羟基不同时，一般先引入较大的羟基到次甲基上，经分馏纯化后，再引入小基团。这是因为，当引入一个大基团后，因空间位阻较大，不易再接连上第二个基团，成为反应副产物。同时当引入一个大基团后，原料、一取代产物和二取代副产物的理化性质差异较大，也便于分离纯化。

2、为什么巴比妥C5位次甲基上的两个氢原子必须全被取代，才有镇静催眠作用？
未解离的巴比妥类药物分子较其离子易于透过细胞膜而发挥作用。巴比妥酸和一取代巴比妥酸的pKa值较小，酸性较强，在生理pH时，几乎全部解离，均无疗效。如5位上引入两个基团，生成的5,5位双取代物，则酸性大大降低，在生理pH时，未解离药物分子的比例较大。这些分子态药物能透过血-脑屏障，进入中枢神经系统而发挥作用。

3、请叙述说卤加比（pragabide）作为前药的意义。
前体药物（prodrug）：将一个药物分子经结构修饰后，使其在体外活性较小或无活性，进入体内后经酶或非酶作用，释放出原药物分子发挥作用，这种结构修饰后的药物称作前体药物，简称前药。
卤加比在体内转化成γ-氨基丁酰胺，是GABA（γ-氨基丁酰）受体的激动剂，对癫痫、痉挛状态和运动失调有良好的疗效。由于γ-氨基丁酰胺得极性太大，如直接使用，因不能通过血-脑脊液屏障进入中枢，即不能达到作用部位，引起药物的作用。为此作成希夫氏碱的前药(引入二苯亚甲基作为载体)，使极性减小，可进入血-脑脊液屏障，转化后起作用。

4、简述吗啡及其化学合成镇痛药的化学结构共同特点。

第三章外周神经系统药物
第一节 拟胆碱药
乙酰胆碱的合成

药名
氯贝胆碱Bethanechol Chloride
结构
化学名
（±）-氯化N，N，N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙铵
类型
M-胆碱受体激动剂，季铵基、亚乙基桥、乙酰氧基
物理性质
无色或白色吸湿性结晶或白色结晶性粉末，微氨样气味。极易溶于水，乙醇；不溶于氯仿和乙醚。
化学性质
酸性和稳定性。
S构型异构体的活性大大高于R构型异构体
氨甲基的作用：不易被化学和酶促水解（由于氮上孤电子对的参与羰基碳的亲电性较乙酰基为低）
药物用途
M胆碱受体激动剂：对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高；对心血管系统几无影响。 作用较乙酰胆碱长：不易被胆碱酯酶水解
胃肠道或膀胱功能异常：手术后腹气胀、尿潴留
构效关系

“五原子规则”：活性随链长度增加而迅速下降；在季铵氮和乙酰基末端氢间，不超过五个原子才能获得最大拟胆碱活性（H－C－C－O－C－C－N）
乙酰氧基部分
活性下降：为丙酰或丁酰基等取代
抗胆碱作用：当乙酰基上氢原子被芳环或较基团取代后
增加稳定性和作用时间： 以不易水解的基团取代乙酰氧基；酯基的快速水解是作用短暂和不稳定因素
同类药物
毛果芸香碱、卡巴胆碱、毒蕈碱、醋克利定

药名
毛果芸香碱Pilocarpine（匹鲁卡品）
结构与化学名
（3S-cis）-3-乙基-二氢-4-[（1-甲基-1H-5-咪唑基）甲基]-2（3H）-呋喃酮
类型
叔胺类（体内：季铵盐）
药物用途
青光眼、虹膜炎、口腔干燥症、解救阿托品中毒，为阿托品拮抗剂

药名
溴新斯的明Neostigmine Bromide
结构与化学名
溴化-N,N,N-三甲基-3-[（二甲氨基）甲酰氧基] 苯铵
类别
可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂。季铵碱阳离子、氨基甲酸脂、芳香环。
化学性质
不易水解
季铵离子增强与胆碱酯酶的结合，降低中枢作用
鉴别反应
加氢氧化钠溶液，加热后，加入重氮苯磺酸试液，显红色
体内代谢
口服后在肠内部分被破坏
尿液内无原型药物排出，代谢物之一为水解产物溴化3-羟基苯基三甲铵
药物用途
重症肌无力、术后腹气胀及尿潴留。可用阿托品对抗此药。
作用特点
AChE结合后，形成二甲氨基甲酰化酶（由于氮上孤电子对，复能需要几分钟，导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强了乙酰胆碱的作用）

其他
新AChE 抑制剂--抗老年痴呆药如：盐酸多奈哌齐Donepezil hydrochloride（高选择性的可逆性非竞争性乙酰胆碱酯酶抑制剂）、毒扁豆碱（physostigmine）、嗅吡斯的明（pyridostigmine bromine）

第二节 抗胆碱药
药名
硫酸阿托品Atropine Sulfate
结构
化学名
（±）-α-（羟甲基）苯乙酸-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]-3-辛酯硫酸盐一水合物

类型
生物碱类M胆碱受体拮抗剂
物理性质
无色或白色结晶性粉末，味苦，极溶于水，易溶于乙醇，不溶于乙醚和氯仿。
化学性质
1．阿托品碱性较强。碱中易水解（酯键），微酸中性较稳定pH 3.5~4.0 最稳定。
2．水液呈强碱性，与氯化汞析出黄色沉淀-白色，碱性弱的东莨菪碱无此反应。
Atropine是莨菪碱的外消旋体：莨菪酸在分离提取过程中极易发生消旋化；抗胆碱活性主要来自S（-）-莨菪碱
鉴别反应
Vitali反应：莨菪酸的特征反应——初显深紫色，后转暗红色，最后颜色消失。
颠茄生物碱类都有此反应
重铬酸钾氧化：与硫酸及重铬酸钾加热时，水解生成的莨菪酸被氧化成苯甲醛，有苦杏仁特异臭味
药物用途
可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体
① 抑制腺体分泌（唾液腺、汗腺、胃液）——消化性溃疡
② 散瞳
③ 加速心律、松弛支气管和胃肠道平滑肌等——平滑肌痉挛引起的内脏绞痛等
④ 解救有机磷（胆碱酯酶抑制剂）中毒
结构改造
东莨菪碱Scopolamine（6,7位间多了一个β取向的桥氧基团）（镇静药）
山莨菪碱Anisodamine（6位羟基化，S构型）
樟柳碱Anisodine（6,7位间多了一个β取向的桥氧基团，并且在α位上多了个羟基）
中枢作用：东莨菪碱〉Atropine 〉樟柳碱〉山莨菪碱
结构分析
R3多数为OH; 氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构; 环取代基到氨基氮原子之间的距离以2－4个碳原子为好

药名
溴丙胺太林Propantheline Bromide/普鲁本辛（Probanthine）
溴化N-甲基-N-（1-甲基乙基）-N-[2-（9H-呫吨-9-甲酰氧基）乙基]-2-丙铵
类型
合成M胆碱受体拮抗剂，较强的外周抗M胆碱作用。苯乙酸类衍生物
药物用途
抑酸药：临床主要用于各种酸相关性疾患，如：胃、十二指肠溃疡、胃-食管反流症、高酸性胃炎、应激性溃疡、急性胃粘膜出血、胃泌素瘤等；肠胃道痉挛；妊娠呕吐；多汗
特点
选择性高，作用强，毒性低
哌仑西平——三环的苯并二氮杂卓酮类选择性拮抗胃肠道M1受体，化学性质不稳定

非去极化型/竞争性肌松药, 可给予抗胆碱酯酶药逆转。

N受体拮抗剂按结构分类
四氢异喹啉类N受体拮抗剂：苯磺阿曲库铵Atracurium besylate（非去极化型肌松药）
代谢方式：Hofmann消除反应； 酯水解反应
甾类N受体拮抗剂：泮库溴铵pancuronium bromide：具有5a-雄甾烷母核；2位和16位有1-甲基哌啶基取代；3位和17位有乙酰氧基取代；属于甾类非去极化型神经肌肉阻断剂
生物碱类N受体拮抗剂：氯筒箭毒碱

第三节 肾上腺素受体激动剂
药名
肾上腺素epinephrine
结构
化学名
（R）-4-[2-（甲氨基）-1-羟基乙基]-1，2-苯二酚
类型
邻苯二酚、苯乙胺
代谢
单胺氧化酶（MAO）催化氧化，还可经儿萘酚O-甲基转移酶（COMT）催化
化学性质
1, 还原性：邻苯二酚，空气中的氧或其他弱氧化剂易使其氧化变质。日光、热及微量金属离子能加速氧化成红色的肾上腺素红，继而聚合成棕色多聚体。
储存时加入焦亚硫酸钠等抗氧剂，可防止氧化；还应避光并避免与空气接触
2, 酸碱性pKa（HB+) 10.6；pKa（HA) 8.9
3, 消旋化：R构型Adrenaline为左旋体，活性比右旋体约强12倍，消旋体的活性只有左旋体的一半。水溶液加热或室温放置后，可发生消旋化，速度与pH有关：在pH4以下，速度较快；水溶液应注意控制pH。
药物用途
同时具有较强的α和β受体的兴奋作用
– 用于过敏性休克、心脏骤停和支气管哮喘的急救
– 可制止鼻粘膜和牙龈出血
– 与局部麻醉药合用可减少毒副作用，可减少手术部位的出血
构效关系

天然或合成药物均以R构型为活性体
β-苯乙胺的结构骨架，碳链增长或缩短均使作用降低

药名
盐酸麻黄碱Ephedrine Hydrochloride
结构
化学名
（1R，2S）-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐
（-）麻黄碱（1R2S）；（＋）麻黄碱(1S2R)；（-）伪麻黄碱(1R2R)；（＋）伪麻黄碱(1S2S)
鉴别反应

α-氨基，β-羟基化合物的特征反应: 与高锰酸钾、铁氰化钾氧化分别生成苯甲醛和甲胺
① 苯甲醛气味特臭
② 甲胺可使红石蕊试纸变蓝
药物用途
用于治疗休克和低血压
构效关系

△Nelson Mandela

药名
沙丁胺醇Salbutamol/阿布叔醇
结构
化学名
1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-（叔丁氨基）乙醇
作用
用于治疗支气管哮喘，哮喘型支气管炎和肺气肿患者的支气管痉挛等
构效关系

叔丁胺基对其作用的选择性至关重要，N上无取代，仅α效应，当取代基逐渐增大α效应减弱，β效应增强。

第四节 组胺H1受体拮抗剂
药名
马来酸氯苯那敏Chlorphenamine Maleate氯苯吡胺/扑尔敏
结构与化学名
N，N-二甲基-γ-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐
类型
丙胺类组胺H1受体拮抗剂
化学性质
S-构型（右旋）的活性比消旋体约强二倍——急性毒性也较小
R-构型（左旋）为消旋体的1/90
扑尔敏为消旋的马来酸氯苯那敏
鉴别反应
吡啶结构在pH3-4缓冲溶液中与溴化氰试剂反应，吡啶环开环，与苯胺生成橙黄色缩合物；若与1-苯基-3-甲基-5-吡唑啉酮反应生成红色缩合物。
在稀硫酸中与高锰酸钾反应，使后者的红色消失
体内代谢
N-去一甲基、N-去二甲基、N-氧化物、及未知的极性代谢物，代谢物随尿排出

药物用途
作用较强，用量少，副作用小，适用于小儿；具有明显的中枢镇静作用
用于过敏性疾病
–鼻炎，皮肤粘膜的过敏
–荨麻疹，血管舒张性鼻炎枯草热
–接触性皮炎
–药物和食物引起的过敏性疾病
副作用
嗜睡、口渴、多尿

药名
氯雷他定Ioratadine
结构与化学名
4-（8-氯-5，6-二氢-11H-苯并[5,6]-环庚烷[1,2-b]吡啶-11-亚基-1-羧酸乙酯
类型
三环类抗组胺药
药物用途
为强效选择性H1受体拮抗剂，但没有抗胆碱能活性和中枢神经系统抑制作用，属于第二代非镇静性抗组胺药。减轻过敏性鼻炎，及治疗荨麻疹和过敏性关节炎

第五节 局部麻醉药
药名
盐酸普鲁卡因Procaine Hydrochloride/盐酸奴佛卡因
结构与化学名
4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯盐酸盐
类型
酯类（苯甲酸、氨基醇）
物理性质
白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦，随后有麻痹感；易溶于水，略溶于乙醇，微溶于氯仿，几乎不溶于乙醚。加氢氧化钠有油状普鲁卡因析出，PH=3-3.5最稳定。
化学性质
还原性：在空气中稳定，对光线敏感，宜避光贮存
水解性：酸、碱和体内酯酶均能促使水解失活
鉴别反应
叔胺结构：碘、苦味酸等呈色
芳伯胺的反应：在稀盐酸中与亚硝酸钠生成重氮盐, 加碱性β-萘酚试液，生成猩红色偶氮颜料
体内代谢
水解成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇
–前者80%可随尿排出，或形成结合物后排出
–后者30%随尿排出
其余可继续脱氨、脱羟和氧化后排出
药物用途
至今仍为广泛使用的局部麻醉药（不可用于表面麻醉）
–具有良好的局部麻醉作用
–毒性低，无成瘾性
–用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封闭疗法
结构改造
水解后失效，酯类局部麻醉作用持续时间短
1、改变苯环的取代基：苯环上增加其他的取代基，增大位阻，使酯键水解变慢，作用时间延长，氯普鲁卡因、羟普鲁卡因
2、将苯环氨基氢以烃基取代：在普鲁卡因的芳氨基上引入正丁基，获得作用更强的丁卡因（比Procaine强10倍）。
3、改变侧链：增加位阻，使酯键不容易水解，作用延长，徒托卡因、二甲卡因；延长侧链，也不会降低活性
4、氨基侧链的变化：羧酸的O以生物电子等排体S代替，脂溶性增大，显效快，硫卡因
其他
盐酸丁卡因：4-（丁氨基）苯甲酸-2-（二甲氨基）乙酯盐酸盐
作用：用于粘膜麻醉，与普鲁卡因一起成为应用最广的局麻药。

药名
盐酸利多卡因
结构
化学名
N-（2,6-二甲基苯基）-2-（二乙氨基）-乙酰胺盐酸盐-水合物
类型
酰胺类钠离子通道阻滞剂
结构特点
酰胺键较酯键稳定，酸碱中均较稳定；两个邻位均有甲基，具空间位阻，使利多卡因的酸或碱性溶液均不易水解，体内酶解的速度比较慢。
合成

药物用途
可用于表面麻醉，还具有抗心律失常作用􀁺
其他
布比卡因：1-丁基-N-（2,6-二甲苯基）-2-哌啶甲酰胺盐酸盐长效局麻药，用于浸润麻醉。

盐酸达克罗宁Dyclonine Hydrochloride（氨基酮类）
1-（4-丁氧苯基）-3-（1-哌啶基）-1-丙酮盐酸盐
☆局部麻醉药的构效关系P120

简述肾上腺素药的构效关系。

第四章 循环系统药物
第一节 β-受体阻滞剂
非选择性β-受体阻滞剂：普萘洛尔、艾司洛尔、吲哚洛尔
选择性β1-受体阻滞剂：美托洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔
非典型的β1-受体阻滞剂：拉贝洛尔

药名
盐酸普萘洛尔propranolol hydrochloride
结构与化学名
1-异丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐

类型
芳氧丙醇胺类
物理性质
溶于水、乙醇，微溶于氯仿
化学性质
普萘洛尔具有碱性，与盐酸成盐
S-异构体(左旋)β受体阻滞作用强，R-弱，药用为外消旋物
水溶液为弱酸性（pKa(HB+) 9.5 ）；对热稳定；对光、酸不稳定，在酸溶液中，侧链氧化分解
鉴别反应
杂质：α-萘酚,用对重氮苯磺酸盐出现橙红色

体内代谢
水解生成α-萘酚，再成葡萄糖醛酸排出； 侧链氧化成羧基
药物用途
心律失常（房性及室性早搏，窦性心动过速）
心绞痛（长期服用者，忌突然停药，支气管哮喘者忌用，变异型心绞痛不宜用。治心绞痛时多与硝酸酯类合用）
抗高血压（过去常作一线药物使用，现多被长效b-受体阻滞剂所代替）
合成

构效关系

• 三个部分组成：芳基、仲醇胺侧链、N-取代基
• 芳基部可以是苯、萘、芳香杂环和稠环等，可有甲基、氧、甲氧基、硝基等取代，2,4或2,3,6同时取代最佳
• N上以异丙基和叔丁基取代的活性最高，烷基碳原子小于3或N,N-双取代活性降低
• S-构型，活性强；R-构型，弱或消失；
其他
结构改造得超短效药物：艾司洛尔（Esmolol):血浆半衰期8min，用于室性心律失常，急性心肌局部缺血。优点：能克服用于抗心律失常时抑制心脏和诱发哮喘的副作用
长效药物（降压药）：吲哚洛尔Pindolol、波吲洛尔opindolol、纳多洛尔Nadolol

第二节 钙通道阻滞剂
1. 选择性钙通道阻滞剂
① 二氢吡啶类: 硝苯地平 ② 苯烷胺类: 维拉帕米 ③ 苯并硫氮卓类:地尔硫卓
2. 非选择性钙通道阻滞剂
④ 氟桂利嗪类:桂利嗪 ⑤ 普尼拉明类:普尼拉明

药名
硝苯地平Nifedipine
结构与化学名
1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-吡啶-3，5-二甲酸二甲酯

类型
二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂
物理性质
黄色结晶性粉末，无吸湿性，几乎不溶于水
化学性质
光照和氧化剂存在下分别生成两种降解氧化产物
体内代谢
口服经胃肠道吸收完全，经肝代谢，80%由肾排泄，代谢物均无活性
药物用途
① 扩血管作用强，不抑制心脏
② 适用于冠脉痉挛（变异型心绞痛）
③ 也用于重症高血压
④ 心肌梗死、心动过缓及心力衰竭等
⑤ 可与b-受体阻滞剂、强心甙合用。本品无抗心律失常作用。
合成

Hantzsch反应
原料：乙酰乙酸甲酯
氨水、邻硝基苯甲醛
构效关系

其他
尼卡地平、尼莫地平、尼群地平、尼索地平、氨氯地平、依拉地平等。
吡啶类钙通道阻滞剂类药物的构效关系：
A. 1，4-二氢吡啶环为活性必需
B. 3，5-二甲酸酯基为活性必需，若为乙酰基或氰基活性降低，若为硝基则激活钙通道
C. 3，5-取代酯基不同，4-位为手性碳，酯基大小对活性影响不大，但不对称酯影响作用部位
D. 4-位取代基与活性关系（增加）：H < 甲基 < 环烷基 < 苯基或取代苯基
E. 4-位取代苯基若邻、间位有吸电子基团取代时活性较佳，对位取代活性下降
药名
盐酸维拉帕米Verapamil Hydrochloride
结构
化学名
α-[3-[[2-（3，4-二甲氧基苯基）乙基]甲氨基]丙基]-3，4-二甲氧基-α-异丙基苯乙腈盐酸盐
有一手性碳，S(-)型异构体活性强，药用外消旋体。
类型
苯烷胺类, 人工合成的罂树碱衍生物
物理性质
白色结晶性粉末, 易溶于水、乙醇、甲醇、DMF、二氯甲烷、微溶于异丙醇、乙酸乙酯，难溶于己烷。其游离碱维拉帕米为粘稠油状物，淡黄色，溶于己烷、乙酸乙酯和氯仿，不溶于水。
化学性质
• 稳定性良好，不管在加热、光化学降解条件，还是酸、碱水溶液中，均能不变
• 其甲醇溶液经紫外线照射2h则降解50%
• 代谢
• 代谢主产物：N–去甲基化合物、N–去烷基化合物、O-去甲基化合物
药物用途
用于抗心率失常和抗心绞痛。阵发性室上性心动过速病人的首选药。
第三节 钠，钾通道阻滞剂
抗心率失常药分类（Vaughan Williams）法
–Ⅰ类：钠通道阻滞剂
Ia类：除抑制钠离子内流外，还能抑制钾通道，延长所有心肌细胞的有效不应期，为广谱抗心律失常药
Ib类：对钠离子内流抑制作用较弱，只是对浦顷野纤维起作用，属窄普药，只用于室性心律失常
Ic类：抑制钠通道能力最强，能有效地抑制心肌的自律