psrhbeag阳性患者长期抗病毒治疗的获益.pptx

目 录HBeAg阳性人群更需要关注抗病毒治疗对疾病进展的延缓作用HBV感染最终可能进展为严重肝脏疾病HBeAg阳性人群中，高载量者所占比例高，疾病进展风险大，HCC发生风险高HBeAg阳性慢性乙肝的治疗目标及治疗方案的选择HBV感染最感染最终可能进展为严重肝脏疾病终可能进展为严重肝脏疾病急性急性急性急性HBVHBV感染感染感染感染慢性慢性慢性慢性HBVHBV感染感染感染感染 肝硬化肝硬化肝硬化肝硬化慢性慢性慢性慢性肝肝肝肝功能功能功能功能衰竭衰竭衰竭衰竭肝细胞癌肝细胞癌肝细胞癌肝细胞癌 慢性慢性慢性慢性乙型乙型乙型乙型肝炎肝炎肝炎肝炎5 5年年发生率发生率8 8%20%20%4 4年发生率年发生率3%63%6%1 1肝肝肝肝移植移植移植移植全球3.5亿例慢性乙肝感染者 130%的肝硬化和53%的HCC与慢性HBV感染有关2每年2.1万例肝移植手术31.中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志2011;5:13-242.AshleyBrownetal.ExpertRevGastroenterolHepatol.2012Apr;6(2):187-98.3.ShimazonoY.BWorldHealthOrgan.2007;955-9624.EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver.JHepatol.2012onlinepublished,http:/dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2012.02.010HBV DNA300copies/mL的人群，的人群，发生生HCC的的风险远低于低于HBV DNA水平水平106copies/mL的人群的人群(P0.001)理想目标是将病毒载量长期控制到不可测的水平，这样疾病风险就越低理想目标是将病毒载量长期控制到不可测的水平，这样疾病风险就越低HCC发生率/100000患者年300-104300HBVDNA水平(copies/mL)105-106104-105106REVEALREVEAL研究：研究：病毒载量越高疾病进展风险越大病毒载量越高疾病进展风险越大1.ChenCJ,etal.JAMA.2006;295:65-73.HBeAg阳性人群中高病毒载量者所占比例高123456780%10%20%30%40%50%60%70%1.4%0.0%2.8%3.2%9.0%10.3%10.3%63.0%HBeAg阳性人群中病毒载量分布构成比数据来自台湾REVEAL前瞻性研究，共入组3653例HBsAg阳性人群，其中HBeAg阳性者565例在HBeAg阳性人群中，血清HBV DNA水平107者共414例，占73.3%300 300-103 103-104 104-105 105-106 106-107 107-108 108ChenCJ,etal.JAMA.2006;295:65-73.HBVDNA水平(copies/mL)患者构成比HBeAg阳性人群发生HCC风险高，更应关注抗病毒治疗对疾病进展的延缓作用YangHL,etal.NEnglJMed.2002;347:168-174.随访患者人年随访患者人年总人数总人数HCCHCC人数人数HCC HCC 发生率（发生率（n/100000n/100000患者人年）患者人年）HBsAg-/HBeAg-HBsAg-/HBeAg-742057420595329532292939.139.1HBsAg+/HBeAg-HBsAg+/HBeAg-1541815418199119915050324.3324.3HBsAg+/HBeAg+HBsAg+/HBeAg+2736273637037032321169.41169.411,893例无HCC的台湾男性，年龄:30-65岁，共随访92,359患者人年共111例参与者发生HCC，HBeAg阳性人群HCC累积发生率显著高于HBeAg阴性者HBsAg+,HBeAg+HBsAg+,HBeAg-HBsAg-,HBeAg-HCC累积发生率（%）P0.0011.Keeffe E.Clin Gastroenterol Hepatol.2008;6:13151341.2.Liaw YF,et al.Hepatol Int.2008;2:263283.3.Lok ASF&McMahon B.Hepatology.2009;50:136.4.EASL Jury.J Hepatol 2008;50:227242.短期目标短期目标长期目标长期目标长期目标长期目标组织学改善组织学改善预防预防疾病疾病进展进展延长延长生存时生存时间间提高生活质量提高生活质量HBV DNAHBV DNA低至不可测定低至不可测定HBsAgHBsAg血清转化血清转化HBeAg(+)HBeAg(+)患者患者HBeAgHBeAg血清转化血清转化ALTALT正常化正常化强效且持久的病毒抑制是达成目标的关键因素强效且持久的病毒抑制是达成目标的关键因素 指南中慢乙肝治疗治疗的目标有长期和短期之分 病毒学和生化学指标的正常指标的正常不能全面全面反映慢乙肝长期治疗治疗的效果HBeAg阳性慢性乙肝的治疗目标目 录HBeAg阳性患者更需要关注抗病毒治疗对疾病进展的延缓作用HBeAg阳性慢性乙肝的治疗目标及治疗方案的选择HBeAgHBeAg阳性慢性乙肝的短期治疗目标阳性慢性乙肝的短期治疗目标HBV DNA的有效抑制是实现慢性乙肝短期治疗目标的基础E抗原血清学转换在慢性乙肝治疗中具有重要的临床意义HBeAgHBeAg阳性慢性乙肝的长期期治疗目标阳性慢性乙肝的长期期治疗目标HBV DNA的有效抑制是实现慢性乙肝治疗目标的基础LAMADVETVLdTTDFLAM路线图 LdT路线图LAM+ADV100%80%60%40%20%0%40%-44%21%67%60%76%45.3%74%52%达到血清HBV DNA不可测的患者比例（%）非头对头比较48-52周48周48周48周52周72周76周数据均来自各药物的注册研究，研究时间、人群不同，分别采用不同的HBVDNA检测方法部分LAM研究采用杂交/支链DNA检测技术，HBVDNA检测下限为20000-200000IU/mL或5-6logcopies/mL，其余研究均采用PCR检测技术，HBVDNA检测下限为50IU/mL或250copies/mL路线图结果分别来自于两个中国研究的中期结果（EXPLORE和EFFORT研究）1、LokAS,McMahonBJ.Hepatology.2009;50(3):1-36.2、SunJ,etal.HepatolInt(2013)7(Suppl1):Absno970.3、HouJetal.JournalofHepatology.2012;56:S71S22472周不同抗病毒方案达到不同抗病毒方案达到HBV DNA不可测的患者比例不可测的患者比例博路定博路定对对不同基线病毒载量的患者不同基线病毒载量的患者降低血清降低血清HBV DNAHBV DNA的疗效均显著的疗效均显著 Colonno RJ,et al.J Hepatol.2006;44(suppl 2)S182:Abstract 490.40岁的患者岁的患者HBeAg 5年累积复发率显著高于年龄年累积复发率显著高于年龄40岁的患者（岁的患者（36.9%vs 24.6%,P=0.039）214疗程对复发的影响延长巩固治疗时间可减少复发1.Lee HW et al.Hepatology.2010;51(2):415-21.706050403020100012345HBeAg消失后巩固治疗12个月HBeAg消失后巩固治疗12个月累积复发率（累积复发率（累积复发率（累积复发率（%）随访时间（年）暴露于风险患者数12个月66个月后仍保持完全应答个月后仍保持完全应答LeeHW等,2010(N=178)，HBeAg阳性初治患者2012 EASL指南关于治疗终点的描述慢乙肝患者的治疗终点：慢乙肝患者的治疗终点：理理想想的的治治疗疗终终点点：HBeAgHBeAg阳阳性性和和阴阴性性患患者者在在停停药药后后持持久久HBsAgHBsAg消消失失，伴有或不伴有抗，伴有或不伴有抗-HBs-HBs血清学转换血清学转换(A1)(A1)满满意意的的治治疗疗终终点点：基基线线HBeAgHBeAg阳阳性性患患者者获获得得持持久久抗抗-HBe-HBe血血清清学学转转换换或或基基线线HBeAgHBeAg阴阴性性在在停停药药后后持持久久的的病病毒毒学学和和生生化化学学应应答答，且且HBeAgHBeAg持续阴性持续阴性 (A1)(A1)次次满满意意的的治治疗疗终终点点：未未获获得得抗抗-HBe-HBe血血清清学学转转换换的的HBeAgHBeAg阳阳性性患患者者以以及及HBeAgHBeAg阴阴性性患患者者，经经过过长长期期抗抗病病毒毒治治疗疗，达达到到持持续续的的病病毒毒学学抑制抑制 (A1)(A1)真真正正的的治治疗疗终终点点应应是是停停药药后后获获得得持持久久的的应应答答，前前提提则则首首先先是是长长期期维维持持病病毒毒学学应应答答，当前的实际情况多为，当前的实际情况多为“次满意次满意”EASL.J Hepatol.2012;57:167-185.目 录HBeAg阳性患者更需要关注抗病毒治疗对疾病进展的延缓作用HBeAg阳性慢性乙肝的治疗目标及治疗方案的选择HBeAgHBeAg阳性慢性乙肝的短期治疗目标阳性慢性乙肝的短期治疗目标HBeAgHBeAg阳性慢性乙肝的长期治疗目标阳性慢性乙肝的长期治疗目标慢乙肝长期治疗目标的达成需要持久抑制HBV DNA长期治疗耐药发生的情况长期治疗组织学改善及疾病进展长期治疗过程中各抗病毒药物安全性的监测和管理RobertS.Brown,etal.Gastroenterology&Hepatology2011;7(3,S4):6-7.020406080达到血清达到血清HBV DNAHBV DNA不可测不可测的患者比例的患者比例%10040%-50%48.8%94%60%-70%LAMLAM 2 2年年ADVADV5 5年年ETVETV5 5年年LdTLdT 2 2年年86%TDFTDF4 4年年慢性乙肝长期治疗目标的达成需要持久抑制HBV DNA初始联合长期数据优化治疗长期数据不同抗病毒方案长期治疗，不同抗病毒方案长期治疗，治疗期间达到持久的治疗期间达到持久的HBV DNA不可测的患者比例不可测的患者比例在在中国人群中国人群的真实临床环境下，的真实临床环境下，ETV ETV治疗治疗HBeAgHBeAg阳性患者阳性患者5 5年，年，100%100%患者患者HBV DNAHBV DNA阴转阴转基线3个月6个月1年2年3年4年5年10090807060504030201000%67.0%85.0%89.4%94.4%95.5%97.6%100%HBeAg(+)患者病毒学应答中国真实临床环境下队列研究HBeAg(+)n=113LuoJ,etal.IntJMedSci.2013;10(4):427-33.各个NAs长期治疗耐药发生率比较LocarniniS.HepatologyInternational2008;2:147-1512.LaiCL,etal.NewEnglandJournalofMedicine2007;357:257625783.LiawYF,etal.Gastroenterology2009;136:486495.4.Snow-LampartA,etal.AASLD2009Poster480.Hepatology2009;50(4):532A5.Brett-SmithH,etal.44thEASL,2009,Abstr20.6.SungJJetal.JHepatol.2008May;48(5):728-35.7.Yuen M-F,Lai C-L.Future Virology 2008;3:317-323.LAM+ADV615%9%LAM1ETV*5 5LdT2,3ADV1TDF4第3年1.2%55%11%第4年1.2%71%18%第2年1%0%46%3%25%第1年1%0%23%0%5%第5年80%29%1.2%第6年72 周1.2%第72周时HBVDNA400copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就无法完全确定对TDF单药治疗的耐药性。5,*耐药的累积概率;初治HBeAg(+);初治HBeAg(-);N/A无法获得。9%LAM路线图7在在HBeAg阳性高病毒载量患者中阳性高病毒载量患者中901亚组研究亚洲人群数据亚组研究亚洲人群数据ETV 5年耐药率为年耐药率为0%1.SungJJ,etal.JHepatol.2008;48:728-735.2.PanCQ,etal.ClinGastroenterolHepatol.2012;10:1047-1050.ETV20%15%10%5%0%-5%-10%-15%-20%-25%-30%-35%-40%-45%-50%-55%-60%-65%-70%-75%-80%-85%-90%-95%-100%-105%0%0%0%0%0%1年2年3年4年5年累积耐药发生率ETV：数据来自：数据来自ETV-022-901研究亚洲人群数据，共涉及研究亚洲人群数据，共涉及204例例HBeAg阳性初治患者，阳性初治患者，基线基线HBV DNA 10.08 log10 copies/mL累计耐药发生率各治疗方案长期抗病毒治疗所获得的肝纤维化改善慢乙肝长期核苷（酸）类似物治疗中纤维化和肝硬化的逆转慢乙肝长期核苷（酸）类似物治疗中纤维化和肝硬化的逆转研究核苷（酸）类似物HBeAg状态有组织学结果患者人数/入组人数疗程（年）纤维化评分下降的患者数量（%）肝硬化逆转的患者人数（%）Dienstag等(2003)LAM阳性63/267312/19例（63%）基线桥接纤维化8/11（73%）Rizzetto等(2005)LAM阴性48/7638/18例（44%）基线纤维化3/6（50%）Hadziyannis等(2006)ADV阴性46/1254-529/46（63%）3/4（75%）Chang等(2010)ETV阳性和阴性57/679550/57（88%）4/10（40%）Marcellin等(2012)TDF阳性和阴性348/6415176/348（51%）71/96（74%）LokAS.NatRevGastroenterolHepatol.2013;10(4):199-200目前尚无初始联合目前尚无初始联合/路线图治疗逆转肝纤维化路线图治疗逆转肝纤维化/肝硬化及改善疾病进展肝硬化及改善疾病进展的数据的数据博路定长期治疗可获得组织学改善6050403020100基线第48周长期脱落10147946036050403020100基线第48周长期脱落6543210病人数目病人数目Knodell炎性坏死评分Ishak纤维化评分1.ChangTT,etal.Hepatology.2010Sep;52(3):886-93.数据来自ETV-901研究，共57例ETV3期研究及延长治疗的患者接受长期组织学评估，中位治疗时间为280周（接近6年）研究证实，这些ETV初治患者的纤维化或肝硬化获得了实质性的改善或逆转96%的患者组织学改善的患者组织学改善*88%的患者的纤维化评分改善的患者的纤维化评分改善1分分*：组织学改善是指Knodell炎症坏死评分下降大于等于2分且无Knodell纤维化评分恶化香港研究香港研究ETVETV长期治疗长期治疗显著降低肝硬化患者显著降低肝硬化患者全因死亡及肝脏相关死亡风险全因死亡及肝脏相关死亡风险香港研究，ETV治疗组共1446例CHB患者，平均随访36个月；对照组424例未治疗患者，平均随访114个月肝硬化患者中，与对照组相比，ETV治疗显著肝脏相关死亡（P0.001）及全因死亡风险（P0.001）WongGL,etal.Hepatology.2013;1537-1547.肝脏相关死亡全因死亡肝硬化患者肝脏相关死亡累积发生率肝硬化患者全因死亡累积发生率CHB长期管理安全性的监测和管理药物肾毒性肌酸激酶升高骨密度降低LAM无有，3%的患者有3-4级CK升高3无ADV有，5年发生率3%-8%1无有，核苷酸治疗（包括ADV和TDF）令68%的患者发生骨密度降低4LdT无有，7%的患者1年内、12%的患者2年内有3-4级CK升高1无ETV无无无TDF有，治疗60个月平均GFR降低11%2无有，核苷酸治疗(包括ADV和TDF）令68%的患者发生骨密度降低4核苷（酸）类药物治疗总体安全性和耐受性良好核苷（酸）类药物治疗总体安全性和耐受性良好1.RJ.Fontana.HEPATOLOGY 2009;49:S185-S195.2.F Van Bommel,et al.60th AASLD Meeting,October 30November 3,2009,Boston,USA.Oral 221 3.Sebivo package insert;4.M Vigan,et al.AASLD 2010.Poster 414指南对初治药物的建议1.AASLD Chronic Hepatitis B:Update 2009.Hepatology 2009;50:1-362.中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志2011;5:13-243.EASL Clinical Practice Guidelines:Management of chronic hepatitis B.J Hepatol.2009;50:227-422009AASLD抗病毒作用最强、耐药率最低的药物，如抗病毒作用最强、耐药率最低的药物，如ETV和和TDF。LAM、ADV和和LdT不推荐为最佳初始用药不推荐为最佳初始用药。2010中国指南如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。低的药物。2012APASLETV/TDF被列为优选。被列为优选。2012EASLETV/TDF是强效抗是强效抗HBV且耐药屏障最高的药物且耐药屏障最高的药物.，因此被列为，因此被列为单药治疗的一线药物单药治疗的一线药物(A1)。EASL 2012:单药拉米夫定是一种经济的药物，但长期单药治疗会发生很高的耐药率。尚未有证据证明NA初治患者初始联合治疗优于恩替卡韦/替诺福韦单药治疗。非常感谢