溴乙基香豆素衍生物的合成研究_尹小丹.pdf

第 卷第 期学报.年 月 .，：溴乙基香豆素衍生物的合成研究尹小丹，熊 盼，袁月平，李 鑫，杨维清（西华大学 理学院，四川 成都）摘 要：羟基香豆素衍生物是一类重要的合成中间体，研究 羟基香豆素及其同系物的合成具有重要意义。首先以邻羟基苯乙酮为反应原料，与碳酸二乙酯反应得到 羟基香豆素中间体，从反应温度、碳酸二乙酯的用量以及碱的种类和用量等 个方面对最佳反应条件进行了探索。然后，该中间体与，二溴乙烷进行反应制得（溴乙氧基）香豆素及其衍生物，亦从溶剂、反应温度与碱催化剂种类和用量等 个方面对最佳反应条件进行了探索。在最佳反应条件下，羟基香豆素及其衍生物的收率在 之间，（溴乙氧基）香豆素及其衍生物的收率在 之间。并对合成的 羟基香豆素及其衍生物和（溴乙氧基）香豆素及其衍生物结构进行了表征。关键词：羟基香豆素；（溴乙氧基）香豆素；，二溴乙烷；合成中图分类号：文献标志码：文章编号：（）收稿日期：基金项目：教育部春晖计划项目“新型甲脒类高效低毒杀螨剂的创制研究”（）；西华大学企业横向项目“年新氮杂环类医药中间体合成工艺研究”（）作者简介：尹小丹（），女，四川泸州人，西华大学理学院硕士研究生，研究方向：有机合成、药物合成。通信作者：杨维清（），男，四川眉山人，副教授，博士，硕导，研究方向：有机合成、药物合成，：。引言香豆素，又称双呋喃环合氧杂萘邻酮，为广泛存在于自然界中的一种内酯类化合物，多存在于芸香科和伞形科植物中，是一类重要的天然有机化合 物。在 医 药 领 域具 有 抗 菌、抗炎、抗病毒、抗、抗肿瘤、抗结核、抗抑郁、抗哮喘、抗凝剂和抗增殖剂等 作 用，除 此 之 外 在 聚 合 物、仪 器 分析、农业等领域均有应用。羟基香豆素在结构上是苯并吡喃酮的衍生物，是一种多功能合 成 子，也 是 杂 环 合 成 领 域 的 重 要 试剂，研究发现，该物质可用作抗凝剂如华法林的中间体，同时也可用作防腐剂。羟基香豆素衍生物合成的传统方法是将 羟基苯乙酮在粉状钠存在下与碳酸二乙酯混合，等待剧烈反应平息后，将反应混合物在蒸汽浴上加热一小时。然后加入乙醇以破坏过量的钠并用乙醚除去过量的碳酸二乙酯。酸化得到粗产物，从乙醇中结晶，得到无色针状目标产物。该方法使用了粉状钠，钠在空气中极易氧化，并且在钠存在下，反应剧烈，因此该反应操作复杂并具有一定的危险性。此后将传统方法进行条件优化，以碱金属盐代替粉状钠，发现氢化钠（）是比钠、乙醇钠、新制备的 氨基丙酰胺钠（）、氨基丙酰胺钾（）更有效的碱，同时选用甲苯作为反应的溶剂，提高反应温度有效增加分子间的碰撞，提高反应产率，同时该方法更加安全更具有可操作性。（溴乙氧基）香豆素及衍生物，是一类重要的合成中间体，不仅可以有效增长连接链，而且可以将香豆素官能团引入其他化合物中，得到具有更多潜在功效的化合物。实验试剂和仪器甲苯、盐 酸（）、二 溴 乙 烷、二 氯 甲 烷（）、乙酸乙酯（）、石油醚（）、乙醚、三乙胺（）、二甲亚砜（）均为分析纯，购自于成都科龙化学试剂有限公司；羟基苯乙酮衍生物、碳酸二乙酯（）、氢化钠均为分析纯，购自于成都华捷明生物科技有限公司，所有试剂使用前均未经进一步处理直接使用。去离子水为实验室自制二次水。数据分析采用：显微熔点仪（上海精密科学仪器有限公司）；核磁共振仪（美国 公司）；红外光谱仪 （赛默飞世尔科技公司）。合成羟基香豆素的合成羟基香豆素及其衍生物的合成如图 所示图 羟基香豆素及其同系物的合成羟基香豆素（）：将 羟基苯乙酮（，）溶于甲苯（），磁力搅拌下溶解，置于冰浴中；另取氢化钠（，）分散于碳酸二乙酯（，）中，然后将所得氢化钠与碳酸二乙酯浊液缓慢加入圆底烧瓶中，加完后，反应装置撤去冰浴，并缓慢升温至回流，保持该温度下反应，薄层色谱（）监测反应进程（展开剂：乙酸乙酯：石油醚 ），反应约 结束。反应结束后，冷却至室温，用 水淬灭反应，并除去未反应完的氢化钠，然后用无水乙醚萃取过量的碳酸二乙酯，多次萃取至乙醚层无色，留下层水相，再用 的稀盐酸调节至，此时有大量白色固体析出。抽滤，收集滤饼，烘干后所得白色固体即为粗产物，粗产物经过柱层析法（洗脱剂：乙酸乙酯：石油醚 ）纯化，得到目标产物，白色粉末，产率；：；（，）（）：（，），（，），（，），（，），（，）（，）：，。甲氧基羟基香豆素（）（采用与 类似的合成方法，原料羟基苯乙酮使用量为 ，下同）：白色粉末，产率；：；（，）（）：（，），（，），（，），（，），（，）（，）：，甲氧基羟基香豆素（）：白色粉末，产率：；（，）（）：（，），（，），（，），（，），（，）（，）：，。甲基羟基香豆素（）：白色粉末，产率，：；（，）（）：（，），（，），（，），（，），（，）（，）：，。甲基羟基香豆素（）：白色粉末，产率，：；（，）（）：（，），（，），（，），（，），（，）（，）：，。氟羟基香豆素（）：白色粉末，产率，：；（，）（）：（，），（，），（，），（，），（，）（，）：，。氟羟基香豆素（）：白色粉末，产率，：；（，）（）：（，），（，），（，），（，）（，）：，。氯羟基香豆素（）：白色粉末，产率，：；（，）（）：（，），（，），（，），（，），（，）（，）：，。氯羟基香豆素（）：白色粉末，产率，：；（，）（）：（，），（，），（，），（，），（，）（，）：，。溴羟基香豆素（）：白色粉末，产率，：；（，）（）：（，），（，），（，），（，）（，）：，。溴羟基香豆素（）：白色粉末，产率，：；（，）（）：（，），（，），（，），（，），（，）（，）：，。（溴乙氧基）香豆素的合成（溴乙氧基）香豆素及其类似物的合成如图 所示。图 （溴乙氧基）香豆素及其同系物的合成（溴乙氧基）香豆素（）：将 羟基香豆素衍生物（，）和（，）溶于少量的，二甲基甲酰胺（）（），在室温搅拌下加入，二溴乙烷（，），升温度至 反应 ，监测反应进程（展开剂：乙酸乙酯：石油醚）。待反应完毕，将反应冷却至室温，加入大量水（），有固体析出，抽滤，用水洗涤滤渣，收集滤渣，得到粗产物。粗产物经柱层析法（洗脱剂：乙酸乙酯：石油醚 ）纯化，得到 目标产物，白色粉末，产率，：；（，）（）：（，），（，），（，），（，），（，），（，）（，）：，。甲氧基（溴乙氧基）香豆素（）（采用与 类似的合成方法，下同）：白色粉末，产率，：；（，）（）：（，），（，），（，），（，），（，），（，）（，）（）：，（，）：，：（）：；。甲氧基（溴乙氧基）香豆素（）：白色粉末，产率，：；（，）（）：（，），（，），（，），（，），（，），（，）（，）（）：，（，）：，：（）：；。甲基（溴乙氧基）香豆素（）：白色粉末，产率，：；（，）（）：（，），（，），（，），（，），（，）（，）（）：，（，）：，：（）：；。甲基（溴乙氧基）香豆素（）：白色粉末，产率，：；（，）（）：（，），（，），（，），（，），（，），（，），（，）（，）（）：，（，）：，：（）：；。氟（溴乙氧基）香豆素（）：白色粉末，产率，：；（，）（）：（，），（，），（，），（，），（，），（，）（，）（）：，（，）：，：（）：；。氟（溴乙氧基）香豆素（）：白色粉末，产率，：；（，）（）：（，），（，），（，），（，）（，）（）：，（，）：，：（）：；。氯（溴乙氧基）香豆素（）：白色粉末，产率，：；（，）（）：（，），（，），（，），（，），（，），（，）（，）（）：，（，）：，：（）：；。氯（溴乙氧基）香豆素（）：白色粉末，产率，：；（，）（）：（，），（，），（，），（，），（，），（，）（，）（）：，（，）：，：（）：；。溴（溴乙氧基）香豆素（）：白色粉末，产率，：；（，）（）：（，），（，），（，），（，），（，）（，）（）：，（，）：，：（）：；。溴（溴乙氧基）香豆素（）：白色粉末，产率，：；（，）（）：（，），（，），（，），（，），（，），（，）（，）（）：，（，）：，：（）：；。结果与讨论 羟基香豆素及其同系物合成分析在干燥的环境下，分别探究了碱的种类、温度、碳酸二乙酯以及氢化钠的用量对以 羟基苯乙酮衍生物和碳酸二乙酯为原料合成 羟基香豆素及其同系物的最优条件。用 监测反应进程（展开剂：乙酸乙酯：石油醚 ），不同条件下产率如表 所示。表 不同条件对 羟基香豆素合成反应的影响碱反应温度 碳酸二乙酯碱的用量产率（）甲醇钠 氢氧化钠 氢氧化钾 新制乙醇钠 氢化钠 氢化钠 氢化钠 氢化钠 氢化钠 氢化钠 氢化钠 氢化钠 氢化钠 以 羟基苯乙酮和碳酸二乙酯为原料合成 羟基香豆素的实验中，首先以甲苯为溶剂，在 的条件下，控制 当量的碳酸二乙酯和 当量的碱做为反应条件，探究甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠和新制的乙醇钠这四种不同的碱对反应收率的影响（表，）。结果表明，当使用氢化钠做为碱时可以得到最高的收率为。以甲苯为溶剂，氢化钠做为碱，控制 当量的碳酸二乙酯和 当量的碱做为反应条件，探究不同的温度对反应收率的影响（表，）。当反应温度在 时甲苯达到了回流温度，此时反应的收率最高为，这可能是因为当反应温度过低时，分子间的有效碰撞过低反应不完全，因此我们选用 为此反应的最佳反应温度继续进行探究。以甲苯为溶剂，氢化钠做为碱，在 下，控制氢化钠用量 当量条件下，探究碳酸二乙酯不同用量对反应收率的影响（表，）。分别设置了 当量、当量和 当量等三个的碳酸二乙酯用量进行探究，研究发现，当碳酸二乙酯的量在 当量时就可以达到最优的收率，再继续扩大碳酸二乙酯的量对提高反应收率的影响不大，因此我们选择碳酸二乙酯 当量为最优条件。以甲苯为溶剂，氢化钠做为碱，在 下，碳酸二乙酯为 当量来探究氢化钠的用量（表，），设置了氢化钠用量为、五个当量比，从收率数据可以得知随着碱的量增加，反应收率会显著提高，但当碱的用量到 当量以后，产率则不会再有明显的提升。综上所述，以 羟基苯乙酮和碳酸二乙酯为原料合成 羟基香豆素的实验中，以甲苯为溶剂，氢化钠做为碱，在 下，碳酸二乙酯为 当量，氢化钠 个当量则为最佳反应条件。（溴乙氧基）香豆素及其同系物合成分析从溶剂、反应温度与碱催化剂 个影响因素来探索了 羟基香豆素及其衍生物合成（溴乙氧基）香豆素的最优条件，用 监测反应进程（展开剂：乙酸乙酯：石油醚 ），不同条件下产率如表 所示。表 不同条件对（溴乙氧基）香豆素合成的影响溶剂碱催化剂 反应温度 产率（）甲苯甲苯甲苯甲苯甲苯甲苯甲苯甲苯乙腈乙腈（溴乙氧基）香豆素及其同系物合成实验中，以 羟基香豆素和，二溴乙烷为原料，以甲苯为溶剂，在 下反应，研究三乙胺（）、和 四种碱对反应收率的影响（表，），添加 和 这两种碱对反应的效果更好，的效果略优于，因此选用 和 对反应温度和溶剂进行进一步筛选。由于在 下反应不完全导致产率较低，因此考虑升高反应温度，从而设置了、三个不同反应温度对反应温度进行条件探究（表，）。以甲苯为溶剂，分别以 和 这两种碱反应，结果表明，不论是以 还是 作为碱催化剂，均在 时可以得到较好的产率，将温度升高至 对反应产率的提高没有太大帮助。因此选择 作为最佳反应温度对反应溶剂进行进一步探索。在 下，分别以 和 作为碱催化剂，除甲苯以外还选择、和乙腈作为反应溶剂，从反应产率可以看出，、和乙腈这三种作为反应溶剂明显优于甲苯，其中以 作为反应溶剂的效果最佳（表，）。最后得到的最佳反应条件：以 作为反应溶剂，作为碱催化剂，在 下反应。结语香豆素及其衍生物是一类重要的合成中间体，研究其合成工艺在医药、香料、染料、仪器分析、农业等领域都有着重要意义。通过研究得到了高收率合成 羟基香豆素和（溴乙氧基）香豆素及其同系物的方法。首先，在以 羟基苯乙酮和碳酸二乙酯为原料合成 羟基香豆素的实验中，分别探究了碱的种类、温度、碳酸二乙酯以及氢化钠的用量这四个条件，最后得到最佳的反应条件为：以甲苯为溶剂，氢化钠为碱，在 下，碳酸二乙酯为 当量，氢化钠 个当量。以此最优条件合成了 个 羟基香豆素的同系物，产率均在 以上。随后，以 羟基香豆素和，二溴乙烷作为反应原料，分别探究了温度、溶剂和碱催化剂对反应收率的影响，最后得到最佳的反应条件为：以 作为反应溶剂，为碱催化剂，在 下反应。采用上述最佳反应条件，以前述合成的 个 羟基香豆素的同系物为反应底物，合成了 个（溴乙氧基）香豆素及其衍生物，产率均在 以上。以上研究得到的合成方法具有反应条件温和、安全可行性高、不产生重金属盐废渣、产物收率较好等特点。参考文献：，：，（）：段珍，吴凡，闫启，等植物香豆素生物合成途径及关键酶基因研究进展 草业学报，（）：，（）：，：，：，（）：张亚玲 羟基香豆素衍生物的合成及其抑菌活性研究 南京：南京农业大学，：，：，：，（）：，：，（）：黄思思，周芊芊，罗婷，等香豆素类化合物抗肿瘤机制的研究进展 上海医药，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，：，（）：，（）：杨嘉伟，气质联用仪检测烟用香精中甲醇、仲丁醇及香豆素黄樟素的分析 化工设计通讯，（）：杜康，陈睿嘉，李忠，等香豆素型呋虫胺光控化合物的设计，合成，光学特性及杀虫活性 农药学学报，（）：，：，（）：，（）：，（），（）：，（）：，（）：李涛，王立花，穆强，等 羟基香豆素化合物合成方法的研究进展 中国药物化学杂志，（）：，（）：，（），（）：，（，）：，（），（），（）：；（）；，；【责任编辑：王兴全】