中枢神经系统药物药物化学.pptx

作用及特点：作用及特点：作用：作用：镇静、催眠、镇静、催眠、抗癫痫抗癫痫、抗焦虑抗焦虑特点：特点：抗焦虑抗焦虑麻醉麻醉麻痹呼吸肌麻痹呼吸肌抗惊厥抗惊厥抗癫痫抗癫痫催眠催眠镇静镇静作用剂量分类分类1.1.巴比妥类（第一代）巴比妥类（第一代）2.2.苯二氮苯二氮卓卓类（第二代）类（第二代）3.3.咪唑并吡啶类等（第三代）咪唑并吡啶类等（第三代）一、巴比妥类一、巴比妥类结构结构分类分类合成合成理化通性理化通性构效关系构效关系临床应用临床应用代表药物：苯巴比妥代表药物：苯巴比妥（一）结构巴比妥酸巴比妥酸 巴比妥类巴比妥类？(二)分类长效长效 6-12h 6-12h 镇静、镇静、催眠、催眠、抗癫痫抗癫痫 苯巴比妥苯巴比妥中效中效 4-6h 4-6h 镇静、镇静、催眠、催眠、麻醉前给药麻醉前给药 异戊巴比妥异戊巴比妥环己巴比妥环己巴比妥短效短效 1-4h 1-4h 催眠、催眠、麻醉前给药麻醉前给药 司可巴比妥司可巴比妥超短效超短效 1h 1h 催眠、催眠、静脉麻醉药静脉麻醉药 海索比妥海索比妥硫喷妥钠硫喷妥钠（三）合成（三）合成反向合成法反向合成法R1大基团大基团 R2小基团小基团（四）理化性质（四）理化性质物理性质物理性质弱酸性弱酸性水解性水解性鉴别反应鉴别反应 与金属离子反应与金属离子反应1.1.物理性质物理性质一般为白色结晶或结晶性粉末，加热多能升华。一般为白色结晶或结晶性粉末，加热多能升华。不溶于水，易溶于乙醇及有机溶剂。不溶于水，易溶于乙醇及有机溶剂。含硫巴比妥类药物，有不适臭味。含硫巴比妥类药物，有不适臭味。2.2.弱酸性弱酸性酸性强，易解离酸性强，易解离能溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中形成钠盐，但能溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中形成钠盐，但不溶于不溶于碳酸氢钠碳酸氢钠溶液。溶液。钠盐易溶于水，可作注射用药钠盐易溶于水，可作注射用药水溶液与酸性药物接触或吸收空气中水溶液与酸性药物接触或吸收空气中CO2，可析出沉淀，可析出沉淀3.3.水解性水解性易水解开环，速度及产物取决于易水解开环，速度及产物取决于pHpH及温度。及温度。随随pHpH及温度的升高，水解加速。及温度的升高，水解加速。为避免注射剂水解失效，如何？为避免注射剂水解失效，如何？须制成须制成粉针剂粉针剂，临用时溶解。，临用时溶解。湿润的湿润的红红色石蕊试纸变色石蕊试纸变蓝蓝4.4.鉴别鉴别 1 1）水解性）水解性2 2）与硝酸银试液作用）与硝酸银试液作用一银盐可溶于一银盐可溶于NaHCO3形成可溶性的银钠盐形成可溶性的银钠盐不溶性二银盐不溶性二银盐可用于含量测定可用于含量测定3 3）铜吡啶反应）铜吡啶反应吡啶作用：吡啶作用：1)1)吸收吸收H+H+使巴比妥类易解离使巴比妥类易解离2)2)孤对电子生成配位体孤对电子生成配位体巴比妥巴比妥 显显紫色紫色含含S S巴比妥巴比妥 显显绿色绿色苯妥英钠苯妥英钠 显显蓝色蓝色（五）构效关系（五）构效关系理化性质对药物作用强度、起效快慢的影响理化性质对药物作用强度、起效快慢的影响 酸性解离常数（酸性解离常数（PKaPKa）脂水分配系数（脂水分配系数（P P）体内代谢对药物作用时间的影响体内代谢对药物作用时间的影响解离度对药效的影响解离度对药效的影响分子型 离子型通过生物膜转运、发挥药效一般规律：解离度一般规律：解离度 的药物易透过细胞膜被吸收。的药物易透过细胞膜被吸收。小小解离度由什么决定？解离度由什么决定？弱酸性药物弱酸性药物弱碱性药物呢？弱碱性药物呢？1 1、酸性解离常数（、酸性解离常数（PKaPKa）药物应当具有合适的药物应当具有合适的解离度解离度：分子形式透过生物膜分子形式透过生物膜离子形式发挥药效离子形式发挥药效5 5位碳上取代基位碳上取代基名称名称p pK Ka a未解离未解离百分率百分率作用作用巴比妥酸巴比妥酸4.124.120.0520.052无效无效5-5-苯基巴比妥酸苯基巴比妥酸3.753.750.0220.022无效无效苯巴比妥苯巴比妥7.297.2943.7043.70长效长效异戊巴比妥异戊巴比妥7.97.975.9775.97中效中效戊巴比妥戊巴比妥8.08.079.9279.92短效短效海索比妥海索比妥8.408.4090.9190.91超短效超短效结论：巴比妥：巴比妥类药物必物必须5 5位位双双取代。取代。生理生理pH时解离情况时解离情况2 2、脂水分配系数（、脂水分配系数（P P）水溶性：药物才能转运扩散至血液、体液水溶性：药物才能转运扩散至血液、体液脂溶性：才能通过脂质双分子层脂溶性：才能通过脂质双分子层脂水分配系数脂水分配系数 P=Co/Cw 脂溶性和水溶性的相对大小脂溶性和水溶性的相对大小 化合物在互不混溶的非水相化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后和水相中分配平衡后1 1）5 5位上需有两个亲脂性取代基，且取代基的碳原位上需有两个亲脂性取代基，且取代基的碳原子总数为子总数为4-84-82 2）N N上引入甲基，增加脂溶性，降低酸性，故起效上引入甲基，增加脂溶性，降低酸性，故起效快；若两个快；若两个N N上均引入烷基，则转为惊厥作用上均引入烷基，则转为惊厥作用3 3）2 2位羰基氧以硫代替，脂溶性增加，起效快；同位羰基氧以硫代替，脂溶性增加，起效快；同时也易于再分布到其他组织，持续作用时间短。时也易于再分布到其他组织，持续作用时间短。3、体内代谢对药物作用时间的影响体内代谢对药物作用时间的影响易代谢易代谢 药物作用时间短药物作用时间短不易代谢不易代谢 药物作用时间长药物作用时间长（1 1）当）当5 5位碳上取代基为饱和直链烷烃或芳烃时，不位碳上取代基为饱和直链烷烃或芳烃时，不易氧化，则作用时间长易氧化，则作用时间长（2 2）当）当5 5位碳上取代基为支链烷烃或不饱和烃基时，易位碳上取代基为支链烷烃或不饱和烃基时，易氧化，则作用时间短。氧化，则作用时间短。（3 3）酶促水解开环）酶促水解开环（4 4）脱硫）脱硫（5）N脱烃基化脱烃基化-羟基胺羟基胺脱烃脱烃脱胺脱胺（六）临床应用（六）临床应用疗效确实，生产简便，历史悠久疗效确实，生产简便，历史悠久后遗效应后遗效应成瘾性成瘾性耐受性耐受性过量引起中毒，甚至死亡过量引起中毒，甚至死亡解毒？解毒？（七）典型药物（七）典型药物化学名：化学名：5-5-乙基乙基-5-5-苯基苯基-2-2，4 4，6-6-（1H1H，3H3H，5H5H）嘧啶三酮嘧啶三酮5 5命名添加氢添加氢：为了提供结构特征而在母核上加一对：为了提供结构特征而在母核上加一对H H（减少（减少一个双键）一个双键）表示：表示：在结构特征定位号后用带括号、定位号的在结构特征定位号后用带括号、定位号的H H表示表示巴比妥类母体：巴比妥类母体：2 2，4 4，6-6-（1H1H，3H3H，5H5H）嘧啶三酮嘧啶三酮性质性质1.1.巴比妥类通性巴比妥类通性C2H5NaNO2H2SO4橙黄色橙黄色橙红色橙红色NOON2.2.特性（苯环）特性（苯环）1 1）亚硝化反应）亚硝化反应苯巴比妥的特征反应苯巴比妥的特征反应2 2）甲醛）甲醛-硫酸反应硫酸反应HCHOH2SO4 玫瑰红色玫瑰红色 （接界面）（接界面）法国停止苯巴比妥用于非癫痫适应症法国停止苯巴比妥用于非癫痫适应症自自20012001年年4 4月月9 9日起暂停所有含苯巴比妥的产品用于日起暂停所有含苯巴比妥的产品用于非癫痫适应症非癫痫适应症 苯巴比妥用于癫痫的疗效苯巴比妥用于癫痫的疗效 无争议无争议 但含苯巴比妥产品不再用于诸如心脏健康病人的心但含苯巴比妥产品不再用于诸如心脏健康病人的心悸、轻度焦虑或轻度睡眠紊乱等悸、轻度焦虑或轻度睡眠紊乱等目前主要用于抗癫痫大发作。目前主要用于抗癫痫大发作。一、巴比妥类一、巴比妥类结构结构分类分类合成合成理化通性理化通性构效关系构效关系临床应用临床应用代表药物：苯巴比妥代表药物：苯巴比妥生物电子等排电子等排体电子等排体 元素周期表中同族元素最外层的电子数目相等元素周期表中同族元素最外层的电子数目相等，它们的理化性质亦相似。，它们的理化性质亦相似。扩大到外层电子数相等的原子、离子或分子。扩大到外层电子数相等的原子、离子或分子。“生物电子等排体生物电子等排体”具有相似的物理和化学性质，又能产生相似或具有相似的物理和化学性质，又能产生相似或拮抗的生物活性的分子或基团。拮抗的生物活性的分子或基团。氢化物置换规则氢化物置换规则classical isosteres一价：一价：-CH3 -NH2 -OH -F -Cl二价：二价：-CH2-NH-O-S-Se-三价：三价：-CH=-N=四价：四价：=C=N+=P+=nonclassical isosteres1.环内等排体环内等排体-CH=CH-S-O-CH2-NH-2.2.等价体环类等价体环类生物电子等排体应用受体（receptor）受体是存在于细胞膜上、细胞浆或细胞受体是存在于细胞膜上、细胞浆或细胞核中的大分子物质，能识别并特异性的核中的大分子物质，能识别并特异性的与体内活性物质（激素、神经递质、自与体内活性物质（激素、神经递质、自体活性物质）及药物结合，产生特定的体活性物质）及药物结合，产生特定的生物活性。生物活性。配体（配体（ligand）RL RL E 立体空间互补立体空间互补电荷分配匹配电荷分配匹配药物与受体结合引起效应的条件药物与受体结合引起效应的条件1 1、亲和性：结合能力、亲和性：结合能力2 2、内在活性：效应力、内在活性：效应力 有 有激动药 有 无拮抗药 有 弱 部分激动药（双重作用）二、苯二氮卓类二、苯二氮卓类发展及结构类型发展及结构类型构效关系构效关系作用机制作用机制典型药物：地西泮典型药物：地西泮 理化通性理化通性 体内代谢体内代谢 艾司唑仑艾司唑仑（一）发展及结构类型发展及结构类型氯氮卓（又名利眠宁）氯氮卓（又名利眠宁）第一个用于临床的药物第一个用于临床的药物目标产物目标产物误认产物误认产物（一）发展及结构类型发展及结构类型氯氮卓（又名利眠宁）氯氮卓（又名利眠宁）第一个用于临床的药物第一个用于临床的药物 地西泮地西泮（又名安定）（又名安定）修饰修饰具有由一个苯环和一个七元亚胺内酰胺环具有由一个苯环和一个七元亚胺内酰胺环拼合而成的苯二氮卓母核拼合而成的苯二氮卓母核R1R2R3R4XNamesCH3HHClO地西泮地西泮HHHNO2O硝西泮硝西泮HHClNO2O氯硝西泮氯硝西泮(CH2)2N(C2H5)2HFClO氟西泮氟西泮CH3HFClO氟地西泮氟地西泮 CH2 HFClO氟托西泮氟托西泮HOHHClO奥沙西泮奥沙西泮CH3OHHClO替马西泮替马西泮HOHClClO劳拉西泮劳拉西泮CH2CF3HFClS夸西泮夸西泮（二）构效关系构效关系奥沙西泮奥沙西泮 替马西泮替马西泮（1 1）3 3位引入羟基，作用强度相同，位引入羟基，作用强度相同，副作用低。副作用低。氟硝西泮氟硝西泮（2）7位引入吸电子取代基，活性增强，位引入吸电子取代基，活性增强，顺序为顺序为NO2 CF3 Br ClR1R2R3R4XNamesCH3HHClO地西泮地西泮HHHNO2O硝西泮硝西泮HHClNO2O氯硝西泮氯硝西泮(CH2)2N(C2H5)2HFClO氟西泮氟西泮CH3HFClO氟地西泮氟地西泮 CH2 HFClO氟托西泮氟托西泮HOHHClO奥沙西泮奥沙西泮CH3OHHClO替马西泮替马西泮HOHClClO劳拉西泮劳拉西泮CH2CF3HFClS夸西泮夸西泮（3 3）22位引入体积小的吸电子基，活性增强位引入体积小的吸电子基，活性增强艾司唑仑艾司唑仑 溴替唑仑溴替唑仑（4 4）在）在1,21,2位上拼合三唑环，增加代谢位上拼合三唑环，增加代谢稳定性及与受体亲和力，作用增强。稳定性及与受体亲和力，作用增强。R1R2R3R4NamesCH3HClH噁唑仑噁唑仑HFBrH卤噁唑仑卤噁唑仑HClClH氯噁唑仑氯噁唑仑CH3ClClH美沙唑仑美沙唑仑HFClCH2CH2OH氟他唑仑氟他唑仑（5 5）在）在4,54,5位上拼合四氢位上拼合四氢噁噁唑环增加唑环增加药物稳定性。药物稳定性。前药前药（6 6）以生物电子等排体代替仍有安定作用。）以生物电子等排体代替仍有安定作用。RNamesC2H5依替唑仑Br溴替唑仑 A环环7位引入吸电子取代基，活位引入吸电子取代基，活性增强，顺序为性增强，顺序为NO2 CF3 Br Cl在在6、8或或9位引入这些取代位引入这些取代基则活性降低基则活性降低苯环被其他芳杂环如噻吩、苯环被其他芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好活性吡啶等取代，仍有较好活性，其他芳杂环活性下降，其他芳杂环活性下降B环（环（1）是活性必需结构是活性必需结构 1位位N上可以引入甲基上可以引入甲基、二乙胺乙基、环丙、二乙胺乙基、环丙甲基等基团甲基等基团 2位羰基氧以硫取代位羰基氧以硫取代，或变为甲胺基，活，或变为甲胺基，活性下降性下降B环（环（2）3位引入羟基使毒性下降位引入羟基使毒性下降 4,5位双键饱和，活性下降位双键饱和，活性下降 5位苯环专属性很高，代位苯环专属性很高，代以其他基团则活性降低以其他基团则活性降低 1,2位或位或4,5位拼合杂环可提高活性位拼合杂环可提高活性C环环 是活性必需结构是活性必需结构 2位引入吸电子基，副作位引入吸电子基，副作用减小用减小 Cl F Br NO2 CF3 H 其他取代基无论引入到其他取代基无论引入到2、3或或4位，均使活性降低位，均使活性降低（三）作用机制（三）作用机制作用靶点：中枢的苯二氮卓受体作用靶点：中枢的苯二氮卓受体 分布在分布在中枢抑制性递质中枢抑制性递质-氨基丁酸氨基丁酸 （GABAGABA）的的GABAGABAA A受体的受体的亚基上。亚基上。药物占据受体时，形成了复合物，增加药物占据受体时，形成了复合物，增加了受体与了受体与GABAGABA的亲和力，增加了的亲和力，增加了GABAGABA的的作用，从而产生镇静、催眠、抗焦虑、作用，从而产生镇静、催眠、抗焦虑、抗惊厥的作用。抗惊厥的作用。也称为也称为GABAGABAA A受体激动剂受体激动剂（四）典型药物典型药物【化学名化学名】1-甲基甲基-5-苯基苯基-7-氯氯-1，3-二氢二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓苯并二氮杂卓-2-酮酮定位氢（指示氢）定位氢（指示氢）定位氢：确定环上饱和元素位置定位氢：确定环上饱和元素位置表示：由定位号和表示：由定位号和H H置于环系之前置于环系之前2H-卓酮卓酮 性质性质 1 1、水解性（酰胺、亚胺）、水解性（酰胺、亚胺）可逆性水解可逆性水解2 2、鉴别、鉴别1 1）本品溶于硫酸，在紫外光灯）本品溶于硫酸，在紫外光灯(365nm)(365nm)下下检视，显检视，显黄绿色黄绿色荧光。荧光。2 2）本品溶于稀盐酸，加碘化铋钾试剂，即）本品溶于稀盐酸，加碘化铋钾试剂，即产生产生橙红色橙红色沉淀，放置颜色加深。沉淀，放置颜色加深。【体内代谢体内代谢】N-去烷基化去烷基化1、2位水解开环位水解开环苯环羟基化苯环羟基化3位羟基化位羟基化鉴别：地西泮地西泮 奥沙西泮奥沙西泮重氮化偶合：原理、现象重氮化偶合：原理、现象艾司唑仑艾司唑仑1 16 65 54 43 32 2二、苯二氮卓类二、苯二氮卓类发展及结构类型发展及结构类型构效关系构效关系典型药物：地西泮典型药物：地西泮 理化通性理化通性 体内代谢体内代谢 艾司唑仑艾司唑仑三、新型镇静催眠药（三、新型镇静催眠药（3 3代）代）唑吡坦唑吡坦 佐匹克隆佐匹克隆 （咪唑并吡啶类）（咪唑并吡啶类）（吡咯酮类）（吡咯酮类）主要内容主要内容重点药物重点药物 苯巴比妥、地西泮苯巴比妥、地西泮构效关系构效关系 巴比妥类、巴比妥类、西泮类西泮类 命名命名 添加氢、定位氢添加氢、定位氢掌握：掌握：1.1.镇静催眠药的主要类型镇静催眠药的主要类型2.2.巴比妥类药物的性质、代谢与作用的关系巴比妥类药物的性质、代谢与作用的关系3.3.苯二氮卓类药物的构效关系苯二氮卓类药物的构效关系4.4.地西泮、苯巴比妥结构、性质及应用地西泮、苯巴比妥结构、性质及应用第二节第二节 抗癫痫药抗癫痫药癫痫癫痫癫痫的发病机制：不完全清楚。癫痫的发病机制：不完全清楚。多数患者脑组织中存在局部病灶，其中大量神经元突多数患者脑组织中存在局部病灶，其中大量神经元突然同时然同时去极化去极化时产生高频率、同步化、爆发式放电，时产生高频率、同步化、爆发式放电，并向病灶周围正常脑组织扩散，导致更加广泛的脑组并向病灶周围正常脑组织扩散，导致更加广泛的脑组织兴奋，引起癫痫发作。织兴奋，引起癫痫发作。定义：由大脑局部神经元过度兴奋，产生定义：由大脑局部神经元过度兴奋，产生阵发性放电异常所导致的阵发性放电异常所导致的反复性、突发性反复性、突发性、慢性、慢性的的大脑功能失调大脑功能失调综合症。综合症。1、抑制病灶神经元过度放电。2、作用于病灶周围正常神经组织,遏制异常放电的扩散。可能与增强脑内GABA有关，也可能与干扰Na+、Ca2+、K+等阳离子通道有关。目前防治癫痫的主要方法是长期服用抗癫痫药控制症状。药物的作用原理：药物的作用原理：1 部分性发作 单纯部分性发作 复杂部分性发作 2 全身性发作 强直阵挛性发作 失神性发作 肌阵挛性发作 癫痫持续状态癫痫的分类：癫痫的分类：表现为一侧面部或肢体肌肉抽搐或感觉异常。发作不超过1分钟,意识多不受影响也叫精神运动性发作,主要表现为阵发性精神失常，病人突然意识模糊，伴有无意识动作，可持续数分钟至数日不等。l又称大发作.病人突然意识丧失,摔到在地,口吐白沫,牙关紧闭,四肢抽搐,出现全身肌肉强直性痉挛,持续数分钟,最后疲劳性昏睡。即小发作,以突然神志丧失为主要表现,手中持物落地不自知，持续530秒钟,不出现抽搐,清醒后对发作无记忆。每日可发作数十次至百次，多见于儿童。突然、短暂、快速的肌肉收缩,可遍及全身,也可局限于面部、躯干或四肢。大发作发作频繁,间歇期短,患者持续昏迷.一、分类一、分类1 1、巴比妥类及其同型物：苯巴比妥、巴比妥类及其同型物：苯巴比妥、苯妥英苯妥英（）2 2、苯并二氮杂卓类：地西泮、氯硝西泮、苯并二氮杂卓类：地西泮、氯硝西泮3 3、二苯并氮杂卓类：、二苯并氮杂卓类：卡马西平卡马西平（）4 4、脂肪羧酸类：、脂肪羧酸类：丙戊酸钠丙戊酸钠（）5 5、其它类型（、其它类型（9090年代后）：拉莫三嗪等年代后）：拉莫三嗪等（）1 1、巴比妥类及其同型物巴比妥类及其同型物扑米酮扑米酮 苯妥英（钠）苯妥英（钠）三甲双酮三甲双酮 甲乙双酮甲乙双酮乙琥胺乙琥胺小发作首选小发作首选结构类型结构类型替换部分替换部分X X代表药物代表药物巴比妥类巴比妥类苯巴比妥苯巴比妥乙内酰脲类乙内酰脲类苯妥因钠苯妥因钠噁唑烷双酮类噁唑烷双酮类三甲双酮三甲双酮丁二酰亚胺类丁二酰亚胺类乙琥胺乙琥胺2 2、苯并二氮杂卓类、苯并二氮杂卓类地西泮地西泮 Diazepam 氯巴詹氯巴詹 Clobazam硝西泮硝西泮 Nitrozepam 难治性癫痫难治性癫痫氯硝西泮氯硝西泮 Clonazepam劳拉西泮劳拉西泮 Lorazepam癫痫持续状态，癫痫持续状态，咪达唑仑咪达唑仑 Midazolam3 3、二苯并氮杂卓类、二苯并氮杂卓类卡马西平卡马西平 奥卡西平奥卡西平 19741974年上市年上市广谱抗癫痫药。对精神运动性发作，大发作效好（首选广谱抗癫痫药。对精神运动性发作，大发作效好（首选之一），对小发作效差。之一），对小发作效差。4 4、脂肪羧酸类、脂肪羧酸类丙戊酸钠（丙戊酸钠（19631963年）年）经典，广谱低毒，其安全性和有效性在经过经典，广谱低毒，其安全性和有效性在经过3535年以上年以上的临床使用后得到证实（第的临床使用后得到证实（第2525届国际抗癫痫病大会）届国际抗癫痫病大会）丙戊酸钠丙戊酸钠 丙戊酰胺丙戊酰胺 广谱、作用强，见效快而毒性低广谱、作用强，见效快而毒性低 缺点：胃肠道反应，肝功能损害缺点：胃肠道反应，肝功能损害5 5、其它类、其它类二、典型药物二、典型药物 苯妥英钠苯妥英钠（大伦丁钠）（大伦丁钠）【化学名化学名】5 5，5-5-二苯基二苯基-2-2，4-4-咪唑烷二酮钠盐咪唑烷二酮钠盐【性质】1 1、苯妥英显弱酸性、苯妥英显弱酸性钠盐在空气中易吸收钠盐在空气中易吸收COCO2 2，析出苯妥英，析出苯妥英2 2、水解性（环状酰脲结构）、水解性（环状酰脲结构）3 3、鉴别、鉴别（1 1）水解性）水解性（2 2）铜吡啶反应）铜吡啶反应（3 3）加氯化汞试液，产生白色汞盐沉淀）加氯化汞试液，产生白色汞盐沉淀【体内代谢】【抗癫痫作用机理抗癫痫作用机理】膜稳定作用膜稳定作用：减少钠内流，抑制钙内：减少钠内流，抑制钙内流，导致动作电位不易产生，降低神流，导致动作电位不易产生，降低神经细胞的兴奋性。经细胞的兴奋性。增强脑内增强脑内GABA能神经能神经的中枢抑制作的中枢抑制作用。用。1、局部刺激2、齿龈增生3、神经系统反应 4、血液及造血系统5、骨骼系统反应6、过敏反应7、致畸不良反应及注意事项：不良反应及注意事项：多见于青少年和儿童,长期服用者发生率20%,干扰胶原代谢引起结缔组织增生。久服用可致叶酸缺乏,发生巨幼红细胞性贫血,也可引起粒细胞和血小板减少以及再生障碍性贫血,应定期检查血象。过量中毒出现为眩晕、共济失调、精神错乱或昏迷等。诱导肝药酶而加速Vit.D代谢，可致低钙血症、佝偻病样改变和骨软化症。可发生皮疹、血小板减少、粒细胞缺乏、再生障碍性贫血。【临床应用临床应用】：1、抗癫痫抗癫痫2、治疗中枢性疼痛综合症：治疗中枢性疼痛综合症：对三叉神经痛疗效较好，对三叉神经痛疗效较好，服药后服药后1-2天见效，疼痛减轻，发作次数减少直至完全消失；对天见效，疼痛减轻，发作次数减少直至完全消失；对舌咽神经痛及坐骨神经痛等也有疗效。该作用与稳定舌咽神经痛及坐骨神经痛等也有疗效。该作用与稳定神经细胞膜有关。神经细胞膜有关。3、抗心律失常：抗心律失常：与影响心肌细胞膜的电生理特性有关与影响心肌细胞膜的电生理特性有关卡马西平卡马西平2 2个苯环与氮杂环骈合而成的个苯环与氮杂环骈合而成的二苯并氮杂卓类二苯并氮杂卓类二个苯环通过二个苯环通过烯键烯键相连形成共轭体系相连形成共轭体系具有具有尿素尿素的结构的结构【化学名化学名】5 5H H-二苯并二苯并 b,f b,f 氮杂卓氮杂卓-5-5-甲酰胺甲酰胺体内代谢体内代谢两个苯蛋大癫痫两个苯蛋大癫痫小发作用乙琥胺小发作用乙琥胺精神发作找西平精神发作找西平各型发作丙戊酸各型发作丙戊酸氨基丁酸含量添氨基丁酸含量添持续状态怎么办持续状态怎么办安定苯蛋需几年安定苯蛋需几年各型癫痫的首选药各型癫痫的首选药大大发发作作：小小发发作（作（失神发作）失神发作）：精神精神运动性发作运动性发作：癫痫癫痫持续持续状状态态：局限性发局限性发作作：作业苯妥英钠苯妥英钠卡马西平卡马西平乙琥胺苯妥英钠苯妥英钠静注静注地西泮地西泮主要内容主要内容1 1、分类、分类2 2、典型药物、典型药物 苯妥英钠苯妥英钠 卡马西平卡马西平第三节第三节 抗精神失常药抗精神失常药精神障碍袭向现代人 1010月月1010日是世界精神卫生日日是世界精神卫生日“承担共同责任，促进精神健康承担共同责任，促进精神健康”健康体格健康体格 +健康心理健康心理分类分类 精神失常是由多种原因引起的精神活动障精神失常是由多种原因引起的精神活动障碍的一类疾病。碍的一类疾病。抗精神病药抗精神病药抗抑郁药抗抑郁药抗躁狂症抗躁狂症抗焦虑药抗焦虑药发展历史发展历史2020世纪初，抑郁症的早期治疗，世纪初，抑郁症的早期治疗，巴比妥类巴比妥类19381938年，年，电击电击，控制癫痫发作，也可减轻抑郁症，至，控制癫痫发作，也可减轻抑郁症，至今严重抑郁症仍使用电惊厥疗法今严重抑郁症仍使用电惊厥疗法19481948年发明年发明碳酸锂碳酸锂，用于抗躁狂，用于抗躁狂，19701970年年FDAFDA正式通过正式通过19501950年代，单胺氧化酶抑制剂开发成功，年代，单胺氧化酶抑制剂开发成功，异丙烟肼异丙烟肼成成为现代第一个抗抑郁药为现代第一个抗抑郁药19541954年年FDAFDA批准批准氯丙嗪氯丙嗪正式上市正式上市19581958年发表年发表丙咪嗪丙咪嗪的抗抑郁作用的抗抑郁作用19681968年年CarlsonCarlson的研究成果，的研究成果，5-5-羟色胺再摄取抑制剂，羟色胺再摄取抑制剂，20002000年年NobelNobel奖。奖。19871987年年氟西氟西汀汀上市，上市，19941994年全球最畅销药品第二名年全球最畅销药品第二名精神分裂症精神分裂症 是以思维、情感、行为之间不协调，精神活动与是以思维、情感、行为之间不协调，精神活动与现实脱离为特征的常见精神病。分为两型：现实脱离为特征的常见精神病。分为两型：型型 阳性症状阳性症状为主（幻觉、妄想）为主（幻觉、妄想）型型阴性症状阴性症状为主（情感淡漠，思维贫为主（情感淡漠，思维贫乏、社交能力降低，主动性缺乏）乏、社交能力降低，主动性缺乏）v 脑内脑内5-HT5-HT能系统功能的缺损能系统功能的缺损v GABAGABA神经元的退变神经元的退变v NANA功能的不足功能的不足v 脑内脑内DADA系统功能亢进系统功能亢进v 兴奋性氨基酸系统功能低下兴奋性氨基酸系统功能低下精神分裂症的病因学说精神分裂症的病因学说一、抗精神病药（强安定药）一、抗精神病药（强安定药）（一）分类（一）分类经典的抗精神病药经典的抗精神病药非经典的抗精神病药非经典的抗精神病药1,1,吩噻嗪类：吩噻嗪类：氯丙嗪氯丙嗪2,2,噻吨类（硫杂蒽类）噻吨类（硫杂蒽类）3,3,丁酰苯类丁酰苯类4 4，二苯丁基哌啶类，二苯丁基哌啶类5,5,苯甲酰胺类苯甲酰胺类二苯二氮卓类：二苯二氮卓类：氯氮平氯氮平1.1.黑质纹状体黑质纹状体 2.2.中脑边缘叶中脑边缘叶3.3.中脑皮质中脑皮质 4.4.结节漏斗结节漏斗DA能神经通路能神经通路脑内多巴胺受体分布脑内多巴胺受体分布中脑中脑-边缘系统、中脑边缘系统、中脑-大脑皮层通路：大脑皮层通路：与思维、精神、情绪和行为活动有关与思维、精神、情绪和行为活动有关 黑质黑质-纹状体通路：纹状体通路：与锥体外系功能活动有关与锥体外系功能活动有关下丘脑结节下丘脑结节-漏斗通路：漏斗通路：与垂体前叶内分泌机能活动有关与垂体前叶内分泌机能活动有关延脑催吐化学感受区（延脑催吐化学感受区（CTZCTZ）与催吐作用与催吐作用【常见副作用常见副作用】锥体外系反应锥体外系反应原因：原因：DADA有有4 4条通路，该类药物阻断了运动条通路，该类药物阻断了运动 神经的神经的DADA受体。受体。表现：表现：急性肌张力障碍（如吐舌、面肌痉挛）急性肌张力障碍（如吐舌、面肌痉挛）帕金森综合征帕金森综合征（如不能运动、震颤、流涎）（如不能运动、震颤、流涎）静坐不能（如无法控制躯体活动）静坐不能（如无法控制躯体活动）迟发性运动障碍（如鼓腮、咀嚼、歪颈）迟发性运动障碍（如鼓腮、咀嚼、歪颈）（二）（二）吩噻嗪类吩噻嗪类 1 1、结构及作用、结构及作用2 2、构效关系、构效关系3 3、典型药物：盐酸氯丙嗪、典型药物：盐酸氯丙嗪1 1、结构及作用、结构及作用 由抗组胺药异丙嗪发现吩噻嗪类抗精神病药异丙嗪异丙嗪 吩噻嗪类药物吩噻嗪类药物药名药名R1R2作用强度作用强度氯丙嗪氯丙嗪N(CH3)2Cl1乙酰丙嗪乙酰丙嗪N(CH3)2COCH3 茶碱茶碱 可可碱可可碱兴奋心脏、松弛平滑肌及利尿作用兴奋心脏、松弛平滑肌及利尿作用茶碱茶碱可可碱可可碱 Caffeine咖啡因咖啡因 Caffeine三甲基黄嘌呤三甲基黄嘌呤1,3,7-三甲基三甲基-3,7-二氢二氢-1H-嘌呤嘌呤-2,6-二酮二酮一水合物一水合物【制备制备】1 1，提取，提取2 2，全合成，全合成3 3，半合成（茶碱，半合成（茶碱甲基化）甲基化）【性质性质】1 1，碱性，碱性2 2，水解开环，水解开环3 3，鉴别，鉴别1 1、极弱碱性、极弱碱性极弱极弱pKa(HBpKa(HB+)0.6)0.6与强酸不能形成稳定的盐与强酸不能形成稳定的盐（如盐酸、氢溴酸）（如盐酸、氢溴酸）CaffeineCaffeine可与有机酸或其碱金属盐等形可与有机酸或其碱金属盐等形成复盐，加大水中溶解度。成复盐，加大水中溶解度。安钠咖安钠咖苯甲酸钠咖啡因，苯甲酸钠咖啡因，由于分子间形成氢键，水溶度增大由于分子间形成氢键，水溶度增大可制成可制成注射剂注射剂2 2、水解性（酰脲结构）、水解性（酰脲结构）水解开环水解开环对碱不稳定，与碱共热对碱不稳定，与碱共热,（开环脱羧）生（开环脱羧）生成咖啡亭，成咖啡亭，石灰水无影响。石灰水无影响。3 3、鉴别反应、鉴别反应碘试液碘试液反应反应饱和水溶液遇碘试液及稀盐酸反应，生成饱和水溶液遇碘试液及稀盐酸反应，生成红棕色红棕色沉淀沉淀在过量的氢氧化钠试液中，沉淀又复溶解在过量的氢氧化钠试液中，沉淀又复溶解紫脲酸铵反应紫脲酸铵反应黄嘌呤类生物碱黄嘌呤类生物碱【作用作用】用于中枢性呼吸衰竭，循环衰竭，神经衰用于中枢性呼吸衰竭，循环衰竭，神经衰弱和精神抑制等。弱和精神抑制等。还具有较弱的兴奋心脏和利尿作用。还具有较弱的兴奋心脏和利尿作用。N，N二乙基烟酰胺尼可刹米（可拉明）作用于中枢神经系统，使其受到可逆性的作用于中枢神经系统，使其受到可逆性的抑制，从而使意识、感觉特别是痛觉消失抑制，从而使意识、感觉特别是痛觉消失和骨骼肌松弛，以利于外科手术进行的和骨骼肌松弛，以利于外科手术进行的药物。药物。补充：全麻药无麻醉术前的外科手术无麻醉术前的外科手术“在手术前夕，我就像一个被判处在手术前夕，我就像一个被判处 死刑而正在等待执行的罪犯一样，数着钟点，竖死刑而正在等待执行的罪犯一样，数着钟点，竖着耳朵，听着医生到来时四轮马车的声音，精神着耳朵，听着医生到来时四轮马车的声音，精神彻底崩溃了彻底崩溃了无力地防抗着强制性的捆绑按压无力地防抗着强制性的捆绑按压，只好把性命交给令人畏惧的手术刀，只好把性命交给令人畏惧的手术刀”18461846年前的外科手术年前的外科手术为减少病人的痛苦，医生必须在短短的为减少病人的痛苦，医生必须在短短的几分钟内，给病人把手术做完几分钟内，给病人把手术做完 切除乳房切除乳房 半分钟半分钟 膀胱取石膀胱取石 一分钟一分钟麻醉药的发现麻醉药的发现化学品化学品(笑气、乙醚、氯仿笑气、乙醚、氯仿)娱乐用品娱乐用品药品药品1 1、笑气的发现、笑气的发现2 2、乙醚的发现、乙醚的发现MortonMortons Epitaphs EpitaphInventor and Revealer of Anesthetic Inhalation.Before Whom,in All Time,Surgery Was Agony.By Whom Pain in Surgery Was Averted and Annulled.Since Whom Science Has Control of Pain.一、分类一、分类根据给药途径不同将全身麻醉药分为：根据给药途径不同将全身麻醉药分为：吸入麻醉药（气体或易挥发的液体）吸入麻醉药（气体或易挥发的液体）代表药物：麻醉乙醚、氟烷代表药物：麻醉乙醚、氟烷 静脉麻醉药（巴比妥和非巴比妥类）静脉麻醉药（巴比妥和非巴比妥类）代表药物：硫喷妥钠、氯胺酮、羟丁酸钠代表药物：硫喷妥钠、氯胺酮、羟丁酸钠二、发展二、发展（一）吸入麻醉药（一）吸入麻醉药（二）静脉麻醉药（二）静脉麻醉药三、典型药物三、典型药物（一）麻醉乙醚（一）麻醉乙醚【性质性质】1.1.无色澄明的液体，强挥发性，易燃易爆。无色澄明的液体，强挥发性，易燃易爆。2.2.还原性还原性注意：注意：对呼吸道刺激对呼吸道刺激 过氧化物不易挥发，蒸馏时易爆炸过氧化物不易挥发，蒸馏时易爆炸n【贮存贮存】注意哪些？注意哪些？特殊杂质检查特殊杂质检查：过氧化物过氧化物 KI-淀粉试纸（药典要求两层均不得染色）淀粉试纸（药典要求两层均不得染色）（二）氟烷（二）氟烷【性质性质】1.1.重质液体重质液体2.2.性质稳定性质稳定3.3.鉴别：有机氟化物反应鉴别：有机氟化物反应【用途用途】麻醉作用强，对呼吸道无刺激，浅表麻醉麻醉作用强，对呼吸道无刺激，浅表麻醉（三）盐酸氯胺酮（三）盐酸氯胺酮【化学名化学名】2-(2-2-(2-氯苯基氯苯基)-2-)-2-甲氨基环己酮盐酸盐甲氨基环己酮盐酸盐【性质性质】1.1.性质稳定性质稳定2.2.旋光性旋光性 药用为外消旋体药用为外消旋体3.3.鉴别鉴别 【用途用途】短小手术，辅助麻醉短小手术，辅助麻醉注：注：K粉粉 一类精神毒品一类精神毒品【体内代谢体内代谢】N-去烷基化去烷基化