制药工业基础知识讲座20100612.pptx

制药工业制药工业基础基础孙翰昌孙翰昌二二0一一0年六月年六月制药工业基础知识制药工业基础知识 一、一、GMP简介简介 二二、制药厂总体规划要求、制药厂总体规划要求 三三、化学制药技术简介化学制药技术简介 四四、生物制药技术简介、生物制药技术简介 五五、中药工业化生产、中药工业化生产 六六、片剂生产工艺技术、片剂生产工艺技术 七七、注射剂生产工艺技术、注射剂生产工艺技术 八八、医药产业现状与发展趋势、医药产业现状与发展趋势 一、一、GMP简介简介 1.1 GMP的定义的定义 1.2 实施实施GMP的目的的目的 1.3 GMP认证程序认证程序1.1 1.1 GMPGMP的定义的定义的定义的定义lGMPGMP是药品生产质量管理规范英文名是药品生产质量管理规范英文名Good Good Manufacturing practicesManufacturing practices的缩写。它是指从的缩写。它是指从负责指导药品生产质量控制的人员和生产操作负责指导药品生产质量控制的人员和生产操作者的素质到生产厂房、设施、建筑、设备、仓者的素质到生产厂房、设施、建筑、设备、仓储、生产过程、质量管理、工艺卫生、包装材储、生产过程、质量管理、工艺卫生、包装材料与标签，直至成品的贮存与销售的一整套保料与标签，直至成品的贮存与销售的一整套保证药品质量的管理体系。简言之，证药品质量的管理体系。简言之，GMPGMP的基本的基本点是为了保证药品质量，防止生产中药品的混点是为了保证药品质量，防止生产中药品的混批、混杂污染和交叉污染。批、混杂污染和交叉污染。1.2 1.2 实施实施实施实施GMPGMP的目的的目的的目的的目的l是为了保护消费者的利益，保证人们用药的安是为了保护消费者的利益，保证人们用药的安全有效。同时也是为了保护药品生产企业，强全有效。同时也是为了保护药品生产企业，强化药品监督管理。化药品监督管理。GMPGMP使药品生产企业有法可使药品生产企业有法可依，有法必依，执行依，有法必依，执行GMPGMP是药品生产企业生存是药品生产企业生存和发展的基础。和发展的基础。GMPGMP也使药品监督管理部门对也使药品监督管理部门对药品生产企业的检查有了依据，监督有法可依。药品生产企业的检查有了依据，监督有法可依。1.3 1.3 GMPGMP认证程序认证程序认证程序认证程序 药品认证药品认证:药品关系人命安危，因此药品认证属于安全认药品关系人命安危，因此药品认证属于安全认证，是一种强制认证。证，是一种强制认证。GMPGMP认证机构：认证机构：国家食品药品监督管理局负责全国药品国家食品药品监督管理局负责全国药品GMPGMP认证工作；负责对药品认证工作；负责对药品GMPGMP检查员的培训、考核和聘任；检查员的培训、考核和聘任；负责国际药品贸易中药品负责国际药品贸易中药品GMPGMP认证工作。其具体办事机认证工作。其具体办事机构为国家食品药品监督管理局药品认证管理中心。构为国家食品药品监督管理局药品认证管理中心。GMPGMP认证程序：认证程序：药品药品GMPGMP的认证程序是按照职责与权限依次的认证程序是按照职责与权限依次进行。进行。认证申请和资料审查认证申请和资料审查制订现场检查方案制订现场检查方案现场现场检查检查检查报告的审核检查报告的审核认证批准认证批准二、制药厂总体规划要求二、制药厂总体规划要求2.1 厂房选址厂房选址2.2 厂区划分厂区划分2.3 整体布局的原则整体布局的原则2.4 洁净厂房洁净厂房2.5 制药车间空气净化制药车间空气净化2.6 洁净室空调净化措施洁净室空调净化措施2.7 净化方案净化方案2.8 制药工艺用水生产技术及设备制药工艺用水生产技术及设备2.1 2.1 厂房选址厂房选址厂房选址厂房选址l GMP GMP规定规定,医药工业洁净厂房与市政交通干道之间医药工业洁净厂房与市政交通干道之间的距离不宜小于的距离不宜小于5050m m。选择厂址时，应考虑环境、供水、选择厂址时，应考虑环境、供水、能源、交通运输、自然条件、环保、符合城市发展规能源、交通运输、自然条件、环保、符合城市发展规划、协作条件等等因素。划、协作条件等等因素。l环境环境:制剂药厂最好选在大气条件良好、空气污染少、制剂药厂最好选在大气条件良好、空气污染少、无水土污染的地区，尽量避开热闹市区、化工区、风无水土污染的地区，尽量避开热闹市区、化工区、风沙区、铁路和公路等污染较多的地区，使药品生产企沙区、铁路和公路等污染较多的地区，使药品生产企业所处环境的空气、场地、水质等符合生产要求。业所处环境的空气、场地、水质等符合生产要求。l供水供水:水在药品生产中是保证药品质量的关键因素，厂水在药品生产中是保证药品质量的关键因素，厂址选择时应靠近水量充沛和水质良好的水源。址选择时应靠近水量充沛和水质良好的水源。l能源能源:制药厂生产需要大量的动力和蒸汽。动力由电力制药厂生产需要大量的动力和蒸汽。动力由电力提供提供,蒸汽由燃料产生。因此在选择厂址时，应考虑建蒸汽由燃料产生。因此在选择厂址时，应考虑建在电力供应充足和邻近燃料供应的地点，有利于满足在电力供应充足和邻近燃料供应的地点，有利于满足生产负荷、降低生产成本和提高经济效益。生产负荷、降低生产成本和提高经济效益。2.2 2.2 厂区划分厂区划分厂区划分厂区划分l制药厂主要由以下系统组成：制药厂主要由以下系统组成：1 1、主要生产车间（制剂生产车间、原料药生产车间）；、主要生产车间（制剂生产车间、原料药生产车间）；2 2、辅助生产车间（机修车间、仪表车间等）；、辅助生产车间（机修车间、仪表车间等）；3 3、仓库（原料、辅料、包装材料、成品库等）；、仓库（原料、辅料、包装材料、成品库等）；4 4、动力设施（锅炉房、压缩空气站、变电所、配电房）；、动力设施（锅炉房、压缩空气站、变电所、配电房）；5 5、公用工程（水塔、冷却塔、泵房、消防设施等）；、公用工程（水塔、冷却塔、泵房、消防设施等）；6 6、环保设施（污水处理、绿化等）；、环保设施（污水处理、绿化等）；7 7、全全厂厂性性管管理理设设施施和和生生活活设设施施（厂厂部部办办公公楼楼、中中心心化化验验室、药物研究所、计量站、动物房、食堂、医院等）室、药物研究所、计量站、动物房、食堂、医院等）8 8、运输、道路设施（车库、道路等）。、运输、道路设施（车库、道路等）。规划设计时应把上述管理系统和生产功能规划设计时应把上述管理系统和生产功能划分为行政区、生活区、生产区、辅助区进行划分为行政区、生活区、生产区、辅助区进行布置。要从整体上把握这四个区的功能，分区布置。要从整体上把握这四个区的功能，分区布置合理，四个区域既不相互影响、人流、物布置合理，四个区域既不相互影响、人流、物流分开，又要保证相互便于联系，服务以及生流分开，又要保证相互便于联系，服务以及生产管理。产管理。A A、下风原则。洁净区、办公区、生活区应放置于该下风原则。洁净区、办公区、生活区应放置于该地区主风向的上风处，产生有害气体、粉尘的生产地区主风向的上风处，产生有害气体、粉尘的生产区、辅助生产区应置于下风处。区、辅助生产区应置于下风处。B B、方便输送、有利生产的原则。方便输送、有利生产的原则。C C、物流管线、输变电线路、通讯线路等统筹规划原物流管线、输变电线路、通讯线路等统筹规划原则。则。D D、因地制宜，结合厂区地形、地貌，并节约用地的因地制宜，结合厂区地形、地貌，并节约用地的原则。原则。E E、考虑工厂的发展，使近期建设与远期发展相结合考虑工厂的发展，使近期建设与远期发展相结合的原则。的原则。2.3 2.3 整体布局的原则整体布局的原则整体布局的原则整体布局的原则F F、人、物流分流原人、物流分流原则。则。工厂的人、物工厂的人、物流进入或离开厂区，流进入或离开厂区，或自一个区（车间）或自一个区（车间）到达另一区（车间）到达另一区（车间），在人、物流非常，在人、物流非常集中（如上、下班）集中（如上、下班）时会给途经的生产时会给途经的生产车间造成干扰，因车间造成干扰，因此洁净生产车间区此洁净生产车间区在全厂总图中应放在全厂总图中应放在最上风与最少人、在最上风与最少人、物流的地方。物流的地方。v2.4 2.4 洁净厂房洁净厂房洁净厂房洁净厂房l洁净厂房是对空气洁净度有一定要求的厂房。洁净厂房是对空气洁净度有一定要求的厂房。l洁净厂房和其他工业厂房的显著区别在于洁净厂房是有洁净厂房和其他工业厂房的显著区别在于洁净厂房是有一定洁净度要求的车间。它除了具有一般工业厂房的建一定洁净度要求的车间。它除了具有一般工业厂房的建筑特点外，还必须满足洁净厂房的要求。制药业与其它筑特点外，还必须满足洁净厂房的要求。制药业与其它行业洁净厂房的区别在于，医药工业洁净厂房是以微粒行业洁净厂房的区别在于，医药工业洁净厂房是以微粒和微生物两者为控制对象，而电子、航天、精密机械等和微生物两者为控制对象，而电子、航天、精密机械等行业洁净厂房只控制微粒。行业洁净厂房只控制微粒。洁洁净净厂厂房房可可以以分分为为洁洁净净生生产产区区、洁洁净净辅辅助助区区和和洁洁净动力区三个部分。净动力区三个部分。洁洁净净生生产产区区:是是洁洁净净厂厂房房的的核核心心部部分分，产产区区内内布布置置有有各各级级别别洁洁净净室室，通通常常认认为为经经过过吹吹淋淋室室或或气气闸闸室室后便进入了洁净生产区。后便进入了洁净生产区。洁洁净净动动力力区区:包包括括净净化化空空调调机机房房、纯纯水水站站、气气体体净净化站、变电站和真空吸尘泵房等。化站、变电站和真空吸尘泵房等。洁净辅助区洁净辅助区:包括人净、物净和生活用房及管包括人净、物净和生活用房及管道技术夹层。其中人净有洗潄间、更换衣鞋及道技术夹层。其中人净有洗潄间、更换衣鞋及吹淋室；物净有粗净化和精净化两个准备间以吹淋室；物净有粗净化和精净化两个准备间以及可能的物料通道；生活用房有餐室、休息室、及可能的物料通道；生活用房有餐室、休息室、饮水室、杂物和雨具存放室以及洁净厕所等。饮水室、杂物和雨具存放室以及洁净厕所等。2.5 2.5 制药车间空气净化制药车间空气净化制药车间空气净化制药车间空气净化l空气洁净度：空气洁净度：是指环境中空气含尘（微粒）量是指环境中空气含尘（微粒）量多少的程序，含尘浓度高则洁净度低，含尘浓多少的程序，含尘浓度高则洁净度低，含尘浓度低则洁净度高。度低则洁净度高。车间环境参数：车间环境参数：室室内内温温湿湿度度。我我国国GMPGMP要要求求，洁洁净净区区一一般般控控制制温温度度为为22-2422-24，相相对对湿湿度度为为45%-60%45%-60%，吸吸湿湿性性强强的的无无菌菌药药物物的的生生产产和和分分装装采采用用局局部部低低湿湿工工作作台台；控控制制区区一一般般控控制温度在制温度在18-2818-28，相对湿度为，相对湿度为50%-65%50%-65%。洁洁净净室室换换气气次次数数。我我国国GMPGMP一一般般情情况况下下要要求求的的换换气气次次数数:洁洁净净度度1 1万万级级的的为为2525次次/h h，洁洁净净度度1010万万级级的的为为1515次次/h h。垂垂直直层层流流的的100100级级洁洁净净室室，房房间间断断面面风风速速0.250.25m/sm/s；水水平平层层流流的的100100级级洁洁净净室室，房房间间断断面面风风速速0.350.35m/sm/s。一一般般情情况况下下尽尽可可能能在在万万级级或或1010万万级级环环境境内，用局部层流方式来达到百级的要求。内，用局部层流方式来达到百级的要求。洁净室压力。洁净室压力。根据我国洁净厂房设计规划规定，根据我国洁净厂房设计规划规定，洁净室与邻室的压差应不小于洁净室与邻室的压差应不小于4.94.9PaPa，洁净室与室外的压洁净室与室外的压差不应小于差不应小于9.819.81PaPa。在无菌制剂的作业区内更衣室和洁净在无菌制剂的作业区内更衣室和洁净走廊，以及具有不同生物洁净等级的无菌操作室，按无菌走廊，以及具有不同生物洁净等级的无菌操作室，按无菌等级的高低依次相连。彼此相连的房间，按洁净等级应依等级的高低依次相连。彼此相连的房间，按洁净等级应依相差相差4.94.9PaPa以上压差，压差偏小，根本无法防止强风时产以上压差，压差偏小，根本无法防止强风时产生缝隙渗透或开关门时产生压差变化；压差过大，开门往生缝隙渗透或开关门时产生压差变化；压差过大，开门往往比较困难，比较理想的办法是在保持合理压差的同时采往比较困难，比较理想的办法是在保持合理压差的同时采用气闸室。用气闸室。青霉素等药品的特殊措施。青霉素等药品的特殊措施。青霉素类抗生素属于微量青霉素类抗生素属于微量也会引起过敏反应的药物，因此规定，青霉素类制剂与非也会引起过敏反应的药物，因此规定，青霉素类制剂与非青霉素类制剂操作室不能共用空调系统，以防止交叉污染。青霉素类制剂操作室不能共用空调系统，以防止交叉污染。2.6 2.6 洁净室空调净化措施洁净室空调净化措施洁净室空调净化措施洁净室空调净化措施l空空调调措措施施包包括括：制制冷冷措措施施，热热、湿湿处处理理措措施施，送风措施。送风措施。2.7 2.7 净化方案净化方案净化方案净化方案l净化方案可分为全室净化、局部净化、净化方案可分为全室净化、局部净化、全室净化与局全室净化与局部净化相结合部净化相结合 。l全室净化：全室净化：以集中净化空调系统，在整个房间内造成以集中净化空调系统，在整个房间内造成具有相同洁净度环境的净化处理方式，叫全室净化。具有相同洁净度环境的净化处理方式，叫全室净化。这种方式适于工艺设备高大，数量很多，且室内要求这种方式适于工艺设备高大，数量很多，且室内要求相同洁净度的场所。但是这种方式投资大、运行管理相同洁净度的场所。但是这种方式投资大、运行管理复杂、建设周期长。复杂、建设周期长。l局部净化：局部净化：以净化空调器或局部净化设备（如洁净工以净化空调器或局部净化设备（如洁净工作台、棚式垂直层流单元、层流罩等），在一般空调作台、棚式垂直层流单元、层流罩等），在一般空调环境中造成局部区域具有一定洁净度级别环境的净化环境中造成局部区域具有一定洁净度级别环境的净化处理方式叫局部净化。这种方式适合于生产批量较小处理方式叫局部净化。这种方式适合于生产批量较小或利用原有厂房进行技术改造的场所。或利用原有厂房进行技术改造的场所。全室净化与局部净全室净化与局部净化相结合：化相结合：是目前是目前应用最广的净化处应用最广的净化处理方式，这是洁净理方式，这是洁净技术发展中产生的技术发展中产生的净化方式，它既能净化方式，它既能保证室内具有一定保证室内具有一定洁净度，又能在局洁净度，又能在局部区域实现高洁净部区域实现高洁净度环境，从而达到度环境，从而达到既满足生产对高洁既满足生产对高洁净度环境的要求，净度环境的要求，又节约能源的双重又节约能源的双重目的。目的。2.8 2.8 制药工艺用水生产技术及设备制药工艺用水生产技术及设备制药工艺用水生产技术及设备制药工艺用水生产技术及设备制药工业用水分为非工艺用水和工艺用水两大类制药工业用水分为非工艺用水和工艺用水两大类非非工工艺艺用用水水（自自来来水水或或水水质质较较好好的的进进水水）：是是指指 主要用于产生蒸汽和冷却、洗涤等的用水主要用于产生蒸汽和冷却、洗涤等的用水。工工艺艺用用水水：是是指指药药品品生生产产过过程程中中使使用用的的水水，包包括括饮用水、纯化水和注射用水。饮用水、纯化水和注射用水。纯纯化化水水：是是使使用用经经过过滤滤、吸吸附附预预处处理理的的饮饮用用水水，采采用用离离子子交交换换法法、反反渗渗透透法法、蒸蒸馏馏法法或或其其他他适适宜方法制得的水，未含有任何附加剂。宜方法制得的水，未含有任何附加剂。注射用水：注射用水：是用于制备注射剂的水。是用于制备注射剂的水。纯化水的制备流程纯化水的制备流程注射用水的制备流程注射用水的制备流程注射用水的制备有两种工艺：一是以纯化水为原注射用水的制备有两种工艺：一是以纯化水为原料经过蒸馏来制备；另一种是以饮用水为原料，料经过蒸馏来制备；另一种是以饮用水为原料，经过反渗透、过滤、杀菌等过程来制备。经过反渗透、过滤、杀菌等过程来制备。离子交换法制备纯水设备离子交换法制备纯水设备三、化学制药技术简介三、化学制药技术简介3.1 化学制药技术研究的对象化学制药技术研究的对象3.2 化学药物生产工艺化学药物生产工艺3.3 药物工艺路线的评价与选择技术药物工艺路线的评价与选择技术3.4 单元反映的次序安排单元反映的次序安排3.5 最佳反应条件选择技术最佳反应条件选择技术3.6 催化技术催化技术3.1 3.1 化学制药技术研究对象化学制药技术研究对象化学制药技术研究对象化学制药技术研究对象l化学制药技术是研究、设计和选择最安全、经化学制药技术是研究、设计和选择最安全、经济和最合理的化学合成药物工业生产途径的一济和最合理的化学合成药物工业生产途径的一门科学，也是研究、选用适宜的中间体和确定门科学，也是研究、选用适宜的中间体和确定最佳、高产的合成路线、工艺原理和工业生产最佳、高产的合成路线、工艺原理和工业生产过程，实现制药生产最优化的一门科学。过程，实现制药生产最优化的一门科学。3.2 3.2 化学药物生产工艺化学药物生产工艺化学药物生产工艺化学药物生产工艺l化化学学药药物物生生产产工工艺艺研研究究分分为为实实验验室室工工艺艺研研究究、中试放大研究两个阶段。中试放大研究两个阶段。l第一阶段是实验室工艺研究（习称小试工艺研第一阶段是实验室工艺研究（习称小试工艺研究或小试），包括：考查工艺技术条件、设备究或小试），包括：考查工艺技术条件、设备与材质的要求、劳动保护、安全生产技术、与材质的要求、劳动保护、安全生产技术、“三废三废”防治、综合利用，以及对原辅材料消耗防治、综合利用，以及对原辅材料消耗和成本等初步估算。在实验室工艺研究中，要和成本等初步估算。在实验室工艺研究中，要求初步了解各步化学反应规律并不断对所获得求初步了解各步化学反应规律并不断对所获得的数据进行分析、优化、整理，最后写出实验的数据进行分析、优化、整理，最后写出实验室工艺研究总结，为中试放大研究做好技术准室工艺研究总结，为中试放大研究做好技术准备。备。第第二二阶阶段段为为中中试试放放大大研研究究（习习称称中中试试放放大大或或中中试试），是是确确定定药药物物生生产产技技术术的的最最后后一一个个环环节节，既既把把实实验验室室研研究究中中所所确确定定的的工工艺艺路路线线和和工工艺艺条条件件，进进行行工工业业化化生生产产的的考考察察、优优化化，为为生生产产车车间间的的设设计计、施施工工安安装装、“三三废废”处处理理和和中中间间体体监监控控，制制订订各各步步产产物物的的质质量量要要求求和和工工艺艺操操作作规规程程等等提提供供数数据据和和资资料料，并并在在车车间试生产若干批号后，制定出生产工艺规程。间试生产若干批号后，制定出生产工艺规程。3.3 3.3 药物工艺路线的评价与选择技术药物工艺路线的评价与选择技术药物工艺路线的评价与选择技术药物工艺路线的评价与选择技术l从理论上讲，一个化学合成药物往往可有多种从理论上讲，一个化学合成药物往往可有多种合成途径，它们各有特点。通常将具有工业生合成途径，它们各有特点。通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物的工艺路线。至产价值的合成途径称为该药物的工艺路线。至于哪条路线更适合当地的情况，进而可以开发于哪条路线更适合当地的情况，进而可以开发成为工业生产上的工艺路线，则必须通过深入成为工业生产上的工艺路线，则必须通过深入细致地综合比较和论证，以选择出最为合理的细致地综合比较和论证，以选择出最为合理的合成路线，并制订出具体的实验室工艺研究方合成路线，并制订出具体的实验室工艺研究方案。案。l在化学制药工业生产中，必须把药物工艺路线在化学制药工业生产中，必须把药物工艺路线的工业化、最优化和降低生产成本放在首位，的工业化、最优化和降低生产成本放在首位，通过工艺路线的设计和选择，以确定一条经济、通过工艺路线的设计和选择，以确定一条经济、有效的生产工艺路线。有效的生产工艺路线。药物合成步骤、操作方法、收率。药物合成步骤、操作方法、收率。最最佳佳合合成成路路线线：是是合合成成步步骤骤少少，操操作作简简便便，设设备备要要求低，总收率较高。求低，总收率较高。一一般般来来说说，药药物物或或有有机机化化合合物物的的合合成成方方式式主主要要有有两两种，即直线型合成和汇聚型合成。种，即直线型合成和汇聚型合成。若若将将A A、B B、C C、D D、E E和和F F连连结结成成化化合合物物ABCDEFABCDEF，采采用用直线型合成，那么至少需要经过下列直线型合成，那么至少需要经过下列5 5步反应。步反应。总收率是各步反应收率的乘积。假设每步反应收率总收率是各步反应收率的乘积。假设每步反应收率为为90%90%，则总收率是（，则总收率是（0.90.9）5 5100%=59%100%=59%。如果采用汇聚型方式合成，一个可能的方法是先合成单元如果采用汇聚型方式合成，一个可能的方法是先合成单元ABCABC和和DEFDEF，再将它们结合成再将它们结合成ABCDEFABCDEF：假设每步收率仍为假设每步收率仍为90%90%，则总收率是（，则总收率是（0.90.9）3 3100%=73%100%=73%因此，要提高总收率，就要减少直线型反应，采用汇聚型方因此，要提高总收率，就要减少直线型反应，采用汇聚型方式，先单独制成大致相等的两个部分，然后再把这两个部分连式，先单独制成大致相等的两个部分，然后再把这两个部分连接起来。而且在汇聚合成中，如果偶然损失一个批号的中间体，接起来。而且在汇聚合成中，如果偶然损失一个批号的中间体，也不至于影响整个合成过程的进展。总之短路线的合成可使用也不至于影响整个合成过程的进展。总之短路线的合成可使用直线型方式，而长路线合成则以汇聚型方式结合使用直线型方直线型方式，而长路线合成则以汇聚型方式结合使用直线型方式为佳。式为佳。3.4 3.4 单元反应的次序安排单元反应的次序安排单元反应的次序安排单元反应的次序安排l在在同同一一条条合合成成路路线线中中，有有时时其其中中的的某某些些单单元元反反应应的的先先后后顺顺序序可可以以颠颠倒倒，而而最最后后都都得得到到同同样样的的产产物物。这这时时，就就需需要要研研究究单单元元反反应应的的次次序序如如何何安安排排最最为为有有利利。安安排排不不同同，所所得得中中间间体体就就不不同同，反反应应条条件件和和要要求求以以及及收收率率也也不不同同。从从收收率率角角度度看看，应应把把收收率率低低的的单单元元放放在在前前头头，把把收收率率高高的的放放在在后后头头。在在考考虑虑合合理理安安排排工工序序次次序序的的问问题题时时，应应尽尽可可能能把把价价格格较较贵贵的的原原料料放放在在最最后后使使用用，这这样样可可降降低低贵贵重重原原料料的的单单耗耗，有有利利于于降降低低生生产产成成本本。最最佳的安排要通过实验和生产实践的验证。佳的安排要通过实验和生产实践的验证。l需需要要注注意意，并并不不是是所所有有单单元元反反应应的的合合成成次次序序都都可可以以交交换换，有有的的单单元元元元反反应应经经前前后后交交换换后后，反反而而较较原原工工艺艺路路线线的的情情况况更更差差，甚甚至至改改变变了了产产品品的的结结构构。所所以以要要根根据据具体情况安排操作工序。具体情况安排操作工序。3.5 3.5 最佳反应条件选择技术最佳反应条件选择技术最佳反应条件选择技术最佳反应条件选择技术l在设计和选择了较为合理的合成路线后，接下来的工在设计和选择了较为合理的合成路线后，接下来的工作就是进行生产工艺条件研究。药物的生产工艺是各作就是进行生产工艺条件研究。药物的生产工艺是各种化学单元反应与化工单元操作的有机组合应用。因种化学单元反应与化工单元操作的有机组合应用。因此，工艺路线中各个化学单元反应的优劣直接影响工此，工艺路线中各个化学单元反应的优劣直接影响工艺路线的先进性与可行性。艺路线的先进性与可行性。l制药工艺要求原料价廉易得，反映时间短，操作简便，制药工艺要求原料价廉易得，反映时间短，操作简便，收率高，产品纯度高，收率高，产品纯度高，“三废三废”污染少，污染物易综污染少，污染物易综合利用或无害化处理等。合利用或无害化处理等。l工艺路线的研究一般要经过实验室小试阶段、中试放工艺路线的研究一般要经过实验室小试阶段、中试放大阶段、大生产阶段的研究。对每一步反应条件进行大阶段、大生产阶段的研究。对每一步反应条件进行探索和优化以获得最佳反应条件，同时也为制药工程探索和优化以获得最佳反应条件，同时也为制药工程设计提供有力的实验数据。要获得最佳反应条件，需设计提供有力的实验数据。要获得最佳反应条件，需要研究反应物分子的变革及过程，既要弄清反应过程要研究反应物分子的变革及过程，既要弄清反应过程的内因，又要搞清楚影响它们的外因。的内因，又要搞清楚影响它们的外因。3.6 3.6 催化技术催化技术催化技术催化技术 在在药药物物合合成成中中估估计计有有80%-85%80%-85%的的化化学学反反应应虽虽然然能能进进行行,但但反反应应速速度度慢慢,时时间间长长,收收率率低低,无无法法在在工工业业生生产产中中应应用用,一一旦旦在在这这些些反反应应中中应应用用催催化化技技术术,可可使使反反应应加加速速,反反应应时时间间和和周周期期缩缩短短,反反应应收收率率提提高高。因因此此，催催化化技技术术的的研研究究和和应应用用已已经经成成为为化化学学合合成成领领域域里里的的一一个个重重要要前前沿沿。化化学学药药物物的的制制备备中中常常见见的的催催化化技技术术有有酸酸碱碱催催化化、酶催化等。酶催化等。l催催化化剂剂：在在化化学学反反应应系系统统中中，当当加加入入某某种种物物质质后后能能改改变变化化学学反反应应的的速速度度，而而其其本本身身在在反反应应前前后后化化学学性性质质并并无无变变化化，加加入入的的这这种种物物质质称称之之为为催催化化剂剂。有有催催化化剂剂参参与与的的反反应应称称为为催催化化反反应应。催催化化剂剂使使用用反反应应速速度度加加快快时时，称称为为正正催催化化作作用用；使使反反应应速速度度减减慢慢时时，称称为为负负催催化化作作用。负催化作用的应用比较少。用。负催化作用的应用比较少。衡衡量量催催化化剂剂质质量量的的三三大大指指标标，主主要要是是指指它它的的活活性性、选选择择性性和和稳稳定定性性。一一种种良良好好的的催催化化剂剂必必须须具具备备高高活活性性、高高选选择择和和高稳定性。高稳定性。活活性性：催催化化剂剂的的活活性性就就是是催催化化剂剂的的催催化化能能力力；它它是是评评价价催催化化剂剂的的好好坏坏的的重重要要指指标标。在在工工业业上上，常常用用单单位位时时间间内内单单位位质质量量（或或单单位位表表面面积积）的的催催化化剂剂在在指指定定条条件件下下所所得得的的产产品品的的量量来来表示。表示。例例如如，在在接接触触法法生生产产硫硫酸酸时时，2424h h生生产产10001000kgkg硫硫酸酸需需要要催催化剂化剂100100kgkg，则活性则活性A A为：为：选择性：选择性：催化剂对复杂反应有选择地发生催化催化剂对复杂反应有选择地发生催化作用的性能，称为催化剂的选择性。催化剂并作用的性能，称为催化剂的选择性。催化剂并不是对热力学所允许的所有化学反应都能起催不是对热力学所允许的所有化学反应都能起催化作用，而是特别有效地加速平行反应或串联化作用，而是特别有效地加速平行反应或串联反应中的一个反应。反应中的一个反应。稳定性：稳定性：催化剂的稳定性通常以寿命表示，指催化剂的稳定性通常以寿命表示，指催化剂在使用条件下维持一定活性水平的时间催化剂在使用条件下维持一定活性水平的时间（单程寿命），或者每次下降后再生而又恢复（单程寿命），或者每次下降后再生而又恢复到许可活性水平的累计时间（总寿命）。催化到许可活性水平的累计时间（总寿命）。催化剂的稳定性包括对高温热效应的耐稳定性，对剂的稳定性包括对高温热效应的耐稳定性，对摩擦、冲击、重力作用的机械稳定性和对毒质摩擦、冲击、重力作用的机械稳定性和对毒质毒化作用的抗毒稳定性。毒化作用的抗毒稳定性。四、生物制药技术简介四、生物制药技术简介4.1 生物制药概念及分类生物制药概念及分类 4.2 抗生素简介抗生素简介4.3 生化药品简介生化药品简介4.4 生物制品简介生物制品简介4.1 4.1 生物制药概念及分类生物制药概念及分类生物制药概念及分类生物制药概念及分类l生生物物制制药药：是是利利用用生生物物体体或或生生物物过过程程在在人人为为设设定的条件下生产各种生物药物的技术定的条件下生产各种生物药物的技术.l生物药物：生物药物：是指运用生物学、医学、生物化学是指运用生物学、医学、生物化学等的研究成果，利用生物体，生物组织、体液等的研究成果，利用生物体，生物组织、体液或其代谢产物（初级代谢产物和次级代谢产物）或其代谢产物（初级代谢产物和次级代谢产物），综合应用化学、生物技术、分离纯化工程和，综合应用化学、生物技术、分离纯化工程和药学等学科的原理与方法加工、制成的一类用药学等学科的原理与方法加工、制成的一类用于预防，治疗和诊断疾病的物质。于预防，治疗和诊断疾病的物质。生物药物的分类：生物药物的分类：1 1、按按照照药药物物的的化化学学本本质质和和化化学学特特性性分分类类：氨氨基基酸酸类类药药物物及及其其衍衍生生物物、多多肽肽和和蛋蛋白白质质类类药药物物、酶酶类类药药物物、核核酸酸及及其其降降解解物物和和衍衍生生物物、多多糖糖类类药药物物、脂类药物、维生素与辅酶。脂类药物、维生素与辅酶。2 2、按按原原料料来来源源分分类类：人人体体组组织织来来源源的的生生物物药药物物、动动物物组组织织来来源源的的生生物物药药物物、微微生生物物来来源源的的生生物物药药物物、植植物物来来源源的的生生物物药药物物、海海洋洋生生物物来来源源的的生生物物药物。药物。3 3、按按功功能能用用途途分分类类：治治疗疗药药物物、预预防防药药物物、诊断药物、其他用途药物。诊断药物、其他用途药物。生物药物的范畴：生物药物的范畴：生物药物的范畴：生物药物的范畴：l生生物物药药物物包包括括从从动动物物、植植物物、海海洋洋生生物物、微微生生物物等等生生物物原原料料制制取取的的各各种种天天然然生生物物活活性性物物质质及及其其人人工工合合成成或或半半合合成成的的天天然然物物质质类类似似物物。因因而而生生物物药药物涵盖了抗生素、生化药品、生物制品等范畴。物涵盖了抗生素、生化药品、生物制品等范畴。4.2 4.2 抗生素简介抗生素简介抗生素简介抗生素简介 抗抗生生素素是是来来源源于于微微生生物物，利利用用发发酵酵工工程程生生产产的的一一类类主主要要用用于于治治疗疗感感染染性性疾疾病病的的药药物物。自自从从青青霉霉素素正正式式投投入入工工业业化化生生产产以以来来，已已有有100100多多种种抗抗生生素素进进入入商商业业化化生产，为人类的防病治病做出了重要的贡献。生产，为人类的防病治病做出了重要的贡献。l抗抗生生素素：抗抗生生素素是是生生物物在在其其生生命命活活动动过过程程中中产产生生的的、在在低低微微浓浓度度下下能能选选择择性性地地抑抑制制他他种种生生物物机机能能的的化化学学物物质质。主主要要是是利利用用微微生生物物发发酵酵，通通过过生生物物合合成成生生产产的的天天然代谢产物。然代谢产物。l抗抗生生素素的的种种类类：-内内酰酰胺胺类类抗抗生生素素（包包括括青青霉霉素素、头头孢孢菌菌素素、硫硫霉霉素素等等）；大大环环内内酯酯类类抗抗生生素素（红红霉霉素素、竹竹桃桃霉霉素素、螺螺旋旋霉霉素素、麦麦迪迪霉霉素素、交交沙沙霉霉素素等等）；四四环环类类抗抗生生素素（金金霉霉素素、土土霉霉素素、四四环环素素等等），氨氨基基糖糖苷苷类类抗抗生生素素（链链霉霉素素、卡卡那那霉霉素素、庆庆大大霉霉素素、大观霉素、新霉素等）。大观霉素、新霉素等）。抗抗生生素素的的主主要要来来源源：土土壤壤微微生生物物，它它们们不不但但数数量量巨巨大大，而而且且种种类类繁繁多多，包包括括各各种种细细菌菌、真真菌菌和和放放线线菌菌等。等。抗抗生生素素发发展展趋趋势势：随随着着抗抗生生素素研研究究工工作作的的深深入入开开展展，对对抗抗生生素素的的认认识识也也逐逐渐渐加加深深，抗抗生生素素的的作作用用已已超超出出了了抗抗菌菌及及抗抗肿肿瘤瘤的的范范围围，扩扩展展到到抑抑制制或或调调解解多多方方面面生生物物机机能能的的更更大大范范围围。如如新新霉霉素素有有降降低低胆胆固固醇醇的的作作用用，多多西西环环素素（强强力力霉霉素素）有有镇镇咳咳作作用用。此此外外，在在抗抗真真菌菌、杀杀虫虫、除除草草及及抑抑制制生生物物体体中中某某些些酶酶类类等等方方面也有了新发现。面也有了新发现。我我国国抗抗生生素素研研究究及及生生产产概概况况：新新中中国国成成立立前前，我我国国抗抗生生素素药药物物完完全全依依靠靠进进口口，19491949年年以以后后北北京京、上上海海等等地地建建立立了了抗抗生生素素研研究究室室，19531953年年5 5月月1 1日日青青霉霉素素在在上上海海第第三三制制药药厂厂正正式式投投入入生生产产，开开创创了了中中国国抗抗生生素素工工业业。随随后后氯氯霉霉素素、红红霉霉素素、卡卡那那霉霉素素、新新霉霉素素、杆杆菌菌肽肽等等2020多多个个品品种种研研制制成成功功。在在工工业业生生产产方方面面，国国外外临临床床常常用用的的主主要要品品种种，我我国国已已陆陆续续研研制制成成功功投投入入生生产产，除除少少数数生生产产菌菌种种由由国国外外引引进进外外，大大部部分分均均由由我我国国自自行行分分离离得得到到。尽尽管管我我国国微微生生物物药药物物发发展展较较快快，但但在在品品种种、质质量量、产产量量、技技术术等等方方面面与与国国外外先先进进水水平平比比较较，还还有有一一定定差差距距。有有些些半半合合成成品品种种生生产产成成本本较较高高，缺缺乏乏竞竞争争能能力力，有有些些品品种种需需要要进口。进口。抗抗生生素素工工业业生生产产及及工工艺艺：抗抗生生素素生生产产包包括括发发酵酵和和提提取取两两部部分分，抗抗生生素素发发酵酵一一般般是是在在通通气气下下进进行行的的纯纯种种培培养养。所所用用的的设设备备和和培培养养基基都都必必须须经经过过灭灭菌菌，与与培培养养液液接接触触的的罐罐体体、管管件件都都应应密密封封无无泄泄漏漏，通通入入的的空空气气应应为为除除菌菌后后的的无无菌菌空空气气，以以避避免免杂杂菌菌污染。污染。抗生素生产工艺流程图：抗生素生产工艺流程图：菌菌种种的的选选择择：用用微微生生物物发发酵酵方方法法生生产产抗抗生生素素，首首先先要要有有一一个个性性能能良良好好的的菌菌种种，从从自自然然分分离离的的野野生生菌菌种种由由于于生生产产能能力力低低，往往往往不不能能满满足足工工业业上上的的需需求求。所所以以工工业业上上常常用用的的菌菌种种都都是是经经过人工选育，具备工业生产要求，性能优良的菌种。过人工选育，具备工业生产要求，性能优良的菌种。孢子制备：孢子制备：对特定菌种来说，抗生素的产量和成品质量与孢对特定菌种来说，抗生素的产量和成品质量与孢子和种子制备的情况有密切关系。生产用的孢子须经过纯种子和种子制备的情况有密切关系。生产用的孢子须经过纯种和生产性能的检验，符合规定的才能用来制备种子。生产上和生产性能的检验，符合规定的才能用来制备种子。生产上为了获得数量足够的孢子，常采用较大表面积的固体培养基为了获得数量足够的孢子，常采用较大表面积的固体培养基进行扩大培养。培养时需控制适宜的温度、湿度及通风量等进行扩大培养。培养时需控制适宜的温度、湿度及通风量等条件。条件。种种子子培培养养：种种子子培培养养的的目目的的是是使使孢孢子子发发芽芽繁繁殖殖获获得得足足够够数数量量的菌丝，以便接种到发酵罐中。的菌丝，以便接种到发酵罐中。发酵：发酵：发酵的目的主要是使微生物分泌大量的抗生素。发酵发酵的目的主要是使微生物分泌大量的抗生素。发酵开始前，有关设备和培养基必须经过严格的灭菌，然后接入开始前，有