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细胞信息转导原理细胞信息转导原理第十八章第十八章PRINCIPLES OF CELLULAR SIGNAL TRANSDUCTION22011-10？肾上腺素分泌增加血糖水平升高肾上腺素分泌增加血糖水平升高饥饿、运动饥饿、运动糖原分解增加糖原分解增加糖原磷酸化酶活化糖原磷酸化酶活化血糖水平降低血糖水平降低？32011-10?细胞信息转导基本原理细胞信息转导基本原理GENERAL PRINCIPLES OF CELL COMMUNICATION?膜受体信息转导途径膜受体信息转导途径SIGNALING PATHWAYS OF MEMBRANE RECEPTORS?核受体及其信息转导核受体及其信息转导SIGNALING PATHWAYS OF NUCLEAR RECEPTORS 本章主要内容本章主要内容42011-10第一节 细胞信息转导基本原理第一节 细胞信息转导基本原理General Principles of Cell Communication一、细胞信息转导体系的基本要素二、细胞信息传递的一般步骤一、细胞信息转导体系的基本要素二、细胞信息传递的一般步骤三、信息转导途径间的交互联系三、信息转导途径间的交互联系52011-10一、细胞信息转导体系的基本要素细胞信息转导体系的基本要素Elements of Cell Communication?信息分子信息分子 signal molecules?受体受体 receptors?转导体转导体 transducers?效应体效应体 effectors62011-10?Extracellular/intercellular signal molecules:first messengers?Intracellular signal molecules:second messengers由由细胞产生细胞产生的能够的能够调节调节细胞生命活动的细胞生命活动的化学物质化学物质信息分子信息分子 Signal Molecules72011-10细胞外细胞外/细胞间信息分子细胞间信息分子Extracellular/intercellular signal molecules产生方式产生方式产生方式产生方式:?Endocrine 内分泌内分泌?Paracrine 旁分泌旁分泌?Autocrine 自分泌自分泌?Synaptic 突触分泌突触分泌Gas molecules 气体分子气体分子82011-10激素为长距离作用信息分子激素为长距离作用信息分子1.内分泌信息内分泌信息 Endocrine signalsWater SolubleAdrenalineInsulinthyroxine“Lipid Soluble”estradiolcortisoltestosteroneGlucagonTTE内分泌细胞内分泌细胞血循环血循环带有相关受体的靶细胞带有相关受体的靶细胞92011-102.旁分泌信息旁分泌信息 Paracrine signals生长因子生长因子特点:由体内某些特点:由体内某些普普通细胞通细胞分泌，不进入血循环，通过分泌，不进入血循环，通过扩散作扩散作用用到达附近的靶细胞；一般作用时间较短。到达附近的靶细胞；一般作用时间较短。102011-103.自分泌信息自分泌信息Autocrine signals生长因子如：生长因子如：EGF,FGFAutocrine SecretionContact dependentAutocrine SecretionAutocrine Secretion112011-104.突触分泌信息突触分泌信息 Synaptic signalsPresynapticterminalSchwann/Glia cells that create asynaptic compartment to limitdiffusion of neurotransmittersNeuro-secretion神经递质神经递质AcetylcholineGABADopamineSerotoninPostsynaptic cell快速、短暂快速、短暂122011-10L-arginineNitric Oxide(NO)5.气体分子气体分子 Gas signals一氧化氮合酶一氧化氮合酶Nitric Oxide binding to and activating soluble guanylate cyclase132011-10?小分子亲脂性分子小分子亲脂性分子类固醇激素、甲状腺素、维生素类固醇激素、甲状腺素、维生素D、维甲酸、维甲酸?亲脂分子中只与膜受体结合者亲脂分子中只与膜受体结合者前列腺素前列腺素?亲水分子亲水分子肽类激素、细胞因子、小分子荷电分子肽类激素、细胞因子、小分子荷电分子?气体分子气体分子NO,CO信息分子的化学性质信息分子的化学性质信息分子的化学性质信息分子的化学性质142011-10细胞内信息分子细胞内信息分子Intracellular signal molecules?第二信使第二信使 Second messengers:?formed in or released into the cytosol in response to an extracellular signal.?includes ions,lipid and carbohydrates derivatives,nucleotides,gas molecules,etc.152011-10The Discovery of Second Messenger磷酸化酶磷酸化酶b激酶磷酸化酶激酶磷酸化酶b(inactive)磷酸化酶磷酸化酶a(active)糖原葡萄糖糖原葡萄糖(葡萄糖)(葡萄糖)n1-磷酸葡萄糖+(葡萄糖)-磷酸葡萄糖+(葡萄糖)n-1提示：不依赖细胞完整性提示：不依赖细胞完整性问题：水溶性激素如何在体内发挥作用问题：水溶性激素如何在体内发挥作用肾上腺素肾上腺素162011-10Rall T.et al.(1957).JBC 224:463-475ATP and Mg2+required肝细胞匀浆磷酸化的肝细胞匀浆磷酸化的LP形成形成172011-10?A heat-stable factor was produced when incubating the hormones with the particular fraction.182011-10Sutherland E.1971 Nobel lecturecAMP:a second messengerTransmembrane signalling192011-10第二信息分子的化学性质第二信息分子的化学性质?Nucleotides:cAMP/cGMP,etc.?Ions:Ca2+,etc.?Lipid derivatives:diacylglycerol,etc.?Carbohydrates derivatives:IP3,etc.?Proteins:Ras,etc.?Gas molecules:NO,etc.202011-10?The concentration and distribution can change rapidly.?As allosteric mediators acting on target cells.?Usually involve in the formation of a signalling complex.第二信息分子的共同特点第二信息分子的共同特点212011-10?酶酶?AC,GC,PLC,PLD,etc.?Protein kinase&protein phosphatase.?调节蛋白调节蛋白?G proteins and adaptor proteins.?DNA 结合蛋白结合蛋白(nuclear proteins)细胞信息转导中其他分子细胞信息转导中其他分子222011-10科学技术名词审定委员会定义科学技术名词审定委员会定义?第一信使：第一信使：细胞外的，能与细胞表面受体结合并将受体激活和引起细胞内信号转导级联反应的信号分子。细胞外的，能与细胞表面受体结合并将受体激活和引起细胞内信号转导级联反应的信号分子。?第二信使：第二信使：配体与受体结合后并不进入细胞内，但间接激活细胞内其它可扩散，并能调节信号转导蛋白活性的小分子或离子。配体与受体结合后并不进入细胞内，但间接激活细胞内其它可扩散，并能调节信号转导蛋白活性的小分子或离子。2008年生物化学与分子生物学名词2008年生物化学与分子生物学名词配体与受体结合所激活的细胞内其它可扩散、并能调节信号转导蛋白活性的小分子或离子。配体与受体结合所激活的细胞内其它可扩散、并能调节信号转导蛋白活性的小分子或离子。232011-10?Ligands:molecules that bind to a given receptor in a specific manner.?Receptors:proteins that specifically recognize and bind the signal molecules,and amplify the signals thus have biological functions.Molecular Biology of the Cell配体与受体配体与受体 Ligands and Receptors242011-10受体受体 Receptors?细胞膜受体细胞膜受体?核受体核受体?G蛋白偶联受体蛋白偶联受体?含内在酶结构的受体含内在酶结构的受体?与胞浆中酪氨酸激酶偶联的受体与胞浆中酪氨酸激酶偶联的受体?离子通道受体离子通道受体?依赖于调节性水解的受体依赖于调节性水解的受体252011-10膜受体的结构特点膜受体的结构特点?胞外胞外(配体结合配体结合)域域Extracelular(ligand binding)domain?跨跨/穿膜域穿膜域Transmembrane(TM)domain?胞内胞内(功能功能)域域Cytosolic(function)domain262011-10胞内受体/核受体胞内受体/核受体?Locations:cytoplasm or nucleus?Structure:3 functional domainsDNA binding domainTranscription-activatingdomainNuclear receptorsNH2Ligand binding domain272011-10配体-受体结合特点配体-受体结合特点配体浓度受体饱和度配体浓度受体饱和度配体受体结合曲线配体受体结合曲线?特异性特异性 Specificity?饱和性饱和性 Saturability?高效性高效性 High affinity?可逆性可逆性 Reversibility282011-10The same signal molecules can produce different responses in different target cells.Example:the responses to acetylcholineSkeletal muscle cellsIncrease contractionDecrease contractionCardiac muscle cellsSalivary gland cellsIncrease secretion(saliva)292011-10The acetylcholine receptor complex must be different in each cell.but share the acetylcholine binding domain!skeletalmusclecardiacmusclesalivarygland302011-10How to transfer information from environment to cell interior or between cells?312011-10二、细胞信息传递的一般步骤二、细胞信息传递的一般步骤特定细胞释放特定细胞释放信息物质信息物质信息物质经扩散或血液循环到达信息物质经扩散或血液循环到达靶细胞靶细胞与靶细胞的与靶细胞的受体受体特异性结合受体对信息进行转换并启动细胞内特异性结合受体对信息进行转换并启动细胞内信息系统信息系统靶细胞产生靶细胞产生生物学效应生物学效应322011-10三、信息转导途径间的交互联系三、信息转导途径间的交互联系Cross Talk of Signal Transduction Pathway?一条信息转导途径中的成员可干预另一条信息转导途径一条信息转导途径中的成员可干预另一条信息转导途径?不同的信息转导途径可共同调控同一信息分子及基因调控区不同的信息转导途径可共同调控同一信息分子及基因调控区?一个信息分子可激活多条信息转导途径一个信息分子可激活多条信息转导途径调节网络调节网络regulatory network332011-10第二节 膜受体信息转导途径第二节 膜受体信息转导途径Signaling pathway of membrane receptors?G蛋白偶联受体及其信息转导蛋白偶联受体及其信息转导?含内在酶结构的受体及其信息转导含内在酶结构的受体及其信息转导?与胞浆中酪氨酸激酶偶联的受体及其信息转导与胞浆中酪氨酸激酶偶联的受体及其信息转导?一氧化氮的信息转导途径一氧化氮的信息转导途径?蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶342011-10G蛋白偶联受体及其信息转导蛋白偶联受体及其信息转导Signaling Pathway of G-protein-coupled Receptors?G蛋白偶联受体蛋白偶联受体?G蛋白蛋白?cAMP信息转导途径信息转导途径?磷脂酰肌醇信息转导途径磷脂酰肌醇信息转导途径352011-10G 蛋白偶联受体蛋白偶联受体(G-protein coupled receptors,GPCRs)七次跨膜受体七次跨膜受体胞外区胞外区G proteinSCysteine棕榈酰化棕榈酰化SS(20-24疏水性氨基酸疏水性氨基酸/螺旋 螺旋)x 7胞内环胞内环1 2 3 4 5 6 7362011-10G蛋白蛋白,GTP-binding proteins无活性形式无活性形式 活性形式活性形式GTPaseconformation changeG has GTPase activity不同不同不同不同 GG蛋白蛋白蛋白蛋白 亚基不同，亚基不同，亚基不同，亚基基本相同。亚基不同，亚基基本相同。G蛋白与信息传递有什么关系？蛋白与信息传递有什么关系？372011-10?肾上腺素刺激可导致细胞内肾上腺素刺激可导致细胞内cAMP升高升高?AC不是细胞信息受体不是细胞信息受体?GTP为为AC活化所必须活化所必须epinephrinecAMPGlycogenolysis?R382011-10Explanation:cyc-cells didnt lack adenylate cyclase,but lacked another factor that activated adenylatecyclase.Membrane extractGilman 1994 Nobel lecturecyc-+wild-type extract(+AC)adrenalinExpt 2cAMPadrenalincyc-+wild-type extract(AC inactivated)Expt 3cAMP!?cyc-adrenalinExpt 1no cAMPX392011-10Crucial observations!?Hormones could not activate the enzyme unless guanosine triphosphate(GTP)was also present.Rodbell M.et al.(1971).JBC 246,1877-1882.?GTPase activity was associated with the activation of AC.Cassel D.et al.(1976).BBA 452,538-551.?Nonhydrolyzable analogue of GTP could activate AC without the need for hormones.Londos C.et al.(1974).PNAS USA71,3087-3090.细胞缺失的是细胞缺失的是G蛋白，而非蛋白，而非AC！402011-10Martin RodbellAlfred G Gilman1994 Nobel Prize in Physiology and Medicine412011-10?epinephrinecAMPGlycogenolysisRcAMP 信息转导途径信息转导途径?胞外信息分子胞外信息分子?(G蛋白偶联蛋白偶联)受体受体?G蛋白蛋白?腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶?cAMP5-AMP磷酸二酯酶磷酸二酯酶H2OMg2+PPiATPACMg2+cAMP（第二信使）（第二信使）G蛋白蛋白磷酸二酯酶磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE)422011-10cAMP的作用的作用 激活蛋白激酶激活蛋白激酶A(cAMP-dependent protein kinase,PKA)PKA无活性无活性PKA有活性有活性cAMP 为变构激活剂为变构激活剂432011-10PKA的作用的作用Phosphorylation of Ser,ThrSer,ThrSer,Thr442011-10磷酸化酶磷酸化酶b(inactive)磷酸化酶磷酸化酶a(active)磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶肾上腺素参与糖原分解，升高血糖。肾上腺素受体肾上腺素参与糖原分解，升高血糖。肾上腺素受体肾上腺素肾上腺素 受体复合物受体复合物激活激活G s蛋白蛋白激活激活ACATPcAMP磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶b(inactive)磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶b-P(active)PKA?（1）对代谢的调节作用（1）对代谢的调节作用 PKA磷蛋白磷酸酶抑制剂磷蛋白磷酸酶抑制剂-P磷蛋白磷酸酶抑制剂磷蛋白磷酸酶抑制剂磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶细胞信息被级联放大细胞信息被级联放大452011-10(2)对基因表达的调节作用对基因表达的调节作用cAMP应答元件应答元件(DNA)(cAMP response element,CRE)cAMP应答元件结合蛋白应答元件结合蛋白(protein)(cAMP response element bound protein,CREB)PKA效应蛋白效应蛋白5-TGACGTCA-3 462011-10Gene expressionCRECREB:cAMP response element binding protein472011-10482011-10?胞外信息分子胞外信息分子（加压素，促甲状腺素）（加压素，促甲状腺素）?G蛋白偶联受体蛋白偶联受体?G q蛋白蛋白?蛋白激酶蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)?磷脂酶磷脂酶C(phospholipase C,PLC)?甘油二脂甘油二脂(1,2-diacylglycerol,DAG)?三磷酸肌醇三磷酸肌醇(inositol 1,4,5 triphosphate,IP3)磷脂酰肌醇信息转导途径磷脂酰肌醇信息转导途径492011-10G qPIP2DAGIP3Ca2+Ca2+-CaMPLCHormonesNeurotransmitorsPKCSecond messengersPLC-IP3-Ca2+-PKC pathway502011-10PIOO CH2-O-C-R1|R2-C-O-CH O|CH2-O-P-OH|O PI kinase2ATP2ADPP O O PO PIP3PIP2O PO POO CH2-O-C-R1|R2-C-O-CH O|CH2-O-P-OH|O145DAG和和IP3的生成的生成OO CH2-O-C-R1|R2-C-O-CH|CH2-OH DAGPLC G q磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇512011-10三磷酸肌醇三磷酸肌醇IP3:水溶性小分子水溶性小分子IP3受体受体位于内质网膜上位于内质网膜上N-端与端与IP3结合诱导结合诱导Ca2+离子通道开放离子通道开放(ion channel linked)Ca2+:第二信使第二信使结合并活化钙调蛋白结合并活化钙调蛋白(calmodulin,CaM)结合并激活蛋白激酶结合并激活蛋白激酶C(Ca2+-dependent protein kinase,PKC)522011-10 500nmol/LCaM is activated by binding of Ca2+,then activates CaM kinase.CaM kinase phosphorylates target proteins.Activation ofActivation of CaMCaM532011-10PKACaM kinaseATPACcAMP+PPi+PDE5-AMP+542011-10甘油二酯甘油二酯DAG:脂溶性小分子，位于质膜上，与脂溶性小分子，位于质膜上，与Ca2+一起激活一起激活PKC 活化的活化的PKC使其靶分子使其靶分子(酶、转录因子等酶、转录因子等)被磷酸化被磷酸化(Ser/Thr)，发挥生物学效应。，发挥生物学效应。552011-10Crosstalk between PKA&PKC pathwaysHormone+receptor(7-TM)G sproteinACcAMPActivate PKCPIP2IP3+DAGIP3 receptor(ion channel)Release Ca2+PKABiological effectsCaMCaM kinasePLC G qprotein Phospholipase C562011-10-adrenergic receptor:well known Biological Functions Mediated by 7TM Receptors572011-10细菌毒素对细菌毒素对G蛋白功能的影响蛋白功能的影响G sADP-核糖化核糖化AC活性持续增高活性持续增高cAMP大量积聚霍乱毒素大量积聚霍乱毒素G s蛋白持续激活霍乱弧菌蛋白持续激活霍乱弧菌G s的的GTP酶失活酶失活支气管对组胺、低血糖超敏感，导致阵发性咳嗽支气管对组胺、低血糖超敏感，导致阵发性咳嗽百日咳毒素百日咳杆菌百日咳毒素百日咳杆菌G iADP-核糖化核糖化G i不能释放不能释放GDPG i蛋白持续无活性蛋白持续无活性小肠上皮细胞通透性增加，导致严重腹泻，脱水小肠上皮细胞通透性增加，导致严重腹泻，脱水582011-10含内在酶结构的受体及其信息转导含内在酶结构的受体及其信息转导Signaling Pathway of Receptors with Intrinsic Enzymatic Activity?受体受体酪氨酸激酶酪氨酸激酶及其信息转导及其信息转导(receptor tyrosine kinase,RTK)?含含鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶结构的受体及其信息转导结构的受体及其信息转导(guanylate cyclase,GC)?含含丝丝/苏氨酸激酶苏氨酸激酶结构的受体及其信息转导结构的受体及其信息转导(serine/threonine kinase)592011-10含内在酶结构的受体特点含内在酶结构的受体特点Kinasedomain?部位部位:cell membrane?结构结构:single helices?内在酶结构域内在酶结构域:?Tyrosine kinase:insulin,EGF?Guanylate cyclase:ANF,NO?Serine/threonine kinase:TGF-602011-10受体酪氨酸激酶及其信息转导受体酪氨酸激酶及其信息转导(RTK-linked signal transduction)?受体的分子结构及特点受体的分子结构及特点?Ras介导的信息转导途径介导的信息转导途径?PLC 介导的信息转导途径介导的信息转导途径?磷酸肌醇磷酸肌醇-3激酶激酶(PI-3K)介导的信息转导途径介导的信息转导途径612011-10疏水性疏水性aa(22-26)配体结合域配体结合域功能域功能域622011-10二聚化与自身磷酸化二聚化与自身磷酸化Dimerization&Autophosphorylation632011-10Ras介导的信息转导途径介导的信息转导途径Ras mediated signal transduction?接头蛋白接头蛋白 adaptor protein（Grb2，Sos）?Ras?Raf（MAPKKK）?MAPKK?MAPK?transcription factor642011-10?Receptor pTyr-X-X-H for SH2 in Grb2?Grb2(SH3)bring Sos(son of sevenless,鸟苷酸交换因子鸟苷酸交换因子)to Ras?Phosphorylate Grb2(growth factor receptor bound protein 2)?Ras-GDP Ras-GTPRTK-Ras-MAPK pathwayEGF receptorp21/small G proteinSosGAP接头蛋白接头蛋白无活性无活性GTP酶酶激活蛋白激活蛋白活性活性652011-10RafMAP-kinase-kinase-kinaseMAP-kinase-kinaseMAP-kinase有丝分裂原活化蛋白激酶有丝分裂原活化蛋白激酶Mitogen Activated Protein KinaseSerine/threonine kinase662011-10PLC介导的信息转导途径介导的信息转导途径PLC mediated signal transductionPDGFRTK-pPLC-SH2PIP2IP3,DAGCa2+-CaMPKC672011-10磷酸肌醇磷酸肌醇-3激酶介导的信息转导途径激酶介导的信息转导途径PI-3K mediated signal transductionGF GPCR/RTKPI-3KPI-3,4-P2/PI-3,4,5-P3PKB(protein kinase B,Akt)细胞骨架重组、蛋白质合成、糖原合成细胞骨架重组、蛋白质合成、糖原合成PDK(PI dependent kinase)682011-10含内在酶结构的受体及其信息转导含内在酶结构的受体及其信息转导Signaling Pathway of Receptors with Intrinsic Enzymatic Activity?受体酪氨酸激酶及其信息转导受体酪氨酸激酶及其信息转导(receptor tyrosine kinase,RTK)?含含鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶结构的受体及其信息转导结构的受体及其信息转导(guanylate cyclase,GC)?含含丝丝/苏氨酸激酶苏氨酸激酶结构的受体及其信息转导结构的受体及其信息转导(serine/threonine kinase)692011-10含鸟苷酸环化酶结构的受体及其信号转导含鸟苷酸环化酶结构的受体及其信号转导Receptor guanylate cyclase pathways含鸟苷酸环化酶活性的跨膜受体含鸟苷酸环化酶活性的跨膜受体膜受体膜受体 Membrane form:cardiovascular system,small intestines,sperm,etc.胞浆受体胞浆受体 Soluble form:brain,lung,liver,kidneys,etc.702011-10GTPGCMg2+PPicGMPPDEH2OCa2+or Mg2+5-GMPPKG,cGMP dependent protein kinaseactivateTarget proteins at Ser/Thrphosphorylate第二信使第二信使712011-10phosphataseArtrial natriuretic factor,ANFMembrane GCCytosolic GCGTPcGMPNO5-GMPPDEPKGGTPGDPProtein Protein PPiFunctionalresponse硝酸甘油硝酸甘油722011-10PKA/PKC/PKG途径比较：途径比较：配体配体+受体受体Gs/i蛋白蛋白ACcAMPPKA效应蛋白效应蛋白配体配体+受体受体GCcGMPPKG效应蛋白效应蛋白配体配体+受体受体Gq蛋白蛋白PLCPKC效应蛋白效应蛋白DAG+IP3Ca2+(Ser/Thr)(Ser/Thr)(Ser/Thr)RTK732011-10含内在酶结构的受体及其信息转导含内在酶结构的受体及其信息转导Signaling Pathway of Receptors with Intrinsic Enzymatic Activity?受体酪氨酸激酶及其信息转导受体酪氨酸激酶及其信息转导(receptor tyrosine kinase,RTK)?含鸟苷酸环化酶结构的受体及其信息转导含鸟苷酸环化酶结构的受体及其信息转导(guanylate cyclase,GC)?含含丝丝/苏氨酸激酶苏氨酸激酶结构的受体及其信息转导结构的受体及其信息转导(serine/threonine kinase)742011-10含丝含丝/苏氨酸激酶结构的受体及其信息转导苏氨酸激酶结构的受体及其信息转导Receptor Ser/Thr kinase pathways转化生长因子转化生长因子(TGF)受体骨形态形成蛋白受体骨形态形成蛋白(BMP)受体受体?受体分受体分I型和型和II型型?配体与受体结合后，配体与受体结合后，II型受体使型受体使I型受体磷酸化，激活型受体磷酸化，激活Smads进行信息传递。进行信息传递。752011-10?膜受体激活的膜受体激活的SmadsSmad1,2,3,5,8,9(receptor-regulated Smads,R-Smads)与受体结合并被磷酸化活化与受体结合并被磷酸化活化?通用的通用的SmadSmad4(common-partner Smad,Co-Smad)不与受体结合，与其他不与受体结合，与其他Smads结合结合?抑制性抑制性SmadsSmad6，7(inhibitory Smads,I-Smads)与受体结合但不能被磷酸化与受体结合但不能被磷酸化Smads762011-10SMAD signalling pathwaysCo-SmadInhibitInhibit Smad1,5,8,9Smad1,5,8,9772011-10782011-10与胞浆中酪氨酸激酶偶联的受体及其信息转导与胞浆中酪氨酸激酶偶联的受体及其信息转导Signaling Pathway of Tyrosine Kinase-linked Receptor?配体：配体：白细胞介素，干扰素，促红细胞生成素等白细胞介素，干扰素，促红细胞生成素等?受体：受体：膜受体，膜受体，无激酶活性无激酶活性?胞浆中偶联蛋白：胞浆中偶联蛋白：JAK(Janus Kinase)具有酪氨酸激酶活性具有酪氨酸激酶活性(tyrosine protein kinase,TPK)?下游分子：下游分子：STATs,etc.792011-10EPOEPO receptorJAKJAKJAKJAKPSTATPSTATTarget geneTarget geneSTATSTATSTATSTAT二聚化二聚化JAKs:Adaptor proteins with TPK activityJAK使使自身自身及及受体受体磷酸化，形成复合体，进而激活磷酸化，形成复合体，进而激活STAT(磷酸化、二聚化磷酸化、二聚化)，调控基因表达。，调控基因表达。802011-10一氧化氮的信息转导途径一氧化氮的信息转导途径Signaling Pathway Related with Nitric OxideL-arginineNitric Oxide(NO)nitric oxide synthaseNO即可作为第一信使，又可作为第二信使即可作为第一信使，又可作为第二信使812011-10NO硝酸甘油硝酸甘油Artrial natriuretic factor,ANFMembrane GCCytosolic GCGTPcGMP5-GMPPDEPKGGTPGDPProtein Protein PRelax smooth muscle cell1998 Nobel Prize 822011-10Nitric Oxide Synthase(NOS)Constitutive NOS(cNOS)Inducible NOS(iNOS)Endothelial NOS(eNOS)Neuronal NOS(nNOS)Ca2+832011-10蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶Protein Phosphatase?蛋白激酶蛋白激酶催化磷酸化反应催化磷酸化反应(phosphorylation)?蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶催化底物脱磷酸催化底物脱磷酸(dephosphorylation)?调节细胞内信息转导的重要方式调节细胞内信息转导的重要方式842011-10Phosphorylation&Dephosphorylation-OHThrSerTyrproteinH2OPiProtein phosphataseATPADPProtein kinaseThrSerTyr-O-PO32-p-protein852011-10蛋白激酶和蛋白磷酸酶蛋白激酶和蛋白磷酸酶?518 putative protein kinases:90 tyrosine(Tyr)kinases and 428 serine/threonine(Ser/Thr)kinases.?107 putative protein Tyr phosphatasesand 30 protein Ser/Thr phosphatases.Yigong Shi.Serine/Threonine Phosphatases:Mechanism through Structure.Cell.2009,139(3):468-484.862011-10第三节 核受体及其信息转导第三节 核受体及其信息转导Signaling Pathways of Nuclear Receptor为一超家族，在细胞的生长、发育、分化中起重要作用，其配体为甲状腺素、类固醇激素等脂溶性信息分子。为一超家族，在细胞的生长、发育、分化中起重要作用，其配体为甲状腺素、类固醇激素等脂溶性信息分子。872011-10核受体结构特点核受体结构特点?N端含转录激活区端含转录激活区?中部含中部含DNA结合区结合区?C端含配体结合区端含配体结合区三个功能域三个功能域三个功能域三个功能域Transcription-activatingdomainDNA-binding domainINACTIVE RECEPTORLigand-bindingdomainACTIVE RECEPTOR882011-10?II型：型：与配体结合前在胞核与与配体结合前在胞核与DNA元件结合元件结合，抑制靶基因转录；与配体结合后被激活，促进基因表达，抑制靶基因转录；与配体结合后被激活，促进基因表达配体：甲状腺素、维生素配体：甲状腺素、维生素D、维甲酸、维甲酸?III型：配体未明的核受体，孤方受体型：配体未明的核受体，孤方受体(orphan receptor)?I型：与配体结合前在胞浆与型：与配体结合前在胞浆与HSP结合，处于静止状态；结合，处于静止状态；与配体结合后被激活，进入胞核，与与配体结合