原位凝胶的研究进展_安中原.pdf

1原位凝胶的研究进展2023 年 2 月综述与专论原位凝胶的研究进展安中原，冯白茹，余巧，申茹（惠州卫生职业技术学院，广东惠州，516025）摘 要：原位凝胶作为一种新型的给药系统，具有许多无可比拟的优势，通过查阅近年来发表的有关文献，本篇文章对原位凝胶的分类与特点、相关基质、胶凝原理、体外质量评价等方面进行综述。关键词：原位凝胶；相关基质；胶凝原理；体外质量评价中图分类号：TQ460.4 文献标志码：A 文章编号：1008-3103（2023）01-0001-04Research Progress of In-situ GelAnZhong-yuan,FengBai-ru,YuQiao,ShenRu（HuizhouHealthSciencesPolytechnic,HuizhouGuangdong516025,China）Abstract：Insitugelisanewdrugdeliverysystem,insitugelhasmanyincomparableadvantages.Throughreviewingtherelevantliteraturepublishedinrecentyears,thisarticlereviewstheclassificationandcharacteristicsofinsitugel,relatedmatrices,gellingprinciples,andinvitroqualityevaluation.Keywords：insitugel；relatedmatrix；gellingprinciples；invitroqualityevaluation基金项目：2021 年度惠州市科技计划（医疗卫生类）项目（项目编号：2021WC0106478）；2022 创强项目校级十四五重点领域专项培育项目（项目编号：2022040607）。作者简介：安中原（1983），男，河南商丘，硕士，讲师，主要从事药物新剂型研究。0 引言原位凝胶（Insitugel）是以液体状态给药后，能在给药部位发生相转变，由液态转化为半固态凝胶的制剂。它具有许多优势，如良好的生物相容性、良好的缓释和控释作用，能够提高药物生物利用度、延长药物的滞留时间等。通过查阅相关文献，本文从原位凝胶剂的分类、常用基质、胶凝机制、体外质量评价等几个方面进行综述。1 原位凝胶的分类及基质原位凝胶是利用高分子材料对外界条件（如温度、离子或 pH 等）的反应，在人体生理条件下发生分散状态的可逆性变化，从溶液状态转变为半固体状态1。依据原理的不同，目前常见的原位凝胶类型有温度敏感型、离子敏感型和 pH 敏感型三类。1.1 温度敏感型原位凝胶温度敏感型原位凝胶在室温下是溶液状态，给药后在体温（37）下可迅速转变为半固体凝胶。当溶液温度低于临界温度时，聚合物和水之间的氢键作用阻止了聚合物的聚集，使凝胶保持溶液状态；当温度超过临界温度时，聚合物之间疏水作用增强，因而聚集发生胶凝化2。1.1.1 泊洛沙姆泊洛沙姆是温敏凝胶制备中常用的基质，泊洛沙姆是由聚（环氧乙烷）-聚（环氧丙烷）-聚（环氧乙烷）（PEO-PPO-PEO）组成的共聚物，具有毒性低、生物相容性好等优势3，它还具有独特的反向可逆热胶凝性质。其中，泊洛沙姆 407（P407）和泊洛沙姆 188（P188）是常见的温敏凝胶材料，后缀数字表示型号，代表泊洛DOI:10.14127/ki.jiangxihuagong.2023.01.00422023 年第 1 期（总第 165 期）沙姆的平均分子质量和分子中环氧乙烷的占比4。无论 P407 还是 P188，单独使用时都有一定的局限性，需要按一定比例混合使用才能在胶凝温度、溶蚀性、机械强度等方面取得较好的效果。朱卫丰等5以泊洛沙姆407、泊洛沙姆 188、聚乙二醇 6000 作为凝胶基质，采用Box-Behnken 效应面法优化温敏凝胶处方，得到黄白温敏型原位凝胶的最优处方为 P40720.10%，P1882.54%，PEG60002.00%，胶凝温度为（34.20.2）。1.1.2 聚乙二醇聚乙二醇（PolyethyleneGlycol，PEG）具有良好水溶性，且安全无毒。PEG 能与聚乳酸（PLA）、聚乳酸羟基乙酸共聚物（PLGA）形成嵌段共聚物，其中 PLGA-PEG-PLGA 共聚物较为常用6。袁宝明等7将银纳米粒子（AgNPs）与 PLGA-PEG-PLGA 三嵌段共聚物水凝胶混合，制得新型 AgNPs/PLGA-PEG-PLGA 复合温敏水凝胶。该凝胶有温敏性能，随着温度升高可发生溶胶-凝胶的相转变，实验结果还表明，AgNPs/PLGA-PEG-PLGA 复合水凝胶具有良好的生物相容性，未见明显细胞毒性。1.1.3 壳聚糖壳聚糖（Chitosan，CS）是甲壳素脱乙酰基产物，具有良好的生物降解性、生物相容性等优点。由于壳聚糖在分子结构上的特性，其在凝胶过程中可发生解离，为保持稳定性，要严格控制氢键和水的作用、疏水作用，才能保证它的温敏胶凝特性4。此外，-甘油磷酸钠作为交联剂常和壳聚糖联合使用。Guo 等8采用壳聚糖和-甘油磷酸钠为凝胶基质，制得盐酸多西环素微球温敏凝胶，实验结果证实其在 37时发生胶凝，平均的凝胶时间为（1.10.3）min，可以持续24h 释药。1.1.4 纤维素衍生物纤维素衍生物作为自然界存在最为广泛的一类多糖，具有较好的生物相容性和降解性，但由于溶解度不好，限制了利用，通过对纤维素进行物理或者化学改造，可将其变为纤维素基水凝胶材料，其中甲基纤维素（MC）和羟丙甲纤维素（HPMC）是典型的代表。甲基纤维素在 4050的溶液中胶凝，而羟丙甲纤维素要在 7590才能发生胶凝9。甲基纤维素虽具有一定的黏膜黏附行为，但是不能在体温下持续释放药物10。纤维素衍生物一般不单独作为原位凝胶基质，常和聚合物联用来改善凝胶的性能11。1.2 pH 敏感性原位凝胶pH 敏感型原位凝胶是一种对周围环境 pH 变化高度敏感的凝胶，本类基质中通常含有可解离基团，像含有酸性或碱性基团的聚合物，随着 pH 的改变，接受质子或者释放质子从而发生胶凝行为12。1.2.1 卡波姆卡波姆（Carbopol，CP）为高分子聚合物，有增稠、悬浮和乳化的功能，是良好的凝胶基质。卡波姆分子中含有羧基，pH 值较低时，羧基不电离，黏度较小，pH 值增大时，羧基电离增大，黏度随之增大13。赵玉娜等14研究氯霉素 pH 敏感型原位凝胶，以溶液的流动性、胶凝强度为评价指标，筛选基质卡波姆和 HPMC 用量，从而优化处方工艺，发现该处方中卡波姆用量为 3gL-1，HPMC 用量为 10gL-1时，制备的氯霉素眼用凝胶在非生理条件下（pH4.0）为流动的液态，在生理条件下（pH7.4）形成半固态凝胶，在人工泪液中滞留时间长并有缓释的效果。1.3 离子敏感性原位凝胶离子敏感性原位凝胶主要利用高分子材料在人体液环境中与大量的 K+，Na+，Ca2+等阳离子产生反应后，发生溶胶-凝胶相转变，形成凝胶。1.3.1 海藻酸钠海藻酸钠（SodiumAlginate，SA）是一种天然多糖，具有良好的生物相容性和生物降解性。它是由古洛糖醛酸（G 单元）和甘露糖醛酸（M 单元）组成的多糖共聚物，能和多种金属离子发生螯合反应形成凝胶15。Ca2+能与海藻酸钠相互作用生成藻酸钙，可迅速形成稳定的水凝胶。海藻酸盐具有纳米多孔结构，有利于小分子药物的扩散释放16。郭丰广等17以海藻酸钠为凝胶基质，羟丙甲纤维素为增稠剂，制备吲哚美辛离子敏感型眼用原位凝胶并进行体外释药研究，结果表明，吲哚美辛离子敏感型眼用原位凝胶能增加药物吸收，延长作用时间。1.3.2 结冷胶结冷胶（GellanGum，GG）是一种微生物多糖，结冷胶遇到金属离子可形成稳定的原位凝胶。结冷胶有两种存在形式，即高酰基结冷胶和低酰基结冷胶，高酰基结冷胶含有丰富的酰基，可以形成富有弹性且黏着力强的柔软凝胶。低酰基结冷胶由于酰基减少，形成的凝胶强度大，易碎裂。李新方等18采用去乙酰结冷胶制备薄荷脑鼻用原位凝胶剂，考察原位凝胶剂的流32023 年 2 月原位凝胶的研究进展变学特征、微观结构及持水能力，应用去乙酰结冷胶制备了离子敏感型薄荷脑原位凝胶，其在 4及 20均具有适宜的黏度，持水能力良好，在鼻腔内的滞留时间达到 4h 以上。2 原位凝胶的体外质量评价2.1 胶凝温度胶凝温度是评价温敏型原位凝胶的常用指标之一，常见方法有搅拌子法、流变学测定法。搅拌子法19,20是将原位凝胶样品和磁力转子一起放入水浴，缓慢升温加热磁力搅拌器，一般使用转速为150200r/min，升温速率为 12/min，磁力搅拌子停止转动时的温度为胶凝温度。另外，流变学法就是利用流变仪通过震荡试验对凝胶的流变特征进行研究，计算弹性模量（G）和黏性模量（G），G越大，表示凝胶弹性越强，G越大，表示凝胶的黏度越大21。胶凝温度也可以是G与G两者相等时的温度22。阿布都艾则孜艾尔肯等23运用流变仪测定没食子温敏原位凝胶的胶凝温度，进行温度扫描，扫描频率固定在 1Hz，应变 1%，温度范围 450，以 5/min 速率加热。测定弹性模量（G），黏性模量（G），复数黏度（*）随温度的变化，记录溶液凝固时的温度即为相变温度。结果表明G，G，*均随温度升高呈上升趋势，在（33.21.2）时G和G相交，相交点即为胶凝温度。2.2 胶凝时间胶凝时间系指在胶凝温度下原位凝胶从溶液变成半固体状态需要的时间。测定方法常为试管倒置法和流变学方法。甘帅等24通过冷溶法制备美洲大蠊口腔原位温敏凝胶，以倒置法测定胶凝时间，把装有温敏凝胶的 EP 管放在 35恒温水浴锅中，开始计时，倒置EP 管无液体流动时停止计时，胶凝时间为 89s。刘宇灵等25对丹葛眼用凝胶的流变学进行评价，采用流变仪进行快速升温/恒温扫描，使仪器以最快速度在 100s内从 20升温至 34，保持在 34恒温 5min，然后测定凝胶的 G、G 及随时间的变化曲线，推测胶凝时间为 9s。2.3 体外释放度原位凝胶体外释放度评价方法有两种，一种是有膜溶出法，主要是依据药物的扩散和溶出情况评价，采用方法有透析袋法、Franz 扩散池法。魏玉辉等26采用泊洛沙姆为温敏材料制备苦豆子总碱温敏凝胶，采用透析袋法计算槐定碱的累计释放量，在 2h 时，凝胶组和水溶液组的释放度分别为 48.29%和 85.50%，而在 24h 时则分别为 96.33%和 99.11%，并且采用 Franz 扩散池法进行透皮试验。与水溶液组相比，24h 时凝胶组的稳态透皮速率和累积渗透量分别增加了 18.13 倍和 17.98 倍。另一种是无膜释放法，此时药物和原位凝胶基质均进行溶出和释放。闫荟羽等27以无膜溶出模型考察吡嘧司特钾眼用原位温度敏感凝胶体外释放度，结果凝胶累计溶蚀量和药物累计释放量与时间呈线性关系。王宏等28采用改良桨法模拟口腔内唾液溶蚀凝胶的状况，考察口腔溃疡原位凝胶的体外释放行为，实验结果显示口腔溃疡原位凝胶体外释药行为遵循一级动力学方程，具有一定的缓释性。2.4 生物黏附性作用于眼睛、鼻腔、口腔、胃肠道及阴道等部位的原位凝胶应具有一定的黏附力，这才能具有滞留时间长、缓慢释药的优点。文献报道常采用体外法与体内法测定黏附力，体外法采取剥离试验，直接用剥离力的大小来评价黏附力，体内法需要动物实验，观察药物在给药部位的黏附性能29。两者相比，体外法更简单易行，也较为常用。2.5 黏度黏度是原位凝胶的流变学特征，黏度的稳定性一定程度上会影响药效，黏度的测定在 中国药典 四部有收载，常用的有毛细管黏度计和旋转黏度计法30。李新方等18采用数字旋转黏度计测定薄荷脑鼻用原位凝胶剂在不同温度下的黏度值，其在 4及 20均具有适宜的黏度，但是在 4下的黏度值大于相同浓度在 20下的黏度值，不过都小于 1000MPas。薛鸿娇等31在室温条件下使用旋转黏度计测得蒿甲醚微乳原位凝胶的黏度为 15.32MPas，这说明蒿甲醚微乳原位凝胶在室温下黏度低，流动性好。3 展望原位凝胶作为一种新型的给药系统，具有延长药物作用时间，提高生物利用度等优势。作用于鼻腔、口腔、眼部、胃肠道及阴道等部位的原位凝胶是一种很有开发潜力的剂型。但是原位凝胶作为一种新剂型也有很多问题需要解决，如基质材料种类很少、基质的安全性缺乏数据、原位凝胶的质量标准还未统一等，原位凝胶的相关研究需要科研工作者进一步努力。创新之路是曲折的，相信在不久的将来，原位凝胶的相关制剂会在疾病治疗领域大放异彩。42023 年第 1 期（总第 165 期）参考文献1 THAKURRR，MCMILLANHL，JONESDS.Solventinducedphaseinversion-basedinsituformingcontrolledreleasedrugdeliveryimplants J.JControlRelease，2014，176（1）：8-23.2 沙康，李佳宸，祁小乐.原位凝胶在牙周炎治疗中的应用及其研究进展 J.中国药科大学学报，2022，53（3）：365-375.3 CELLESIF.Thermoresponsivehydrogelsforcellulardelivery J.TherDeliv，2012，3（12）：1395-1407.4 赵大伟，乔秀丽，马松艳.原位凝胶基质的应用现状和研究进展 J.黑龙江畜牧兽医，2016（11）：72-75.5 朱卫丰，刘水婷，王万春，等.黄白温敏型原位凝胶的处方筛选与评价 J.中草药，2021，52（7）：1914-1923.6 ChanPS，XianJW，LiQQ，etal.BiodegradablethermosensitivePLGA-PEG-PLGApolymerfornon-irritatingandsustainedophthalmicdrugdelivery J.AapsJ，2019，21（4）：67-78.7 袁宝明，董晓明，杨帆，等.载银离子PLGA-PEG-PLGA 温度敏感水凝胶的制备及体外抗菌性能 J.高等学校化学学报，2019，40（10）：2225-2232.8 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