第十章--缺血-再灌入损伤.pdf

缺血缺血缺血缺血-再灌注损伤再灌注损伤再灌注损伤再灌注损伤Ischemia-reperfusion injury张立张立张立张立研究背景研究背景研究背景研究背景溶栓疗法溶栓疗法溶栓疗法溶栓疗法器官移植器官移植器官移植器官移植体外循环体外循环体外循环体外循环PTCA冠脉搭桥冠脉搭桥冠脉搭桥冠脉搭桥治疗手段的改进治疗手段的改进治疗手段的改进治疗手段的改进心脏介入手术经皮冠状动脉腔内经皮冠状动脉腔内经皮冠状动脉腔内经皮冠状动脉腔内成形术成形术成形术成形术（PTCA）放置支架放置支架放置支架放置支架PTCAPTCAPTCAPTCA结合支架支架支架支架治疗冠心病患者，成功率较高，长期生存率较高冠脉支架置入前后1967年，Bulkley 和Hutchins发现冠脉血管再通后的病人发生心肌细胞反常性坏死。1 2 3 4h损伤程度加重单纯缺血缺血再灌实验与临床资料证明冠脉重新恢复血流后实验与临床资料证明冠脉重新恢复血流后实验与临床资料证明冠脉重新恢复血流后实验与临床资料证明冠脉重新恢复血流后，有可能造成更严重的心肌损伤有可能造成更严重的心肌损伤有可能造成更严重的心肌损伤有可能造成更严重的心肌损伤血液再灌注后缺血性血液再灌注后缺血性血液再灌注后缺血性血液再灌注后缺血性损伤损伤损伤损伤进一步加重的进一步加重的进一步加重的进一步加重的现象现象现象现象 缺血后再灌注 不能使组织、器官功能恢复 加重组织、器官的功能障碍和结构损伤概念氧反常氧反常氧反常氧反常钙反常钙反常钙反常钙反常pH反常反常反常反常低氧低氧低氧低氧/缺氧缺氧缺氧缺氧正常氧供正常氧供正常氧供正常氧供无钙无钙无钙无钙含钙含钙含钙含钙损伤加重损伤加重损伤加重损伤加重酸中毒酸中毒酸中毒酸中毒纠正酸中毒纠正酸中毒纠正酸中毒纠正酸中毒2 2 2 2、再灌注时灌流液的条件再灌注时灌流液的条件再灌注时灌流液的条件再灌注时灌流液的条件?钙反常(calcium paradox):预先用无钙溶液短暂灌流后，恢复正常含钙溶液灌流，心肌电信号异常、心脏功能代谢与形态结构发生异常改变的现象。(Conditions of reperfusion fluid)?氧反常(oxygen paradox):用低氧溶液灌注组织器官或在缺氧条件下培养细胞一段时间后，再恢复正常氧供应，组织细胞的损伤更趋严重的现象。?pH反常(pH paradox):再灌注时迅速纠正缺血组织的酸中毒，损伤反而进一步加重的现象。第一节第一节第一节第一节缺血缺血缺血缺血-再灌注再灌注再灌注再灌注损伤的原因及条件损伤的原因及条件损伤的原因及条件损伤的原因及条件 组织器官缺血后恢复血液供应组织器官缺血后恢复血液供应组织器官缺血后恢复血液供应组织器官缺血后恢复血液供应休克时微循环的疏通休克时微循环的疏通休克时微循环的疏通休克时微循环的疏通冠脉痉挛缓解冠脉痉挛缓解冠脉痉挛缓解冠脉痉挛缓解心脑肺复苏心脑肺复苏心脑肺复苏心脑肺复苏 术后术后术后术后动脉搭桥动脉搭桥动脉搭桥动脉搭桥溶栓疗法溶栓疗法溶栓疗法溶栓疗法PTCA体外循环体外循环体外循环体外循环器官移植器官移植器官移植器官移植断指再植断指再植断指再植断指再植原 因影响因素 缺血时间 侧支循环 需氧程度 再灌注条件(Duration of ischemia)过长坏死缺血时间太长或缺血时间太长或缺血时间太长或缺血时间太长或太短均不易发生太短均不易发生太短均不易发生太短均不易发生IRI过短功能恢复1、缺血时间的长短影响因素影响因素 缺血时间缺血时间 侧支循环侧支循环 需氧程度需氧程度 再灌注条件再灌注条件第二节第二节第二节第二节 缺血缺血缺血缺血-再灌注再灌注再灌注再灌注损伤的发生机制损伤的发生机制损伤的发生机制损伤的发生机制的作用的作用的作用的作用自由基自由基自由基自由基钙超载钙超载钙超载钙超载的作用的作用的作用的作用白细胞白细胞白细胞白细胞损伤和损伤和损伤和损伤和微血管微血管微血管微血管一一一一、自由基的作用自由基的作用自由基的作用自由基的作用 自由基的概念与类型自由基的概念与类型自由基的概念与类型自由基的概念与类型 氧自由基生成增多的机制氧自由基生成增多的机制氧自由基生成增多的机制氧自由基生成增多的机制 自由基的损伤作用自由基的损伤作用自由基的损伤作用自由基的损伤作用一、自由基的概念和分类自由基自由基自由基自由基指外层轨道上有未配对电子的原子指外层轨道上有未配对电子的原子指外层轨道上有未配对电子的原子指外层轨道上有未配对电子的原子、原原原原子团或分子的总称子团或分子的总称子团或分子的总称子团或分子的总称。化学性质非常活化学性质非常活化学性质非常活化学性质非常活泼泼泼泼，极易与其生成部位的其它物质发生连极易与其生成部位的其它物质发生连极易与其生成部位的其它物质发生连极易与其生成部位的其它物质发生连锁反应锁反应锁反应锁反应。1.氧自由基(oxygen free radical，OFR)自由基的种类(Categories of free radicals)O2、OH、1O2、H2O22.脂性自由基(lipid free radical)氧自由基+多价不饱和脂肪酸L.LO.LOO.3.其他Cl.，CH3.，NO等氧自由基O O O O2 2 2 2线线线线粒粒粒粒体体体体9899%ATPATPATPATP12%NADPHNADPHNADPHNADPH氧化酶氧化酶氧化酶氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶P450P450P450P450细胞色素单加氧酶细胞色素单加氧酶细胞色素单加氧酶细胞色素单加氧酶超氧阴离子超氧阴离子超氧阴离子超氧阴离子 O O O O2 2 2 2-羟自由基羟自由基羟自由基羟自由基 OHOHOHOH单线态氧单线态氧单线态氧单线态氧1 1 1 1O O O O2 2 2 2SODSODSODSODH H H H2 2 2 2O O O O2 2 2 2谷胱甘肽过氧化物酶谷胱甘肽过氧化物酶谷胱甘肽过氧化物酶谷胱甘肽过氧化物酶（GSHGSHGSHGSH-PXPXPXPX）过氧化氢酶过氧化氢酶过氧化氢酶过氧化氢酶（CATCATCATCAT）髓过氧化物酶髓过氧化物酶髓过氧化物酶髓过氧化物酶（MPOMPOMPOMPO）清清清清除除除除1.氧自由基(oxygen free radical，OFR)自由基的种类(Categories of free radicals)O2、OH、1O2、H2O22.脂性自由基(lipid free radical)氧自由基+多价不饱和脂肪酸L.LO.LOO.3.其他Cl.，CH3.，NO等脂性自由基和一氧化氮精氨酸精氨酸精氨酸精氨酸NOSNOSNOSNOSNONONONO氧自由基氧自由基氧自由基氧自由基过氧亚硝酸根过氧亚硝酸根过氧亚硝酸根过氧亚硝酸根ONOOONOOONOOONOO-多聚不饱和多聚不饱和多聚不饱和多聚不饱和脂肪酸脂肪酸脂肪酸脂肪酸氧自由基氧自由基氧自由基氧自由基烷氧自由基烷氧自由基烷氧自由基烷氧自由基 LOLOLOLO烷过氧自由基烷过氧自由基烷过氧自由基烷过氧自由基 LOOLOOLOOLOO活性氧活性氧活性氧活性氧：化学性质活泼的含氧物质化学性质活泼的含氧物质化学性质活泼的含氧物质化学性质活泼的含氧物质。O2O2OH H2O2H2Oe-e-+2H+e-+H+e-+H+H2O(二）自由基的代谢氧自由基O O O O2 2 2 2线线线线粒粒粒粒体体体体9899%ATPATPATPATP12%NADPHNADPHNADPHNADPH氧化酶氧化酶氧化酶氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶P450P450P450P450细胞色素单加氧酶细胞色素单加氧酶细胞色素单加氧酶细胞色素单加氧酶超氧阴离子超氧阴离子超氧阴离子超氧阴离子 O O O O2 2 2 2-羟自由基羟自由基羟自由基羟自由基 OHOHOHOH单线态氧单线态氧单线态氧单线态氧1 1 1 1O O O O2 2 2 2SODSODSODSODH H H H2 2 2 2O O O O2 2 2 2谷胱甘肽过氧化物酶谷胱甘肽过氧化物酶谷胱甘肽过氧化物酶谷胱甘肽过氧化物酶（GSHGSHGSHGSH-PXPXPXPX）过氧化氢酶过氧化氢酶过氧化氢酶过氧化氢酶（CATCATCATCAT）髓过氧化物酶髓过氧化物酶髓过氧化物酶髓过氧化物酶（MPOMPOMPOMPO）清清清清除除除除 自由基生成增多的机制自由基生成增多的机制自由基生成增多的机制自由基生成增多的机制自由基生成增多的机制自由基生成增多的机制自由基生成增多的机制自由基生成增多的机制1.1.黄嘌呤氧化酶的形成增多黄嘌呤氧化酶的形成增多黄嘌呤氧化酶的形成增多黄嘌呤氧化酶的形成增多黄嘌呤氧化酶的形成增多黄嘌呤氧化酶的形成增多黄嘌呤氧化酶的形成增多黄嘌呤氧化酶的形成增多2.2.中性粒细胞中性粒细胞中性粒细胞中性粒细胞中性粒细胞中性粒细胞中性粒细胞中性粒细胞3.3.线粒体线粒体线粒体线粒体线粒体线粒体线粒体线粒体4.4.儿茶酚胺的自身氧化儿茶酚胺的自身氧化儿茶酚胺的自身氧化儿茶酚胺的自身氧化儿茶酚胺的自身氧化儿茶酚胺的自身氧化儿茶酚胺的自身氧化儿茶酚胺的自身氧化ATPADPAMP缺血期缺血期缺血期缺血期再灌注期再灌注期再灌注期再灌注期腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷次黄嘌呤核苷次黄嘌呤核苷次黄嘌呤核苷次黄嘌呤核苷次黄嘌呤次黄嘌呤次黄嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤脱氢酶黄嘌呤脱氢酶黄嘌呤脱氢酶黄嘌呤脱氢酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤黄嘌呤黄嘌呤黄嘌呤O2H2O2O2O2黄嘌呤黄嘌呤黄嘌呤黄嘌呤氧化酶氧化酶氧化酶氧化酶尿酸尿酸尿酸尿酸+O2H2O2OH Ca2+1.黄嘌呤氧化酶途径黄嘌呤氧化酶途径黄嘌呤氧化酶途径黄嘌呤氧化酶途径(xanthine oxidase pathway)(+)(+)缺血,缺氧补体趋化物质中性粒细胞聚集,耗氧氧经NADPH氧化酶和NADH氧化酶催化生成大量氧自由基中性粒细胞的呼吸爆发(respiratory burst)2.中性粒细胞途径(neutrophil pathway)缺氧ATP线粒体Ca2+细胞色素氧化酶功能抑制氧单电子还原氧自由基细胞内氧分压含Mn的SOD3.线粒体途径线粒体途径线粒体途径线粒体途径(mitochondrion pathway)缺血缺血缺血缺血,缺氧缺氧缺氧缺氧激活交感激活交感激活交感激活交感-肾上腺髓质系统肾上腺髓质系统肾上腺髓质系统肾上腺髓质系统儿茶酚胺儿茶酚胺儿茶酚胺儿茶酚胺单胺氧化酶单胺氧化酶单胺氧化酶单胺氧化酶氧氧氧氧自由基自由基自由基自由基4.儿茶酚胺自身氧化途径儿茶酚胺自身氧化途径儿茶酚胺自身氧化途径儿茶酚胺自身氧化途径(catecholamine auto-oxidation pathway)自由基的损伤作用自由基的损伤作用自由基的损伤作用自由基的损伤作用1.膜脂质过氧化膜脂质过氧化膜脂质过氧化膜脂质过氧化2.蛋白质的功能抑制蛋白质的功能抑制蛋白质的功能抑制蛋白质的功能抑制3.破坏核酸和染色体破坏核酸和染色体破坏核酸和染色体破坏核酸和染色体(1)(1)(1)(1)破坏膜的正常结构破坏膜的正常结构破坏膜的正常结构破坏膜的正常结构脂脂脂脂质质质质过氧化过氧化过氧化过氧化膜不膜不膜不膜不饱和饱和饱和饱和脂肪酸脂肪酸脂肪酸脂肪酸不不不不饱和脂肪酸饱和脂肪酸饱和脂肪酸饱和脂肪酸/蛋白质比例失调蛋白质比例失调蛋白质比例失调蛋白质比例失调膜膜膜膜液态性液态性液态性液态性流动性流动性流动性流动性膜通膜通膜通膜通透性透性透性透性CaCaCaCa2+2+2+2+内流内流内流内流1.膜脂质过氧化作用增强膜脂质过氧化作用增强膜脂质过氧化作用增强膜脂质过氧化作用增强(enhanced lipid peroxidation of membrane)穿膜糖穿膜糖穿膜糖穿膜糖蛋白蛋白蛋白蛋白膜表面蛋白膜表面蛋白膜表面蛋白膜表面蛋白-SHSH-CH3-S-磷脂磷脂磷脂磷脂蛋白质蛋白质蛋白质蛋白质断裂断裂断裂断裂蛋白质蛋白质蛋白质蛋白质-蛋蛋蛋蛋白质交联白质交联白质交联白质交联-S-S-CH3-S-脂质脂质脂质脂质-脂质交联脂质交联脂质交联脂质交联O二硫交联二硫交联二硫交联二硫交联脂质脂质脂质脂质-蛋白蛋白蛋白蛋白质交联质交联质交联质交联氨基酸氨基酸氨基酸氨基酸氧化氧化氧化氧化OHHO脂肪酸氧化脂肪酸氧化脂肪酸氧化脂肪酸氧化OHHO从氧化的脂从氧化的脂从氧化的脂从氧化的脂肪酸释出的肪酸释出的肪酸释出的肪酸释出的丙二醛丙二醛丙二醛丙二醛(2)(2)(2)(2)间接抑制膜蛋白功能间接抑制膜蛋白功能间接抑制膜蛋白功能间接抑制膜蛋白功能脂质脂质脂质脂质之间交联之间交联之间交联之间交联(-)钙钙钙钙泵泵泵泵、钠泵钠泵钠泵钠泵NaNaNaNa2+2+2+2+/Ca/Ca/Ca/Ca2+2+2+2+交换蛋白交换蛋白交换蛋白交换蛋白胞内胞内胞内胞内NaNaNaNa2+2+2+2+、CaCaCaCa2+2+2+2+钙钙钙钙超载超载超载超载、细胞肿胀细胞肿胀细胞肿胀细胞肿胀(3)(3)(3)(3)促进自由基及其它生物活性物质生成促进自由基及其它生物活性物质生成促进自由基及其它生物活性物质生成促进自由基及其它生物活性物质生成膜脂膜脂膜脂膜脂质质质质过氧化过氧化过氧化过氧化磷脂酶磷脂酶磷脂酶磷脂酶C C C C磷脂酶磷脂酶磷脂酶磷脂酶D D D D膜膜膜膜磷脂分解磷脂分解磷脂分解磷脂分解花生四烯酸花生四烯酸花生四烯酸花生四烯酸脂氧合酶脂氧合酶脂氧合酶脂氧合酶白三烯白三烯白三烯白三烯过氧化物过氧化物过氧化物过氧化物环氧合酶环氧合酶环氧合酶环氧合酶前列腺素内过氧化物前列腺素内过氧化物前列腺素内过氧化物前列腺素内过氧化物OHOHOHOH.TXATXATXATXA2 2 2 2PGPGPGPG自由基自由基自由基自由基(+)(+)(+)(+)(4)(4)(4)(4)减少减少减少减少ATPATPATPATP生成生成生成生成1.膜脂质过氧化膜脂质过氧化膜脂质过氧化膜脂质过氧化 破坏膜的正常结构破坏膜的正常结构破坏膜的正常结构破坏膜的正常结构 间接抑制膜蛋白的功能间接抑制膜蛋白的功能间接抑制膜蛋白的功能间接抑制膜蛋白的功能 促进自由基及其它生物活性物质生成促进自由基及其它生物活性物质生成促进自由基及其它生物活性物质生成促进自由基及其它生物活性物质生成 减少减少减少减少ATP的生成的生成的生成的生成穿膜糖穿膜糖穿膜糖穿膜糖蛋白蛋白蛋白蛋白膜表面蛋白膜表面蛋白膜表面蛋白膜表面蛋白-SHSH-CH3-S-磷脂磷脂磷脂磷脂蛋白质蛋白质蛋白质蛋白质断裂断裂断裂断裂蛋白质蛋白质蛋白质蛋白质-蛋蛋蛋蛋白质交联白质交联白质交联白质交联-S-S-CH3-S-脂质脂质脂质脂质-脂质交联脂质交联脂质交联脂质交联O二硫交联二硫交联二硫交联二硫交联脂质脂质脂质脂质-蛋白蛋白蛋白蛋白质交联质交联质交联质交联氨基酸氨基酸氨基酸氨基酸氧化氧化氧化氧化OHHO脂肪酸氧化脂肪酸氧化脂肪酸氧化脂肪酸氧化OHHO从氧化的脂从氧化的脂从氧化的脂从氧化的脂肪酸释出的肪酸释出的肪酸释出的肪酸释出的丙二醛丙二醛丙二醛丙二醛2.蛋白质的功能抑制蛋白质的功能抑制蛋白质的功能抑制蛋白质的功能抑制蛋白质变性蛋白质变性蛋白质变性蛋白质变性蛋白质蛋白质蛋白质蛋白质(酶酶酶酶)交联交联交联交联例例例例：肌肌肌肌纤维蛋白对纤维蛋白对纤维蛋白对纤维蛋白对CaCaCaCa2+2+2+2+反应性反应性反应性反应性心肌收缩力心肌收缩力心肌收缩力心肌收缩力肌浆网钙肌浆网钙肌浆网钙肌浆网钙转运蛋白受损转运蛋白受损转运蛋白受损转运蛋白受损钙钙钙钙调节异常调节异常调节异常调节异常2.导致导致导致导致蛋白质变性和酶活性降低蛋白质变性和酶活性降低蛋白质变性和酶活性降低蛋白质变性和酶活性降低(protein denaturalization and decreased activity of enzymes)核酸碱基的羟化核酸碱基的羟化核酸碱基的羟化核酸碱基的羟化，DNADNADNADNA的断裂的断裂的断裂的断裂染色体的断裂染色体的断裂染色体的断裂染色体的断裂3.引起引起引起引起DNA断裂和染色体畸变断裂和染色体畸变断裂和染色体畸变断裂和染色体畸变(DNA disruption and chromosome aberration)蛋白质蛋白质蛋白质蛋白质断裂断裂断裂断裂蛋白质蛋白质蛋白质蛋白质-蛋蛋蛋蛋白质交联白质交联白质交联白质交联-S-S-CH3-S-O二硫交联二硫交联二硫交联二硫交联脂质脂质脂质脂质-蛋白蛋白蛋白蛋白质交联质交联质交联质交联氨基酸氨基酸氨基酸氨基酸氧化氧化氧化氧化3.破坏核酸和染色体破坏核酸和染色体破坏核酸和染色体破坏核酸和染色体碱基羟化碱基羟化碱基羟化碱基羟化/DNA断裂断裂断裂断裂染色体畸变染色体畸变染色体畸变染色体畸变/细胞死亡细胞死亡细胞死亡细胞死亡第二节第二节第二节第二节 缺血缺血缺血缺血-再灌注再灌注再灌注再灌注损伤的发生机制损伤的发生机制损伤的发生机制损伤的发生机制的作用的作用的作用的作用自由基自由基自由基自由基钙超载钙超载钙超载钙超载的作用的作用的作用的作用白细胞白细胞白细胞白细胞损伤和损伤和损伤和损伤和微血管微血管微血管微血管二二二二、钙超载钙超载钙超载钙超载（calcium overload）细胞内钙超载的机制细胞内钙超载的机制细胞内钙超载的机制细胞内钙超载的机制1.Na+/Ca2+交换异常交换异常交换异常交换异常Na+直接激活直接激活直接激活直接激活Na+/Ca2+交换蛋白交换蛋白交换蛋白交换蛋白H+间接激活间接激活间接激活间接激活Na+/Ca2+交换蛋白交换蛋白交换蛋白交换蛋白PKC活化活化活化活化间接激活间接激活间接激活间接激活Na+/Ca2+交换蛋白交换蛋白交换蛋白交换蛋白Na+/H+Ca2+Ca2+ATP Na2+H+Ca2+正常细胞正常细胞正常细胞正常细胞CaCaCaCa2+2+2+2+运转体系运转体系运转体系运转体系缺血缺血缺血缺血ATPATPATPATP钠泵钠泵钠泵钠泵活性活性活性活性NaNaNaNa+i i i i(+)(+)(+)(+)NaNaNaNa+-CaCaCaCa2+2+2+2+蛋白蛋白蛋白蛋白酸中毒酸中毒酸中毒酸中毒再灌注再灌注再灌注再灌注组织间隙组织间隙组织间隙组织间隙HH HH+细胞内细胞内细胞内细胞内HH HH+仍高仍高仍高仍高(+)(+)(+)(+)NaNaNaNa+-HH HH+交换交换交换交换1.细胞内细胞内细胞内细胞内Na+对对对对Na+-Ca2+交换蛋白的直接交换蛋白的直接交换蛋白的直接交换蛋白的直接激活激活激活激活(direct activation of intracellular high level of Na+to Na+-Ca2+exchanger)胞内钙胞内钙胞内钙胞内钙1去甲肾上腺素去甲肾上腺素去甲肾上腺素去甲肾上腺素GqPLCP1IP3Ca2+Ca2+肌浆网肌浆网肌浆网肌浆网DGPKCH+Na+Ca2+肌丝肌丝肌丝肌丝PKC对对对对Na+/Ca2+交换蛋白的间接激活交换蛋白的间接激活交换蛋白的间接激活交换蛋白的间接激活二二二二、钙超载钙超载钙超载钙超载 细胞内钙超载的机制细胞内钙超载的机制细胞内钙超载的机制细胞内钙超载的机制1.Na+/Ca2+交换异常交换异常交换异常交换异常2.生物膜损伤生物膜损伤生物膜损伤生物膜损伤细胞膜损伤细胞膜损伤细胞膜损伤细胞膜损伤线粒体及肌浆网膜损伤线粒体及肌浆网膜损伤线粒体及肌浆网膜损伤线粒体及肌浆网膜损伤2.2.2.2.生物膜损伤致细胞内钙超载生物膜损伤致细胞内钙超载生物膜损伤致细胞内钙超载生物膜损伤致细胞内钙超载(1)(1)(1)(1)细胞膜损伤细胞膜损伤细胞膜损伤细胞膜损伤无钙液无钙液无钙液无钙液膜外板与糖被膜膜外板与糖被膜膜外板与糖被膜膜外板与糖被膜分离分离分离分离CaCaCaCa2+2+2+2+(+)(+)(+)(+)磷脂酶磷脂酶磷脂酶磷脂酶膜膜膜膜磷脂降解磷脂降解磷脂降解磷脂降解自由基自由基自由基自由基膜脂质过膜脂质过膜脂质过膜脂质过氧化氧化氧化氧化(2)(2)(2)(2)线粒体及肌浆网损伤线粒体及肌浆网损伤线粒体及肌浆网损伤线粒体及肌浆网损伤线粒体和线粒体和线粒体和线粒体和SRSRSRSR释放释放释放释放CaCaCaCa2+2+2+2+钙泵钙泵钙泵钙泵能量不足能量不足能量不足能量不足膜通透性膜通透性膜通透性膜通透性(3)(3)(3)(3)ATPATPATPATP产生产生产生产生钙超载引起缺血钙超载引起缺血钙超载引起缺血钙超载引起缺血-再灌注损伤的机制再灌注损伤的机制再灌注损伤的机制再灌注损伤的机制1.线粒体功能障碍线粒体功能障碍线粒体功能障碍线粒体功能障碍2.激活磷脂酶激活磷脂酶激活磷脂酶激活磷脂酶：加重膜损伤加重膜损伤加重膜损伤加重膜损伤3.心律失常心律失常心律失常心律失常4.促进自由基生成促进自由基生成促进自由基生成促进自由基生成5.肌原纤维过度收缩肌原纤维过度收缩肌原纤维过度收缩肌原纤维过度收缩Ca2+PO33+Ca3(PO3)2(黄嘌呤脱氢酶黄嘌呤脱氢酶黄嘌呤脱氢酶黄嘌呤脱氢酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶)ATPNa+/Ca2+一过性内向离子流一过性内向离子流一过性内向离子流一过性内向离子流1.1.1.1.线粒体功能障碍线粒体功能障碍线粒体功能障碍线粒体功能障碍线粒体线粒体线粒体线粒体摄摄摄摄CaCaCaCa2+2+2+2+消耗消耗消耗消耗ATPATPATPATP磷酸钙磷酸钙磷酸钙磷酸钙抑制氧化抑制氧化抑制氧化抑制氧化磷酸化磷酸化磷酸化磷酸化2.2.2.2.激活磷脂酶激活磷脂酶激活磷脂酶激活磷脂酶CaCaCaCa2+2+2+2+(+)(+)(+)(+)ATPATPATPATP磷脂酶磷脂酶磷脂酶磷脂酶膜膜膜膜磷脂分解磷脂分解磷脂分解磷脂分解膜受损膜受损膜受损膜受损花生四烯酸花生四烯酸花生四烯酸花生四烯酸、溶血磷脂溶血磷脂溶血磷脂溶血磷脂二二二二)细胞内钙超载引起缺血细胞内钙超载引起缺血细胞内钙超载引起缺血细胞内钙超载引起缺血再灌注损伤的机制再灌注损伤的机制再灌注损伤的机制再灌注损伤的机制(Mechanism of ischemia-reperfusion injury induced by calcium overload)3.3.3.3.致心肌心律失常致心肌心律失常致心肌心律失常致心肌心律失常NaNaNaNa+-CaCaCaCa2+2+2+2+交换交换交换交换CaCaCaCa2+2+2+2+入致入致入致入致一一一一过过过过性性性性内向内向内向内向离子流离子流离子流离子流迟后除极迟后除极迟后除极迟后除极4.4.4.4.促进氧自由基生成促进氧自由基生成促进氧自由基生成促进氧自由基生成CaCaCaCa2+2+2+2+(+)(+)(+)(+)CaCaCaCa2+2+2+2+依赖性蛋白酶依赖性蛋白酶依赖性蛋白酶依赖性蛋白酶(XD(XD(XD(XDXOXOXOXO)5.5.5.5.肌原纤维过度收缩肌原纤维过度收缩肌原纤维过度收缩肌原纤维过度收缩胞内胞内胞内胞内CaCaCaCa2+2+2+2+收缩收缩收缩收缩再再再再灌注灌注灌注灌注HH HH+HH HH+对心肌收缩的抑制对心肌收缩的抑制对心肌收缩的抑制对心肌收缩的抑制第二节第二节第二节第二节 缺血缺血缺血缺血-再灌注再灌注再灌注再灌注损伤的发生机制损伤的发生机制损伤的发生机制损伤的发生机制的作用的作用的作用的作用自由基自由基自由基自由基钙超载钙超载钙超载钙超载的作用的作用的作用的作用白细胞白细胞白细胞白细胞损伤和损伤和损伤和损伤和微血管微血管微血管微血管三三三三、血管内皮细胞和中性粒细胞间的相互作用血管内皮细胞和中性粒细胞间的相互作用血管内皮细胞和中性粒细胞间的相互作用血管内皮细胞和中性粒细胞间的相互作用(Interaction between endothelial cells and neutrophils)1.趋化因子生成增多趋化因子生成增多趋化因子生成增多趋化因子生成增多(increased production of chemokines)(一一一一)再灌注时白细胞增多的机制再灌注时白细胞增多的机制再灌注时白细胞增多的机制再灌注时白细胞增多的机制(Mechanism of increase of neutrophils during reperfusion)leukotriene、prostaglandin、PAF、kininneutrophils2.细胞黏附分子生成增多细胞黏附分子生成增多细胞黏附分子生成增多细胞黏附分子生成增多(increased production of adhesion molecules)Integrinselectin血管内皮细胞与白细胞激活血管内皮细胞与白细胞激活血管内皮细胞与白细胞激活血管内皮细胞与白细胞激活内皮释放内皮释放内皮释放内皮释放粘附分子粘附分子粘附分子粘附分子白细胞释放白细胞释放白细胞释放白细胞释放趋化介质趋化介质趋化介质趋化介质白细胞白细胞白细胞白细胞内皮细胞内皮细胞内皮细胞内皮细胞（二二二二）介导的损伤介导的损伤介导的损伤介导的损伤微血管损伤微血管损伤微血管损伤微血管损伤(无复流现象无复流现象无复流现象无复流现象，nononono-reflow phenomenon)reflow phenomenon)reflow phenomenon)reflow phenomenon)细胞损伤细胞损伤细胞损伤细胞损伤微血管通透性微血管通透性微血管通透性微血管通透性自由基自由基自由基自由基、粒细胞粒细胞粒细胞粒细胞血液流变学改变血液流变学改变血液流变学改变血液流变学改变白细胞粘附聚白细胞粘附聚白细胞粘附聚白细胞粘附聚集集集集、血流缓慢血流缓慢血流缓慢血流缓慢微血管口径的改变微血管口径的改变微血管口径的改变微血管口径的改变内皮细胞肿胀内皮细胞肿胀内皮细胞肿胀内皮细胞肿胀缩血管物质缩血管物质缩血管物质缩血管物质扩血管物质扩血管物质扩血管物质扩血管物质WBCWBC通过毛细血管通过毛细血管WBC嵌塞无复流无复流无复流无复流现象现象现象现象(no(no(no(no-flow phenomenon)flow phenomenon)flow phenomenon)flow phenomenon)第三节第三节第三节第三节缺血缺血缺血缺血-再灌注损伤时机体的功能及代谢变化再灌注损伤时机体的功能及代谢变化再灌注损伤时机体的功能及代谢变化再灌注损伤时机体的功能及代谢变化一一一一、心脏缺血心脏缺血心脏缺血心脏缺血-再灌注损伤的变化再灌注损伤的变化再灌注损伤的变化再灌注损伤的变化 心功能变化心功能变化心功能变化心功能变化1.缺血缺血缺血缺血-再灌注性心律失常再灌注性心律失常再灌注性心律失常再灌注性心律失常发生率发生率发生率发生率：50-80%室性心律失常多见室性心律失常多见室性心律失常多见室性心律失常多见与缺血与缺血与缺血与缺血t、缺血范围缺血范围缺血范围缺血范围、缺血程度缺血程度缺血程度缺血程度、再灌再灌再灌再灌V、电解质紊乱有关电解质紊乱有关电解质紊乱有关电解质紊乱有关兴奋折返兴奋折返兴奋折返兴奋折返、-R兴奋兴奋兴奋兴奋自律性自律性自律性自律性、纤颤阈纤颤阈纤颤阈纤颤阈电解质紊乱电解质紊乱电解质紊乱电解质紊乱缺血缺血缺血缺血-再灌注性心律失常发生的基本条件再灌注性心律失常发生的基本条件再灌注性心律失常发生的基本条件再灌注性心律失常发生的基本条件2、再灌注前缺血再灌注前缺血再灌注前缺血再灌注前缺血t的长短的长短的长短的长短3缺血心肌的数量缺血心肌的数量缺血心肌的数量缺血心肌的数量、缺血程度缺血程度缺血程度缺血程度、再灌恢复的再灌恢复的再灌恢复的再灌恢复的V兴奋折返兴奋折返兴奋折返兴奋折返、-R兴奋兴奋兴奋兴奋自律性自律性自律性自律性、纤颤阈纤颤阈纤颤阈纤颤阈电解质紊乱电解质紊乱电解质紊乱电解质紊乱1、再灌注区必须存在功能可以恢复的心肌细胞再灌注区必须存在功能可以恢复的心肌细胞再灌注区必须存在功能可以恢复的心肌细胞再灌注区必须存在功能可以恢复的心肌细胞缺血缺血缺血缺血-再灌注性心律失常的发生机制再灌注性心律失常的发生机制再灌注性心律失常的发生机制再灌注性心律失常的发生机制1、再灌注心肌之间动作电位时程的不均一性再灌注心肌之间动作电位时程的不均一性再灌注心肌之间动作电位时程的不均一性再灌注心肌之间动作电位时程的不均一性：兴奋折返兴奋折返兴奋折返兴奋折返2、再灌注心肌动作电位后延迟后除极的形成再灌注心肌动作电位后延迟后除极的形成再灌注心肌动作电位后延迟后除极的形成再灌注心肌动作电位后延迟后除极的形成3、-R兴奋兴奋兴奋兴奋自律性自律性自律性自律性，ATP减少等引起心肌电生理特减少等引起心肌电生理特减少等引起心肌电生理特减少等引起心肌电生理特性的改变性的改变性的改变性的改变4、再灌注纤颤阈再灌注纤颤阈再灌注纤颤阈再灌注纤颤阈5、NO水平下降水平下降水平下降水平下降2.心肌舒缩功能降低心肌舒缩功能降低心肌舒缩功能降低心肌舒缩功能降低心肌顿抑心肌顿抑心肌顿抑心肌顿抑myocardial stunning可逆性可逆性可逆性可逆性损伤损伤损伤损伤不可逆不可逆不可逆不可逆性损伤性损伤性损伤性损伤心肌舒缩心肌舒缩心肌舒缩心肌舒缩功能功能功能功能器质性器质性器质性器质性损伤损伤损伤损伤在缺血心肌血流恢复后在缺血心肌血流恢复后在缺血心肌血流恢复后在缺血心肌血流恢复后一段时间内一段时间内一段时间内一段时间内，心肌舒缩功能心肌舒缩功能心肌舒缩功能心肌舒缩功能仍不能恢复正常的状态仍不能恢复正常的状态仍不能恢复正常的状态仍不能恢复正常的状态，称称称称为心肌顿抑为心肌顿抑为心肌顿抑为心肌顿抑。心肌顿抑心肌顿抑心肌顿抑心肌顿抑(myocardial stunning)可逆性可逆性可逆性可逆性I-R损伤损伤损伤损伤胞浆胞浆胞浆胞浆Na+超载超载超载超载Na+/Ca2+：O2.-H2O2OH.脂质过氧化脂质过氧化脂质过氧化脂质过氧化蛋白质及酶失活蛋白质及酶失活蛋白质及酶失活蛋白质及酶失活肌浆网钙肌浆网钙肌浆网钙肌浆网钙转运蛋白转运蛋白转运蛋白转运蛋白质膜通质膜通质膜通质膜通离子泵离子泵离子泵离子泵线粒体线粒体线粒体线粒体损伤损伤损伤损伤收缩蛋收缩蛋收缩蛋收缩蛋白损伤白损伤白损伤白损伤钙超载钙超载钙超载钙超载ATPCa2+敏感性敏感性敏感性敏感性心肌舒缩功能心肌舒缩功能心肌舒缩功能心肌舒缩功能3.再灌注对心肌代谢的影响再灌注对心肌代谢的影响再灌注对心肌代谢的影响再灌注对心肌代谢的影响(Influence of reperfusion on myocardium metabolism)线粒体受损线粒体受损线粒体受损线粒体受损 能量合成能量合成能量合成能量合成再再再再灌注灌注灌注灌注 底物冲走底物冲走底物冲走底物冲走高能磷酸高能磷酸高能磷酸高能磷酸化合物化合物化合物化合物4.再灌注对心肌超微结构的影响再灌注对心肌超微结构的影响再灌注对心肌超微结构的影响再灌注对心肌超微结构的影响二二二二、脑的缺血脑的缺血脑的缺血脑的缺血再灌注损伤再灌注损伤再灌注损伤再灌注损伤(Ischemia-reperfusion injury of brain)病理性慢波病理性慢波病理性慢波病理性慢波lipid peroxidation injury水肿水肿水肿水肿、坏死坏死坏死坏死1.小肠小肠小肠小肠黏膜屏障通透性黏膜屏障通透性黏膜屏障通透性黏膜屏障通透性 黏膜屏障通透性黏膜屏障通透性黏膜屏障通透性黏膜屏障通透性 菌血症或内毒素血症菌血症或内毒素血症菌血症或内毒素血症菌血症或内毒素血症菌血症或内毒素血症菌血症或内毒素血症菌血症或内毒素血症菌血症或内毒素血症2.2.2.2.急性肾功衰急性肾功衰急性肾功衰急性肾功衰三三三三、其他器官其他器官其他器官其他器官、组织的缺血组织的缺血组织的缺血组织的缺血再灌注损伤再灌注损伤再灌注损伤再灌注损伤(Ischemia-reperfusion injury of other organs)尽量缩短脏器缺血时间 改善缺血组织代谢 清除自由基及活性氧 减轻钙超载：钙拮抗剂 Na2+/Ca2+、Na2+/H+交换抑制剂 其它药物：细胞保护剂 扩管 稳膜等 启动内源性保护机制：应激蛋白表达 心肌缺血预处理第五节第五节第五节第五节 防治的病理生理基础防治的病理生理基础防治的病理生理基础防治的病理生理基础防治缺血防治缺血防治缺血防治缺血-再灌注损伤再灌注损伤再灌注损伤再灌注损伤的病理生理基础的病理生理基础的病理生理基础的病理生理基础一一一一、减轻缺血性损伤减轻缺血性损伤减轻缺血性损伤减轻缺血性损伤，控制再灌注条件控制再灌注条件控制再灌注条件控制再灌注条件二二二二、改善缺血组织的代谢改善缺血组织的代谢改善缺血组织的代谢改善缺血组织的代谢三三三三、清除自由基清除自由基清除自由基清除自由基四四四四、减轻钙超载减轻钙超载减轻钙超载减轻钙超载五五五五、其它其它其它其它