子宫内膜癌患者术后下肢深静...生风险的预警模型构建与评估_杨倩雯.pdf

癌症进展2023 年 2 月第 21 卷第 3 期ONCOLOGY PROGRESS,Feb 2023 V ol.21,No.3*论著*子宫内膜癌患者术后下肢深静脉血栓发生风险的预警模型构建子宫内膜癌患者术后下肢深静脉血栓发生风险的预警模型构建与评估与评估杨倩雯，万媛，刘荣华，毛莉华#复旦大学附属华山医院北院风湿科，上海 2019060摘要摘要：目的目的分析子宫内膜癌患者术后下肢深静脉血栓（DVT）发生的影响因素，建立列线图预警模型。方方法法将683例子宫内膜癌手术患者按照7 3比例分为建模队列与验证队列，采用单因素与多因素Logistic回归模型分析术后下肢DVT发生的危险因素，建立列线图预警模型并进行验证。结果结果建模队列术后下肢DVT发生率为7.95%（38/478），验证队列术后下肢DVT发生率为8.29%（17/205）。多因素Logistic分析显示，体重指数28 kg/m2、合并糖尿病+高血压、肿瘤国际妇产科联盟（FIGO）分期为期、血小板计数300109/L、D-二聚体升高值1 mg/L均是术后下肢 DVT发生的独立危险因素（P0.05）。建立预测子宫内膜癌患者术后下肢 DVT风险的列线图模型，列线图预测术后下肢DVT发生风险的C-index为0.866，建模队列与验证队列曲线下面积（AUC）分别为 0.859、0.810，校准曲线斜率均接近 1，决策曲线分析（DCA）阈概率范围分别为 0.080.60、0.100.48，模型表现为正的净收益。结论结论本研究构建的子宫内膜癌术后下肢DVT列线图预警模型可直观预测术后下肢DVT发生风险，能够为临床预防性干预措施的制订提供一定参考价值。关键词关键词：子宫内膜癌；下肢深静脉血栓；危险因素；预警模型；列线图中图分类号中图分类号：R R737737.3333文献标志码文献标志码：AdoiAdoi：10.11877/j.issn.1672-1535.2023.21.03.11Construction and evaluation of warning model for risk of postoperative deep veinConstruction and evaluation of warning model for risk of postoperative deep veinthrombosis of lower limbs in patients with endometrial cancerthrombosis of lower limbs in patients with endometrial cancerYANG Qianwen,WAN Yuan,LIU Ronghua,MAO Lihua#Department of Rheumatology,Northern Division of Huashan Hospital,Fudan University,Shanghai 201906,ChinaAbstractAbstract:ObjectiveObjectiveTo analyze the influencing factors that affect deep vein thrombosis(DVT)in patients with endometrial cancer after surgery,and establish a nomogram warning model.MethodMethodA total of 683 patients undergoing endometrial cancer surgery were divided into modeling cohort and verification cohort according to a 7 3 ratio,univariateand multivariate Logistic regression model were used to analyze the risk factors affecting postoperative DVT in the lowerlimbs,to establish and verify the nomogram warning model.ResultResultThe incidences of DVT in the lower limbs of themodeling cohort and verification cohort were 7.95%(38/478)and 8.29%(17/205),respectively;multivariate Logisticanalysis showed that body mass index(BMI)28 kg/m2,concomitant diabetes+hypertension,tumor International Federation of Gynecology and Obstetrics(FIGO)stage III,platelet count300109/L,D-dimer value added1 mg/L were independent risk factors for lower limbs DVT after operation(P0.05).The nomogram model was established with independent predictors,the C-index of the nomogram to predict the risk of postoperative lower limbs DVT was 0.866,and the area under the curve(AUC)of the modeling cohort and the verification cohort were 0.859 and 0.810,respectively.Theslopes of the calibration curves were all close to 1,and the decision curve analysis(DCA)threshold probability rangeswere 0.08-0.60 and 0.10-0.48 respectively,and the model showed a positive net benefit.ConclusionConclusionThe warning modelof lower limbs DVT nomogram after endometrial cancer surgery in the study can intuitively predict the risk of postoperative lower limbs DVT,which can provide reference for the formulation of clinical preventive intervention.Key wordsKey words:endometrial cancer;deep vein thrombosis of lower limb;risk factor;warning model;nomogramOncol Prog,2023,21(3)子宫内膜癌为临床常见妇科恶性肿瘤，占女性恶性肿瘤的 7%1。相关报道显示，中国每年子宫内膜癌发病率约为 63.4/10 万，病死率约为 21.8/10万2。手术为其主要治疗手段，下肢深静脉血栓（deep vein thrombosis，DVT）为子宫内膜癌术后严重的并发症之一，若不能得到及时处理可引发肢体功能障碍，严重影响患者生活质量，甚至提高病死率3。既往研究表明，下肢DVT已成为恶性肿瘤患者死亡的第二大原因，并发下肢 DVT 的恶性肿瘤患者 3个月内病死率明显高于无下肢 DVT患者（26%vs 4%）4。子宫内膜癌术后下肢DVT的发生受多种因素影响，如自身因素、手术因素、肿瘤因#通信作者（corresponding author），邮箱：277癌症进展2023年2月第21卷第3期素等。许文君等5研究表明，采用健康教育、饮食指导等综合护理干预能够降低子宫内膜癌患者术后下肢DVT的发生率。因此个性化预测子宫内膜癌术后下肢 DVT 发生风险并制订预防性干预措施，具有重要临床意义。但目前有关子宫内膜癌术后下肢DVT的个体化预测仍为临床难题。列线图即 Nomogram 图，具有可视化且易于操作的优点，能够准确识别出高风险人群6。本研究建立子宫内膜癌患者术后下肢DVT的列线图预警模型并进行验证，以期为减少术后下肢DVT、改善子宫内膜癌预后提供一定理论依据，现报道如下。1 1资料与方法资料与方法1 1.1 1 一般资料一般资料收集 2015 年 7 月至 2020 年 6 月复旦大学附属华山医院北院收治的子宫内膜癌手术患者的病历资料。纳入标准：符合 子宫内膜癌诊断与治疗指南（第四版）7中的相关标准，接受手术治疗；无血栓栓塞性疾病史；病历资料完整。排除标准：合并血小板减少症等血液系统疾病；合并凝血功能障碍；肝功能严重受损；合并其他恶性肿瘤。根据纳入、排除标准，共纳入 683 例子宫内膜癌手术患者，按照7 3比例将患者分为建模队列（478例）与验证队列（205例）。本研究经医院伦理委员会审批通过，所有患者均知情同意。1 1.2 2 研究方法研究方法利用医院信息系统收集患者的人口学信息、手术相关因素、肿瘤相关因素、实验室指标，如年龄、体重指数、合并疾病（糖尿病、高血压）、手术方式、手术时间、失血量、输血情况、淋巴结转移情况、肿瘤分化程度、肿瘤国际妇产科联盟（InternationalFederation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）分期8、血小板计数、胆固醇、三酰甘油、术前 D-二聚体、术后 3天 D-二聚体、纤维蛋白原。肿瘤分化程度由病理学家根据显微镜下苏木精-伊红（hematoxylin-eosin，HE）染色后肿瘤细胞的差异进行判断。糖尿病诊断参照 中国2型糖尿病防治指南（2013版）9，高血压诊断参照 中国高血压防治指南10。DVT 诊断标准：患者主诉下肢疼痛、肿胀，且活动后疼痛加重，测量患者双侧下肢周径差1 cm；超声检查显示静脉血流信号微弱或无，静脉腔管低回声，脉冲多普勒频谱无规律。血小板计数及D-二聚体升高值的分类参考相关文献确定11-12。1 1.3 3 质量控制质量控制研究开始前对研究人员进行培训，收集到的数据由双人核对后录入Excel表格，确保数据的准确性。1 1.4 4 统计学分析统计学分析采用SPSS 22.0统计学软件处理数据。计数资料以例数及率（%）表示，组间比较采用2检验。符合正态分布的计量资料以均数标准差（x-s）表示，组间比较采用 t 检验；非正态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）M（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。多因素分析采用Logistic回归模型。采用 R 软件 rms程序包绘制列线图预警模型，通过 Bootstrap 法重复 1000 次获得校准曲线，绘制独立危险因素的受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线，计算曲线下面积（area under the curve，AUC），分别评估预测模型的一致性与区分度，并应用验证队列对模型进行外部评价，采用决策曲线分析（decisioncurve analysis，DCA）评估模型的临床有效性。以P0.05为差异有统计学意义。2 2结果结果2 2.1 1 临床特征的比较临床特征的比较建 模 队 列 术 后 下 肢 DVT 发 生 率 为 7.95%（38/478），验证队列术后下肢DVT发生率为8.29%（17/205）。建模队列与验证队列肿瘤 FIGO 分期、胆固醇比较，差异均有统计学意义（P0.05）；建模队列与验证队列其余指标比较，差异均无统计学意义（P0.05）。（表1）2 2.2 2 子宫内膜癌患者术后下肢子宫内膜癌患者术后下肢DVTDVT发生的影响因发生的影响因素分析素分析单因素Logistic分析显示，体重指数、合并疾病、淋巴结转移、肿瘤FIGO分期、血小板计数、D-二聚体升高值均与术后下肢DVT发生有关（P0.05）；多因素 Logistic 分析显示，体重指数28 kg/m2、合并糖尿病+高血压、肿瘤FIGO分期为期、血小板计数300109/L、D-二聚体升高值1 mg/L 均是术后下肢 DVT 发生的独立危险因素（P0.05）。（表2）2 2.3 3 子宫内膜癌患者术后下肢子宫内膜癌患者术后下肢DVTDVT的预测模型建立的预测模型建立以多因素Logistic回归模型分析出的影响因素作为预测因子，使用R软件建立预测子宫内膜癌患者术后下肢DVT风险的列线图模型，体重指数28 kg/m2为 100分，合并糖尿病+高血压为 87分，肿瘤 FIGO分期期为 88 分，血小板计数300109/L 为 49分，D-二聚体升高值1 mg/L为88分。（图1）2 2.4 4 列线图模型的验证列线图模型的验证列线图预测术后下肢DVT发生风险的C-index为0.866。绘制建模队列与验证队列预测子宫内膜癌患者术后下肢 DVT 风险的 ROC 曲线与校准曲线，建模队列 AUC 为 0.859（95%CI：0.8240.889，P0.01），灵敏度为 82.05%，特异度为 78.59%，约登指数为 0.6064；验证队列 AUC 为 0.810（95%CI：0.7550.857，P0.01），灵敏度为75.00%，特异度为75.53%，约登指数为 0.5053（图 2）。校准曲线证实278ONCOLOGY PROGRESS,Feb 2023 V ol.21 No.3模型与实际观测结果有较好的一致性（图 3）。进一步绘制列线图模型的 DCA 曲线，X 轴表示阈值概率，Y 轴表示净收益，红色实线表示用列线图预测模型的净收益，建模队列及验证队列模型的阈概率范围分别为 0.080.60、0.100.48，模型净收益大于0，证实列线图模型的有效性（图4）。3 3讨论讨论3 3.1 1 建立子宫内膜癌术后下肢建立子宫内膜癌术后下肢DVTDVT的风险预警模的风险预警模型具有科学性与实用性型具有科学性与实用性围手术期下肢 DVT 的发生与合并疾病、术中操作、术后感染等多种因素相关。研究报道，恶性肿瘤患者是下肢DVT的高发人群13。子宫内膜癌占生殖系统恶性肿瘤的 20%30%，以手术治疗为主，术后下肢 DVT 为常见并发症14。早期抬高患肢或进行预防性干预有助于缓解肿胀，促进血液循环，但若干预不及时，血栓脱落可危及生命。研究显示，下肢 DVT是子宫内膜癌患者术后 30天内死亡的最主要因素15。因此早期识别下肢DVT并进行预防性干预具有重要临床意义。本研究基于子宫内膜癌术后下肢DVT的风险因素建立的列线图预警模型具有一定的科学性与实用性，该模型进行内部与外部验证，结果显示建模队列与验证队列校准曲线斜率均接近 1，AUC 分别为 0.859、0.810，验证队列相比建模队列仅下降 0.049，提示该模型可较好地预测术后下肢DVT发生风险。进一步 DCA 曲线分析，建模队列与验证队列模型的阈概率范围分别为 0.080.60、0.100.48，模型净收益大于 0，提示该模型具有较高的临床实用价值。该模型整合患者术前及术后因素建立预测模型，将患者出现相关症状后再去干预的被动角色转化为术后 3 天就可进行的主动性干预。同时该模型将各独立影响因素进行赋值并以可视化呈现，护理人员能够快捷、准确地知悉患者术后下肢 DVT的发生风险值，从而实施前瞻性的防范。3 3.2 2 子宫内膜癌患者术后下肢子宫内膜癌患者术后下肢DVTDVT的危险因素分析的危险因素分析3 3.2 2.1 1 体重指数体重指数本研究结果显示，体重指数28 kg/m2是子宫内膜癌患者术后下肢 DVT 的独立危险因素，与杜靖然等11报道具有一致性。列线图显示其增加 100 分的影响权重。人体内脂肪组织可通过多种机制参与体内高凝状态形成，如肥胖可使凝血酶生成增加，纤维蛋白溶解减少，血液呈高凝状态。此外，肥胖患者一般活动量较少，机体胆固醇含量高，尤其是腹部肥胖患者，身体环境导致腹内压较高，更有利于血小板聚集，因此下肢DVT发生风险较高。朱丽等16的一项回顾性报道指出，妇科肿瘤肥胖患者由于长时间禁食禁水，补液量少，血液黏稠度增加，血液呈高凝状态。代伟娜等17报道指出，高体重指数子宫内膜癌患者术后切口愈合不良和下肢 DVT 发生率更高，并能一定程度影响远期生存率。提示针对肥胖患者术前应做好饮食管理宣教，讲解术后下肢 DVT 形成的原因，避免高脂肪、高胆固醇饮食，适当活动腿部，促进下肢血液循环。3 3.2 2.2 2 合并疾病合并疾病既往报道显示，合并高血压、糖尿病是妇科恶性肿瘤术后DVT的独立预测因素18-19。本研究显示，单一合并疾病并不是子宫内膜癌术后下肢DVT的独立预测因子，但合并高血压+糖尿病可使术后下肢DVT风险升高4.839倍，且列线图显示其增加87分的影响权重。高血压患者存在血管内皮损伤，微血管阻力增加，血液流速减缓，黏表表1 1建模队列与验证队列临床特征的比较建模队列与验证队列临床特征的比较临床特征年龄n（%）60岁体重指数n（%）*28 kg/m2合并疾病n（%）无糖尿病高血压糖尿病+高血压手术方式n（%）腹腔镜开腹手术时间min，M（P25，P75）失血量ml，M（P25，P75）输血n（%）否是淋巴结转移n（%）否是肿瘤分化程度n（%）1级2级3级肿瘤FIGO分期n（%）血小板计数n（%）300109/L300109/L胆固醇（mmol/L，x-s）三酰甘油（mmol/L，x-s）D-二聚体升高值（mg/L，x-s）纤维蛋白原（g/L，x-s）注：*构成比为修约值建模队列（n=478）51（10.67）285（59.62）142（29.71）181（37.87）211（44.14）86（17.99）300（62.76）53（11.09）77（16.11）48（10.04）343（71.76）135（28.24）237（221，251）243（205，283）336（70.29）142（29.71）303（63.39）175（36.61）196（41.00）177（37.03）105（21.97）199（41.63）185（38.70）94（19.67）325（67.99）153（32.01）5.290.481.580.361.120.434.120.37验证队列（n=205）16（7.80）115（56.10）74（36.10）72（35.12）98（47.80）35（17.07）133（64.88）26（12.68）21（10.24）25（12.20）155（75.61）50（24.39）236（227，253）242（210，287）154（75.12）51（24.88）117（57.07）88（42.93）74（36.10）77（37.56）54（26.34）70（34.15）78（38.05）57（27.80）134（65.37）71（34.63）5.380.561.550.411.190.464.180.432/U/t值3.3570.7854.4791.0780.5681.0281.6502.4172.0646.3560.4492.1330.9571.9091.848P值0.1870.6750.2140.2990.5700.3040.1990.1200.3560.0420.5300.0330.3390.0570.065279癌症进展2023年2月第21卷第3期度升高。同时高血压患者肾素-血管紧张素-醛固酮系统紊乱，水钠潴留严重，血浆容量下降，且对红细胞聚集性产生影响，冲击血小板，引起血小板聚集、黏附，导致血管内膜受损，从而形成血栓20。张翠英等21报道指出，合并糖尿病可独立预测骨折患者DVT的发生。糖尿病可严重损害血管内皮细胞一氧化氮合酶活性，降低一氧化氮生物利用度，且患者体内存在胰岛素抵抗可一直分泌一氧化氮，从而引起血管动脉粥样硬化改变，促进DVT形成。提示对合并高血压、糖尿病的患者术前应做表表2 2子宫内膜癌患者术后下肢子宫内膜癌患者术后下肢DVTDVT发生影响因素的单因素及多因素分析发生影响因素的单因素及多因素分析因素年龄（岁）60体重指数（kg/m2）28合并疾病无糖尿病高血压糖尿病+高血压手术方式腹腔镜开腹手术时间（min）230230失血量（ml）240240输血否是淋巴结转移否是肿瘤分化程度1级2级3级肿瘤FIGO分期血小板计数（109/L）300300胆固醇（原值输入）三酰甘油（原值输入）D-二聚体升高值（mg/L）11纤维蛋白原含量（原值输入）单因素分析1.4791.6990.8382.3670.4120.6351.8110.5530.5110.6540.4751.2280.3180.7250.6221.5131.2960.3990.2981.8930.293OR（95%CI）4.389（0.57933.249）5.469（0.70142.690）2.311（0.8086.612）10.667（3.84629.581）1.509（0.4814.734）1.887（0.7414.803）6.119（2.66114.072）1.739（0.8783.445）1.668（0.8063.448）1.923（0.9593.856）1.607（0.8123.180）2.445（1.7404.819）1.375（0.6263.021）2.065（0.8764.871）1.863（0.7534.606）4.540（1.88710.919）3.656（1.8497.231）1.491（0.7572.937）1.347（0.5603.236）6.639（2.72116.200）1.341（0.5603.213）P值0.1520.1050.1180.0000.4800.1830.0000.1130.1680.0650.1730.0410.4280.0980.1780.0010.0000.2480.5060.0000.510多因素分析0.6441.7290.5910.5181.5770.5760.6931.6650.9321.591OR（95%CI）1.904（0.6315.751）5.633（1.87716.906）1.805（0.5276.191）1.678（0.5844.826）4.839（1.83112.786）1.779（0.8123.900）1.999（0.7355.438）5.284（1.94214.372）2.538（1.1695.512）4.909（1.91312.599）P值0.2530.0020.3470.3370.0010.1500.1750.0010.0190.001图图1 1子宫内膜癌患者术后下肢子宫内膜癌患者术后下肢DVTDVT风险预测列线图模型风险预测列线图模型92280ONCOLOGY PROGRESS,Feb 2023 V ol.21 No.3好基础治疗，稳定血压、血糖，并积极进行心理指导，减少患者心理应激。3 3.2 2.3 3 肿瘤肿瘤 FIGOFIGO 分期与血小板计数分期与血小板计数本研究显示，肿瘤 FIGO 分期与术后下肢 DVT 的发生有关，分期越高下肢DVT发生风险越大，肿瘤FIGO分期为期是下肢 DVT 的独立危险因素，可使风险升高5.284倍。Trugilho等22研究表明，肿瘤分期与妇科肿瘤患者发生静脉血栓栓塞有关。Machida等23的回顾性报道显示，妇科肿瘤患者术后静脉血栓栓塞可显著增加术后30天内死亡风险。周平等24研究表明，肿瘤分期越高，恶性肿瘤患者术后下肢DVT 发生风险越高，而监测 D-二聚体水平有助于评估下肢DVT发生风险。提示应重点关注子宫内膜癌期患者，并加强 D-二聚体水平监测。血小板增多或聚集功能增强时血液呈高凝状态，血小板计数可反映血小板的活化与功能。张庆元和马晓婷25研究显示，血小板计数300109/L 是妇科恶性肿瘤患者术后下肢 DVT 发生的独立危险因素。本研究结果显示，血小板计数300109/L 的患者发生术后下肢 DVT风险是血小板计数300109/L患者的2.538倍，列线图显示其为49分。原因可能在于子宫内膜癌患者机体本身处于高凝状态，血小板、纤维蛋白原等升高，加之肿瘤细胞的促凝机制，在相同应激状态下，血小板计数高的患者更易发生DVT。3 3.2 2.4 4 D-D-二聚体升高值二聚体升高值D-二聚体水平升高可反映体内纤溶功能，提示体内血栓形成。Komatsu等26研究显示，妇科恶性肿瘤患者术后 D-二聚体值较术前显著升高，可作为围手术期 DVT 的筛查指标。本研究结果显示，术后 D-二聚体升高值1 mg/L是术后下肢 DVT 的独立危险因素，与郜永顺等12报道结果一致。由于恶性肿瘤患者本身存在高凝状态，即使患者无血栓形成，D-二聚体值也有可能升高。因此检测D-二聚体的术前术后变化更有临图图2 2列线图模型预测子宫内膜癌患者术后下肢列线图模型预测子宫内膜癌患者术后下肢DVTDVT风险的风险的ROCROC曲线曲线灵敏度0.20.40.60.81.001-特异度0.40.81.0ROC曲线参考线0.200.6灵敏度0.20.40.60.81.001-特异度0.40.81.0ROC曲线参考线0.200.6建模队列验证队列图图3 3列线图预测模型的校准曲线列线图预测模型的校准曲线建模队列术后下肢DVT实际风险值0.20.40.60.81.00建模队列术后下肢DVT预测风险值0.40.81.0模型表现偏差校正0.200.6建模队列理想模型验证队列术后下肢DVT实际风险值0.20.40.60.81.00验证队列术后下肢DVT预测风险值0.40.81.0模型表现偏差校正0.200.6验证队列理想模型图图4 4列线图预测模型的列线图预测模型的DCADCA曲线曲线净收益0.10.20高危阈值0.751.00列线图模型全部0.2500.50建模队列无净收益0.10.20高危阈值0.751.00列线图模型全部0.2500.50验证队列无281癌症进展2023年2月第21卷第3期床意义。本研究参照郜永顺等12研究以1 mg/L作为升高的阈值，但目前有关D-二聚体升高的阈值尚无统一定论。Habu 等27通过增强 CT 确定子宫内膜癌 D-二聚体的最佳临界值为 1.2 mg/L。因此有关D-二聚体在子宫内膜癌患者中的升高阈值还有待进一步研究。综上所述，本研究构建了子宫内膜癌术后下肢DVT 发生风险的预警列线图模型，共包括体重指数、合并疾病、肿瘤 FIGO 分期、血小板计数、D-二聚体升高值5个因素，该模型可直观预测术后下肢DVT 发生风险，能够为临床预防性干预措施的制订提供一定参考价值。但本研究仍存在一定不足之处：本研究建模队列与验证队列的数据均来自同一家医院，样本量较少；研究时间段相对较短。因此还需开展前瞻性、多中心、大样本的研究以进一步完善模型。参参 考考 文文 献献1 Xu Q,Chen C,Chen G,et al.Significance of calreticulin asa prognostic factor in endometrial cancerJ.Oncol Lett,2018,15(6):8999-9008.2 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