亚低温对ARDS患者PaCO_2和炎性细胞因子的影响_李玉堂.pdf

基金项目:福建省泉州市科技计划项目(2018Z141)作者单位:362000福建医科大学附属泉州第一医院急诊科(李玉堂、杨少东、范海鹏、许佳俊、陈文桐、闫红);362000泉州,中国人民解放军联勤保障部队第 910 医院重症医学科(林辉)通信作者:闫红,电子信箱:yanhong1964 亚低温对 ARDS 患者 PaCO2和炎性细胞因子的影响李玉堂杨少东范海鹏许佳俊陈文桐林辉闫红摘要目的探讨轻度亚低温对中重度急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)患者动脉血二氧化碳分压(arterial carbon dioxide partial pressure,PaCO2)和外周血、支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid,BALF)炎性细胞因子的影响。方法 36 例中重度 ARDS 患者,按照随机数字表法分为亚低温组和对照组。两组患者均给予常规治疗处理原发病,小潮气量通气,俯卧位,镇静肌肉松弛(以下简称肌松)及支持对症治疗等。亚低温组在常规治疗 24h 后给予轻度亚低温干预,维持核心温度(肛温)34,对照组维持核心温度(肛温)37.5。比较两组患者干预前和干预后 6h、24h、48h 的 PaCO2,外周血和 BALF 中炎性细胞因子水平(白细胞介素(interleukin,IL)-1、IL-6、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factors,TNF)-的变化。结果组内比较,亚低温组 PaCO2、IL-1、IL-6、TNF-较干预前降低,差异有统计学意义(P 0.05)。组间比较,亚低温组 PaCO2、IL-1、IL-6、TNF-较对照组降低,差异有统计学意义(P 0.05)。结论中重度 ARDS 患者应用轻度亚低温治疗,降低了 PaCO2,减轻全身和肺的炎性反应。关键词急性呼吸窘迫综合征轻度亚低温动脉血二氧化碳分压炎性细胞因子中图分类号R563文献标识码ADOI 10.11969/j.issn.1673-548X.2023.02.026Effects of Mild Hypothermia on PaCO2and Inflammatory Factors in Patients with ARDS.LI Yutang,YANG Shaodong,FAN Haipeng,et al.Department of Emergency,Quanzhou First Hospital Affiliated to Fujian Medical University,Fujian 362000,ChinaAbstractObjectiveTo investigate the effects of mild hypothermia on arterial carbon dioxide partial pressure(PaCO2)and in-flammatory factors in peripheral blood and bronchoalveolar lavage fluid(BALF)in patients with moderate to severe acute respiratory dis-tress syndrome(ARDS).MethodsThirty-six patients with moderate to severe ARDS were randomly divided into the hypothermiagroup and the control group.The patients in both groups were given conventional treatment(including the treatment of primary disease,low tidal volume ventilation,prone position,sedation and paralysis and supportive symptomatic treatment,etc).The patients in the hypo-thermia group were given mild hypothermia intervention 24h after conventional treatment,and the core temperature(anal temperature)was maintained at 34,while the patients in the control group was maintained at 37.5.The changes of PaCO2,levels of inflammatoryfactors in peripheral blood and BALF interleukin-1(IL-1),interleukin-6(IL-6),tumor necrosis factor-(TNF-)beforeand 6h,24h,48h after intervention were compared between the two groups.ResultsCompared within the group,PaCO2,IL-1,IL-6 and TNF-in the hypothermia group were lower than those before intervention,and the differences were statistically significant(P 0.05).Compared between groups,PaCO2,IL-1,IL-6 and TNF-in the hypothermia group were lower than those in the controlgroup,and the differences were statistically significant(P 0.6,PEEP 5cmH2O)、诊断 ARDS 0.5g/(kg min);去甲肾上腺素。亚低温组出现严重心律失常1 例,大剂量升压药使用 2 例,家属放弃治疗 2 例,对照组出现大剂量升压药使用 3 例,家属放弃治疗 4例,均排除,最终入选 36 例。2.治疗方法:患者入科后经验性抗感染治疗,气管插管呼吸机辅助呼吸,长时俯卧位治疗(持续时间 12h/d),早期镇静肌松(咪达唑仑+瑞芬太尼,必要时顺阿曲库胺)、营养支持及对症治疗。治疗24h 后,对照组采用医用控温仪(ZLJ-2000I 型,长春市安泰电子产品有限责任公司)维持肛温 37.5。亚低温组采用相同控温仪进行全身降温,2h 将患者的核心温度(肛温)降至 34。亚低温治疗 48h 后,开始复温,并逐步减少镇静肌松药剂量,使体温每 4h回升 1,12h 时达到 36.5 37.5。3.机械通气参数:均采用容量控制通气(volumecontrol ventilation,VCV)模式,小潮气量通气策略:潮气量(tidal volume,TV)6ml/kg,预测体重(predictedbody weight,PBW)的计算方法2:男性:PBW(kg)=50+0.91 身高(cm)-152.4;女性:PBW(kg)=45.5+0.91 身高(cm)-152.4。呼气末正压(positive end expiratory pressure,PEEP)初 次 设 定12cmH2O,后续根据 P-V 曲线低位拐点之上 1 2cmH2O 调整,保持平台压 7.15,调节吸入氧浓度(fraction ofinspired oxygen,FiO2)水平维持脉搏氧饱和度(pulseoxygen saturation,SpO2)95%左右。4.观察指标及方法:记录两组患者性别、年龄、干预前(T0)的急性生理学与慢性健康状况评分系统(acute physiology and chronic health evaluation system,APACHE)评分、动脉血二氧化碳分压(arterialcarbon dioxide partial pressure,PaCO2)和炎性细胞因子白细胞介素(interleukin,IL)-1、IL-6、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factors,TNF)-等基线资料。干预前(T0)和 干 预 后 6h(T1)、24h(T2)、48h(T3)监测以下指标:血清中 IL-1、IL-6、TNF-水平,抽静脉血 5ml 置于非抗凝试管中,3500r/min 转速置于离心机离心 10min,取血清部分放于-70 冰箱保存待测;支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lav-age fluid,BALF)中IL-1、IL-6、TNF-水平,各时间节点患者仰卧后行床旁行纤维支气管镜检查,通过镜活检口注入 0.9%氯化钠溶液 20ml,约 5s 后左右支 气管吸引回 收 BALF,要求 回收率 50%,3500r/min 转速置于离心机离心 10min,收集上清液1ml,放于-70 冰箱保存待测。采用双抗体夹心间接酶联免疫吸附试验法(ELISA)检测两组患者的IL-1、IL-6、TNF-水平;所用试剂盒均购自武汉博士德生物工程有限公司,所有操作均严格按照检测试剂盒说明书进行。5.统计学方法:应用 SPSS 19.0 统计学软件对数据进行统计分析。计量资料以均数 标准差(x s)表示,采用方差分析和 t 检验;计数资料以例数(百分数)n(%)表示,采用 2检验,以 P 0.05),两组资料具有可比性,详见表 1。表 1两组患者一般资料比较(x s)组别n男性女性年龄(岁)APACHE(分)PaCO2(mmHg)对照组1810853.6 8.618.5 3.158.8 6.0亚低温组1811752.7 9.118.8 3.560.6 7.72/t0.1140.0640.2600.145P0.7350.5960.2810.155131医学研究杂志 2023 年 2 月第 52 卷第 2 期论著 2.PaCO2和血乳酸(lactic acid,Lac)变化:治疗前,两组患者 PaCO2和血 Lac 比较,差异无统计学意义(P 0.05)。治疗后,亚低温组 PaCO2和血 Lac 低于对照组,差异有统计学意义(P 0.05,表 2)。表 2两组患者 PaCO2和血 Lac 比较(x s)组别nPaCO2(mmHg)血 Lac(mmol/L)对照组18T058.8 6.04.8 0.8T153.8 6.24.5 0.7T257.2 7.14.1 0.6T360.4 9.23.5 0.5亚低温组18T060.6 7.74.9 0.9T153.2 5.43.9 0.6T248.2 6.8#2.6 0.4#T345.2 7.1#1.8 0.2#与同组 T0比较,P 0.05;与对照组同一时间点比较,#P 0.05 3.轻度亚低温对外周血炎性细胞因子(IL-1、IL-6、TNF-)浓度的影响:相较治疗前,亚低温组外周血 IL-1、IL-6、TNF-浓度降低,差异有统计学意义(P 0.05)。相较于对照组,亚低温组外周血 IL-1、IL-6、TNF-浓度降低,差异有统计学意义(P 0.05,表 3)。表 3两组患者外周血炎性细胞因子的变化(pg/ml,x s)组别IL-1IL-6TNF-对照组(n=18)T0182.3 20.2164.6 18.568.8 7.8T1174.4 17.6172.8 20.476.6 9.8T2190.4 19.3160.4 17.470.4 8.6T3188.4 16.8170.6 18.872.6 9.5亚低温组(n=18)T0192.3 20.6155.3 16.674.5 9.9T1150.2 16.4130.2 14.870.1 8.6T2126.6 14.1#120.3 13.1#58.6 6.7#T3110.7 15.2#90.6 10.5#45.8 5.8#与同组 T0比较,P 0.05;与对照组同一时间点比较,#P 0.05 4.轻度亚低温对 BALF 炎性细胞因子(IL-1、IL-6、TNF-)的影响:相较治疗前,亚低温组 BALFIL-1、IL-6、TNF-浓度降低,差异有统计学意义(P 0.05)。相较于对照组,亚低温组 BALF IL-1、IL-6、TNF-浓度降低,差异 有统计学意 义(P 0.05,表 4)。表 4两组患者 BALF 炎性细胞因子的变化(pg/ml,x s)组别IL-1IL-6TNF-对照组T0148.3 16.1128.6 14.558.8 7.8T1164.4 15.8142.8 16.267.6 8.4T2156.3 16.5136.6 11.262.1 7.6T3140.6 15.4132.6 10.859.6 6.5亚低温组T0160.8 20.6135.3 15.665.5 7.8T1155.3 16.3130.2 14.860.2 6.6T2102.6 13.2#110.3 12.1#41.6 5.7#T392.6 9.4#84.6 10.5#35.8 4.4#与同组 T0比较,P 0.05;与对照组同一时间点比较,#P 0.05讨论ARDS 是由多种病因引起的肺内过度性,失控性炎性反应,当促炎与抗炎反应失衡,大量的炎性细胞因子损害机体组织和细胞,失调的炎性反应是 ARDS发生、发展的基础10,11。治疗上,机械通气是 ARDS救治的“中流砥柱”,小潮气量通气,限制了吸气末肺泡的过度膨胀,提高了患者生存率2。但部分重度ARDS 患者,由于塌陷肺泡多,可复张的肺泡明显减少,尽管已应用 6ml/kg PBW 的小潮气量通气,仍出现潮汐性肺泡过度膨胀,导致肺部炎性反应加重,病情加剧,因此需要更低的潮气量。但潮气量降低常不可避免的导致高碳酸血症,当 PaCO2迅速上升超过60mmHg 时会发生头痛,PaCO2超过 70mmHg 时,会发生意识丧失和抽搐。同时,严重酸中毒也会造成远隔器官损伤(如心功能不全、肾衰竭、肝/肠缺血等)。因此如何在保证小潮气量通气策略的同时,尽量减轻高碳酸血症,减轻炎性反应,是临床医生的一个痛点。体外二氧化碳清除(extracorporeal CO2removal,EC-CO2R)是一个方法,也得到了部分研究的支持12。但受限于费用、技术、并发症等因素,难以广泛推广。亚低温作为让肺休息的新方法,初步研究发现,可降低机体代谢状态,降低 PaCO5,132。也有研究显示亚低温减轻炎性反应14。且亚低温作为脑保护方法已广泛应用于重症颅脑损伤患者,显示其安全性、有效性和易操作性15。因此对于中重度 ARDS 患者,亚低温治疗效果值得期待。本研究选择临床最常见的病因肺部感染导致的中重度 ARDS 患者作为研究对象,在积极治疗原发病,小潮气量通气,高 PEEP,俯卧位,镇静肌松等综合治疗基础上,予轻度亚低温治疗,结果显示,亚低温组231论著J Med Res,February 2023,Vol.52 No.2PaCO2较干预前降低,也较对照组降低,与既往研究一致5,13。可能的机制之一是亚低温降低 ARDS 患者新陈代谢,机体氧耗减少,CO2生成量减少,高碳酸血症减轻。理论上让更低的潮气量成为可能,肺应力降低,非重力依赖区的肺泡过度膨胀减轻,肺部及全身炎性反应减轻。从而减少中重度 ARDS 患者进展恶化进而对 ECCO2R 的需求。可能的机制之二是亚低温直接抑制机体炎性反应,本研究显示亚低温组外周血 IL-1、IL-6、TNF-浓度较干预前降低,BALF 中 IL-1、IL-6、TNF-浓度较干预前降低。亚低温组血 Lac 较干预前降低,也较对照组降低。过度的炎性反应受抑制,肺泡渗出减少,部分塌陷的肺泡复张,相同的潮气量下,肺应力减轻,间接的抑制局部及全身炎性反应,肺损伤减轻,微循环改善,血 Lac降低,从而尽量避免影响远隔脏器导致 MODS 危及生命。本研究选择的 IL-1、IL-6、TNF-均为巨噬细胞释放的促炎性细胞因子,参与炎性反应失控过程。IL-1 刺激集落刺激因子等细胞因子的产生,参与免疫应答;IL-6 是急性期反应蛋白合成和炎性细胞积聚的主要因素,为炎性介质释放的第二高潮中的主要因子,能促进炎性细胞因子的进一步释放。TNF-即是损伤组织细胞的效应因子,也是导致炎性介质级联放大的始发因子11。过度的免疫反应触发细胞因子风暴,损害多个靶器官,研究显示也是肆虐全球 的 新 型 冠 状 病 毒 感 染 预 后 不 良 的 危 险 因素16 18。血浆置换清除炎性细胞因子也应用于新型冠状病毒感染的治疗中19。临床上轻度亚低温(33 34)是比较推荐的干预温度15。本研究选用核心温度(肛温)34 作为目标温度,临床应用较安全,未发现明显不良反应。理论上讲,温度越低,可能对中重度 ARDS 患者高碳酸血症和炎性细胞因子水平的影响更大,获益更大,但也可能导致不良反应增加,例如循环不稳定(低血压)、心律失常(心动过缓、室性期前收缩甚至心室颤动)、凝血功能障碍(低凝和出血倾向)等15。维持更低的温度的临床收益与风险有待于后续进一步研究。综上所述,对于肺部感染导致的中重度 ARDS 患者,在 综 合 治 疗(处 理 原 发 病,小 潮 气 量 通 气、高PEEP、镇静肌松、俯卧位)基础上,采用轻度亚低温干预,能缓解高碳酸血症,降低外周血和 BALF 炎性细胞因子,降低血 Lac,为中重度 ARDS 的治疗提供了一种新思路。本研究病例数较少,尚需进一步开展大样本量随机对照研究。参考文献1 杨毅.急性呼吸窘迫综合征救治:需要遵循的十大原则J.中华重症医学电子杂志,2015,1(1):33-382 Acute Respiratory Distress Syndrome N,Brower RG,Matthay MA,etal.Ventilation with lower tidal volumes as compared with traditionaltidal volumes for acute lung injury and the acute respiratory distresssyndromeJ.N Engl J Med,2000,342(18):1301-13083 Terragni PP,Rosboch G,Tealdi A,et al.Tidal hyperinflation duringlow tidal 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