保健食品良好生产规范实施指南word版(2).doc

第八章 卫生管理
从一定的意义上说，保健食品是促菌生长的培养基，因此，卫生管理是实施《保健食品良好生产规范》的重点，卫生管理涉及原料控制、生产加工过程、产品的储存及运输等方面。做好卫生管理意味着应从物净、人净、环境净、工艺过程净做起，并将卫生的理念一赶延伸到产品生命周期的全过程。为了确保产品的使用安全性，保健食品企业应当建立各种卫生标准操作规格（Sanitaion Standard Operating Procedure,简称SSOP），对原料的卫生状况、工艺用水状况、人员的清洁状况、生产环境、工艺设备的清洁/消毒、产品的灭菌及储运实施有效监督，使之始终处于良好的受控状态。
第一节 原料及工艺用水的卫生管理
一、原料的控制
中国几千年来“药食同源”的实践和习惯对现代保健食品的生产有着巨大的影响。从所周知，许多保健食品的原料直接取动物、植物或它们的提取物。与化学合成不同，保健食品的原料容易受微生物、农药等污染，保健食品的卫生应当从源头抓起。品质管理部门应当和采购部门一起，通过质量审计的方式对原料供货商进行调查，确认原料的质量状况及供货质量的可信度，通过审计，由品质管理部门确定并批准审计合格的单位为正式供货单位。采购部门只从批准的单位进货，是实现原料卫生管理的重要措施。
保健食品企业应当根据国家有关规定，结合本企业的实际情况，制定SSOP，驿原炎的微生物污染加以控制。应有原料取样计划，规定取样的频率、数量、取样的操作要求、控制指标及检验结果超标时的处理措施，如清洁、消毒。对严重污染变质无法使用的原料应予拒收。
二、工艺用水的控制
保健食品工艺用水主要是饮用水及纯化水。它们是保健食品生产的重要原料。绝大多数企业采用市政工程的自来水作为本企业保健食品生产用水。为了满足生产需要，一般企业都建造数百吨或更大容量的水池，设增压泵站，自来水首先进入水池，然后由本企业的增压泵站，将自来水送到生产车间和其他使用点。生活用水和生产用水为同一水源，自来水一般不做任何处理，直接进入工艺过程。这类系统存在一定的水污染风险，如当节假日时，水池中自来水中的游离氯已耗尽，造成了微生物滋长的有利条件；此外，有些企业为了节约占地面积，将水池建成地下水池的形式，因不便清洁而长期不予清洗。保健食品企业应当制定SSOP，对饮用水系统加以管理，如定期监测微生物及其他指标，定期清洗等。
由于纯化水越来越广泛地应用于保健食品的生产，加上保健饮料、口服液的工艺用水量都比较大，而纯化水系统又是个冷水系统，容易长菌，因此，保健食品生产企业应当十分关注纯化水的微生物污染问题。美国药典26版在纯化水一节中有这样的阐述：“在制水及些后的储存过程中，应采取有效措施，对好氧菌总数加以监控。应建立适当的警戒及纠偏措施标准，以及时发现系统的各个不良趋势。一般情况下，纠偏措施标准是100个菌/ml（采用膜过滤法，琼脂培养基，30～35OC下培养5天）。”……“纯化水的储存及分配均应有防止微生物污染及其他污染的措施”。《中华人民共和国药典》2000版没有规定纯化水的微生物控制指标，但在2001年卫生部生活饮用水规范中规定，细菌总数为100CFU/ml；总大肠菌群为每100ml水样中不得检出；粪大肠菌群标准为每100ml水样中不得检出。作为工艺用水的纯化水，其卫生学指标当然不低于饮用水的标准，保健食品企业可参照这类标准制定本企业的SSOP，确保生产用水的卫生状况。
第二节 环境的卫生管理
一、概述
由于保健食品生产的特殊性，卫生管理的跨度很大，卫生要求较低的品种如蜜饯类产品的生产，其要求与食品生产不相上下，而无菌灌装类产品的要求则与非最终灭菌的药品处在同一水平，生产环境的卫生管理重点在产品的暴露区。
保健食品的环境由外部环境及生产环境组成，总体上可分为以下几类：
(1)厂区内生产车间的外部环境；
(2)一般管理区，如仓库和一般包装材料检验室、一般化学实验室；
(3)洁净管理区(有人员更衣、物料缓冲和净化空调系统，参照洁净区管理，但对环境只进行自检，不作洁净区项目日常监测的区域)；
(4)规范规定的洁净级别区(3000000级、100000级、10000级、局部100级区)。由于我国的洁净标准尚没与国际接轨，我国10000级通常按品种的情况，将10000级分为无菌控制的10000级和非无菌控制的10000级。前者为无菌灌装产品百级的背景条件，后者又称万级辅助区，用于无菌灌装产品配渍、设备清洗、灭菌准备等操作。
应当指出，生产环境是为生产工艺服务的，生产环境的卫生控制不只是根据级别，还需考虑品种的特点，以无菌灌装的保健饮料及热灌装保健饮料为例来讨论，无菌灌装产品直接暴露局部区为百级，背景条件为万级，热灌装产品的灌装间也是万级。但这两个万级的管理要求因产品不同而存在较大的区别，无菌灌装保健饮料的万级有以下特殊要求：
①不设置水池及地漏；
②更衣室、物料缓冲间通常设连锁装置或报警装置，防止污染空气倒灌；
③设压差表，规定压差范围，正常生产中如压差超过规定范围，气流方向发生变化即作偏差论处，须调查处理；
④人员进入，必须穿无菌衣(防静电服并经灭菌)、无菌鞋、无菌手套及无菌口罩，严格遵循无菌区进入的书面规程；无菌操作区人员离开无菌操作区再次进人无菌操作区时，不应穿已用过的灭菌工作服；
⑤所用消毒酒精须除菌过滤；
⑥清洁用水必须除菌或灭菌处理；
⑦压缩空气应安装除菌过滤器； ．
⑧所用的清洁工具必须经清洁、消毒或灭菌，无菌操作区清洁结束后，应立即从无菌区取出。换言之，与其他低级别的洁具间不同，在无菌操作间/区只保留干燥、已灭菌的清洁工具或必要的消毒剂，不允许保留湿的清洁用具，以避免长菌，带来污染； I
⑨所用容器、工器具、过滤器均须灭菌或消毒；
⑩瓶盖必须灭菌后进人灌装区；
保健料液经除菌过滤进入无菌操作间/区；
如采用传送带形式传送产品，须分段设置传送带，在无菌操作区内的部分需定期清洁、消毒，在非无菌操作(万级外)一侧的传送带，须定期清洁；
除菌过滤用过滤器通常使用串联方式(2只过滤器串联)，确保除菌过滤安全；
无菌操作间的空气质量(动态指标)、关键设备表面微生物污染情况、操作人员的手、工作服的卫生状态须进行监控；监控结果要进入批档案，作为品质管理部门评估产品无菌状态的重要依据；
每年须通过培养基灌装的方式对无菌操作区的洁净状态进行再验证。
对热灌装产品灌装间万级的卫生管理要求，比无菌灌装的大体上要低一个级别，没有必要因为总体环境都属万级，就采用完全相同的清洁、消毒及其他保证产品免遭污染的卫生管理措施。
无菌灌装保健饮料灌装区提到的上述卫生管理措施，仍属一般原则，各个企业的设备情况不同、产品不同、人员素质不同，卫生管理的具体做法当然也不相同，保健食品生产企业应根据各自的实际情况，制定出适合自己情况的SSOP。
二、常用清洁剂及消毒剂
生产环境、生产过程和人员使用的清洁与消毒剂很多，应注意，在使用清洁剂及消毒剂时，与产品接触的清洁剂与消毒剂不得对产品造成污染。因此，与产品接触表面的消毒剂通常用酒精及其他无毒、无残留的产品。
保健食品生产常见的清洁及消毒剂如表8-1。
表8-1保健食品生产中常见的清洁及消毒剂
品名
组成、配制方法或说明
备注
75%（体积分数）乙醇

由95%乙醇（药用）与水按比例配制而成液：95%乙醇39.5L，注射用水（冷）10.5L
供手、墙和设备消毒用
含0.5%醋酸洗必泰的70%（质量体积分数）乙醇液

系95%乙醇、水和洗必泰醋酸盐按比例配制液：95%（体积分数）乙醇37L注射用水（冷）13L醋酸洗必泰0.25kg
洁净室和设备消毒用；手消毒用时可加入2%的甘油
0.1%新洁尔灭（笨甲溴铵）

系5%新洁尔来灭与水按比例配制液：5%新洁尔灭500ml注射用水（冷）24.5L
属表面活性剂类消毒剂，兼有净洁和杀菌作用，可用于洁净室、生产用具和没备的清洗和消毒灭菌
本品与普通肥皂或洗衣粉接触时能使灭菌效果消除或减弱
不能用于饮用水消毒
杜灭芬（消毒宁）
0.05%～0.1%水溶液消毒
消毒皮肤，冲洗伤口及橡皮、塑料、棉织物的消毒
2%（质量体积分数）

？

用于不耐热物品的消毒，如精密仪器等也用于洁净室墙、天花板、门窗和地面、地漏清毒
加入0.3%碳酸氢钠可杀灭芽孢
避免接触皮肤、黏膜、发生意外，应用大量水冲洗

续表
氢氧化钠溶液

用氢氧化钠与水配制
通常使用的有10%、2%、0.2%，或0.1mol/L等
“白猫”洗洁精
清水中加入数滴本品，浸洗，最后用清水洗净
管道、设备油渍处理
地板、墙面的油渍处理
“威猛先生”玻璃洗剂
玻璃、镜子清洁剂
距清洁物20cm喷射，再用布擦试即可
珠光液体皂
市售
清洁皮肤，适用于淋浴、洗手等
37%甲醛①
市售品浓度约为37%
熏蒸，杀灭空气中的微生物
浸泡，物品表面消毒
过氧乙酸②
0.2%～0.5%水溶液
可用做皮肤、塑料、织物等消毒
二氧化氯（CIO2）
CIO2原液：柠檬酸=10：1，活化10～15min
空气消毒：浓度2000×10-6，20～25ml/m3雾化1h
乙醇抗霉剂③

A.75%乙醇10kg自配
B.对羟基苯甲酸甲酯（尼泊金）21.5g
C. 对羟基苯甲酸丙酯（尼泊素）8.6g
具有抑制真菌的作用，常用来灭霉菌

①用于空气消毒时，以每m3空间用量约20ml计算，关闭门窗，加热蒸发，一般需6～12h。需要时，可在操作前按每m3空间用25%氨水12ml，加热蒸发，除去残留甲醛。本品对上呼吸道、皮肤及眼睛有强烈刺激性。操作时注意戴好手套、护目镜。一旦皮肤及眼睛按触到本品，应立即用大量流动清水冲洗并及时就医。产品须储存于阴凉、通风处。
②为无色透明液体，有刺激性的醋酸臭味，具弱酸性、易挥发，有腐蚀性。易溶于水、乙醇、乙醚、醋酸。稀释液易分解，宜使用配制。本品为强氧化剂，其水溶液为广谱、高效、速效灭菌剂，对细菌、芽孢、真菌、病毒均有杀灭作用。对被消毒物品表面无残留物，毒性低、无公害、应用较广。0.5%溶液对空气喷雾30ml/m3，可用于空气消毒，0.1%～0.5%溶液用于器械和皮肤消毒。
③在高级别区，霉菌通常被看做环境污染的重要指标，如无菌操作区检出霉菌，说明空气污染状况令人担忧，有必要立即采取纠偏措施。
三、环境的清洁和消毒
为了做好生产环境的卫生管理，除生产环境本身的清洁、消毒外，还应十分关注保证生产环境的基础设施和条件，制定相关的管理和操作规程，为卫生管理创造良好的条件，比如：
(1)厂房维修规程；
(2)防鼠、防虫及其他动物进入仓库及生产区的规程；
(3)净化空调系统运行监控规程；
(4)高效过滤器送风口和层流台管理规程；
(5)地漏及洁具间的清洁管理规程；
(6)工作服及清洁工器具清洁规程；
(7)消毒剂和清洁剂使用指南；
(8)实验动物清洁管理规程；
(9)有毒物品管理规程；
(10)生产废弃物管理规程，等等。
应制定生产车间的外部环境、一般管理区、洁净管理区和洁净级别区的清洁卫生规程。生产车间外部环境(厂区环境)、一般管理区的清洁卫生比较简单。企业应规定车辆停放处、货物临时堆放处，保证厂区内道路畅通、无积水、无污染源等。做好厂区绿化工作，定期修剪、除杂草、杀虫。定期组织全厂大扫除，清除垃圾、疏通下水道、灭蚊、灭蝇、灭鼠。生产车间 、仓库要采取必要的防虫防鼠措施。
洁净级别区SSOP的内容因洁净级别不同而异，通常应规定所用的清洁设备、清洁用具的存放要求、清洁用具的清洁及消毒要求、所使用的消毒剂及清洁剂、清洁的方法及记录等内容。万级非无菌控制区清洁卫生击规程参见本章第四节的示例1。
四、洁净区环境的监控
环境监控是保持洁净区生产环境良好卫生状态的必要条件，监控发现不良趋势时，及时采取纠偏措施，使生产环境处于受控状态。保健食品企业应根据本企业的情况，制定相关的环境监控计划，比如：
(1)洁净区（室）中空气悬浮粒子监测规程；
(2)空气中浮游菌监测规程；
(3)洁净室内（区）沉降菌监测规程；
(4)表面微生物监测规程；
(5)操作人员手套和操作服表面微生物监测规程，等等。
此外，还应制定相关监控仪器的操作规程，如空气悬浮粒子计数仪操作规程。监测洁净环境的仪器应定期校准，保证测试数据正确有效。
监控的要求视生产保健食品的品种和形式而定，如一般固体口服液产品的生产，其环境要求较低，无菌灌装保健饮料生产的环境要求就严格得多。应当指出，在厂房验证时，虽然进行了测试，有较多的数据说明净化空调系统的能力，但这种测试绝不是一劳永逸的，一则我国规定的测试标准为静态，生产操作时的动态测试数据一般要比静态差一个数量级，二则当净化空调系统运行过程中，过滤器会累积尘埃，操作人员的情况也在变化。因此，应根据企业的具体情况，制定适当的环境监控计划，定期对生产环境进行监控，这对生产环境要求高的企业尤为重要。当洁净区环境超过规定限度并有可能危及产品质量时，应及明采取纠偏措施，保证生产运行处在良好的清洁卫生状态。
洁净室(区)环境监控计划，见本章第四节的示例2。
洁净室(区)空气悬浮粒子的监测规程，见本章第四节的示例3。
洁净室(区)空气沉降菌监测规程，见本章第四节的示例4。
第三节 生产过程的卫生管理
一、人员卫生
在保健食品生产中，人员被认为是重要污染源，应采取有效措施，做好个人卫生工作，最大限度地消除人员对保健食品的污染。在第三章厂房设计与设施设备中，已对人员更衣、缓冲、洗衣房及更衣程序作了阐述，这里不再重复。
应根据不同生产区域的不同要求，制定相应的人员卫生规程，比如：
——洁净管理区的个人卫生规程；
——十万级区个人卫生规程；
——万级区个人卫生规程等。
此外，应当对人员的个人卫生状况进行有效的监控。
在人员的卫生规程中，应对工作服、工作鞋、工作帽、手的卫生等作出详细规定。
十万级区人员卫生规程，参见本章第四节的示例5。
对操作人员的监控主要通过手套和操作服表面的微生物来实现。操作人员手套和操作服表面的微生物监测规程参见示例6。
二、设备清洁
不同保健食品生产的设备差别很大，应制定设备使用后的清洁卫生规程。一般说来，要求比较低的口服固体产品，如边疆生产同一产品，批与批之间不需要特别的清洁。当生产品种需要更换时，应对生产设备进行必要的清洁、消毒，具体要求视品种而异。本书第九章第四节对清洁验证已有专门阐述。
清场是卫生管理的一项内容，所谓清场，是指在某一批产品生产结束后，将该批生产所用的物料、产品、生产废弃物（如已打印批号的标签、废产品）、记录文件等生产的现场清理出去，以避免与下一批产品发生混淆。清场是GMP的要求，适用于所有品种。
保健食品生产中，目检清洁方法最简单，也最实用。如目检都看到了不清洁的状况，则清洁显然没有达到要求。这种检查方法对蜜饯类产品尤其适用。
对于其他一些产品来说，通过清洁验证确定清洁方法，制定详细的SSOP规定是非常必要的。然而，与药品生产有所不同，清洁合格标准的重点往往不是在残留上，而是在微生物污染的控制上，因为功能成分与药品的作用有所不同，用某些药品生产验证采用的0.1%的残留标准来要求一般的保健食品，显然不适合的，那样做就忽视了二者的重要区别。清洁合格的标准由企业根据品种的具体情况去定，但设备微生物污染带给产品污染的风险应予足够重视。在制定标准时，务必考虑这一因素。
一些液体产品，如口服保健饮料，无论是配制罐、灌装机、制瓶机、保健食品料液过滤器等，均有一个清洁、消毒或灭菌的问题。这类SSOP规程的制定均应通过适当通过适当的验证。不管是何种清洁方法，目检清洁仍是清洁达标的一项指标。
三、消毒、灭菌
消毒、灭菌是保健食品生产工艺的重要组成部分，它们在保证保健食品卫生中的地位和作用至关重要。
《中华人共和国药典》2000版收载了5个灭菌法，湿热灭菌、辅射灭菌、环氧乙烷灭菌和过滤灭菌法。它们可在保健食品生产的不同场合下使用。除过滤灭菌外，其他4个灭菌法达到的标准均是污染菌存活的概率小于百万分之一，即经灭菌后，每一批产品中存在污染产品的概率不得大于百万分之一，灭菌合格的这一量化标准在1973年前即在食品行业中广泛采用，1980年正式收载进入美国药典和英国药典。
热力灭菌在保健食品生产中应用极为广泛，灭菌方法有多种应用形式，如保健饮料的最终灭菌（灌封后再灭菌）、将保健食品料液先加热到137~141OC，经15S，再冷却到85OC进行热灌装形式的灭菌等。此外，将灌装机的部件拆洗后的灭菌、将配液罐及相关管道在线灭菌、将保健食品容器的灭菌；将工作服、口罩、过滤器放入器械灭菌的灭菌等等。发酵、益生菌类产品生产过程中也都需要一定形式的消毒和灭菌。不管采用保种形式和何种设备灭菌，保健食品生产过程中采用的消毒、灭菌程序应予验证。参见第九章第四节有关内容。
除物理手段外，验证还采用生物指标剂的形式，如将高浓度嗜热芽孢杆菌或梭状芽孢杆菌（一般均超过106个菌）加入产品，或将装有这类芽孢菌的安瓿（市售品）与产品一起灭菌，看芽孢是否全部杀灭，以评估灭菌程序的可靠性。为了区分已灭菌品和未灭菌品，除采用双扉灭菌柜形式外，有些企业还采用化学灭菌指标带，如3M的灭菌指示带是不干胶形式的，上面可写产品名称、批号和日期，经灭菌后，批示带原来白色的条纹变成了黑色，所写产品名称、批号和日期仍清晰可认。这也是一种卫生管理措施。因此，可以将消毒、灭菌等看做实现保健食品卫生必不可少的手段，SSOP的内容由此延伸到了灭菌，比如：
XXX在线灭菌规程；
XXX产品灭菌规程；
XXX干热灭菌规程；
XXX消毒规程。
四、产品密封的可靠性
保健食品中有不少产品属灭菌产品，它们在加工过程中均经过适当的灭菌，并有一定的保持期。不难理解，产品密封的可靠性一旦出现问题，产品的使用安全就受到威胁。美国FDA在1994年的《人用药品生产企业及兽药厂上报灭菌验证文件掼》中，明确要求将产品的密封形式详细列入上报文件，并要求对密封的可靠性进行验证。FDA不受理没有密封可靠性验证的上报文件。《中华人民共和国药典》2000版灭菌法中也提到防止产品二次污染的问题，中心是产品密封的可靠性。卫生管理应包括产品密封可靠性的内容。
有些小装量的灭菌产品可彩检漏法，在灭菌完成后，将其放入水中，抽真空，加压一窒时间，然后看产品是否存在密封缺陷，经检漏试验后，将有缺陷的产品挑出、丢弃。此情况下，应制定产品检漏SSOP规程。
一些大装量的产品或有色产品，难以采用这一方式进行检查，它们的密封可靠性须通过验证，然后以严格控制工艺条件的形式来保证产品密封的可靠性。企业应根据产品的具体情况，制定适当的方法，对产品密封的可靠性进行检查。
产品储运中的卫生管理参见第六章第三节有关内容。
第四节 示例参考
卫生管理的内容十分丰富，本节仅列举了洁净要求较高的例子，如前所述，保健食品卫生管理的要求与产品相关，有些产品的要求仅高于普通食品，有些则与药品的无菌操作要求相似，企业应根据实际情况制定适合本企业的需要的SSOP。
示例1 十万级及万级区清洁卫生规程（SSOPXX—XXXX）
1、 内容
阐述十万级及非无菌万级区卫生工作的最低要求，以使十万级及非无菌万级区符合并维持相应的洁净水平。
2、 一般要求
在区域的入口处须标有“十万级”及“万级”的标记；在人流通道入口处标有如何更衣的简要说明。每个级区必须配有各自的清洁设备，清洁工具不得跨区使用。投料或产品暴露操作时不宜进行清洁工作，主要的清洁工作应在操作完成后进行。
3、 清洁设备
① 带轮小车及塑料桶，配有挤干拖把纱的工具；
② 拖把纱；
③ 刮水用刮板；
④ 纱布；
⑤ 喷洗瓶；
⑥ 窗户玻璃刮水器；
⑦ 万向擦（一种工具可紧扣住塑料刷块，适用于墙面和天花板的清洁）；
⑧ 用于擦拭不洁表面的塑料块；
⑨ 尼龙布、一次性抹布及多次使用的抹布等；
⑩ 真空吸尘器。
4、 清洁设备的储存
清洁设备必须储藏在专用通风房间内，洁具间应设在相应的洁净区内且有明显标记。
5、 清洁设备的管理
清洁设备所用小车，每周至少用消毒剂（6中的①或②）喷淋消毒一次；桶在使用后必须刷洗干净，喷上消毒剂（6中的①或②），然后倒置存放；可反复使用的材料（如：拖把纱、纱布）在每次使用后应收集在专门的收集袋中，送至洗涤机内进行洗涤、干燥后存放于清洁的塑料袋内，送入生产区。
6、 消毒剂
① 70%—75%乙醇；
② 用70%乙醇配制的0.5%洗必泰溶液；
③ 季铵盐化合物和非离子表面活性剂配成的溶液。比如：0.1%新洁尔灭；
④ 37%甲醛。
消毒剂①、②和③可交替使用。消毒剂①4—5天/周；消毒剂②1天/周。
7、清洁剂
①1%新洁尔灭，用于清洁和消毒，同消毒剂③。
②用70%乙醇配制的0.5%洗必泰溶液；
③玻璃清洁剂；
④2%（质量分数）NaOH溶液。配制方法：取20 gNaOH（分析纯）加水至1000ml（20—30OC）。
8、通则
按规定精确配制消毒剂和清洁剂。浓度过高可能会导致清洁效果不佳并有损坏作用，此时应用热水加以稀释。
9、清洁方法及频率
正常生产时，十万级区和万级区的清洁方法和计划见表8—2。
清洁频率取决于该区域的生产活动情况，工段长和管理员负责清洁计划的调整消毒剂应经常更换，15L清洁液所探洗的地面面积不得大于2。5m2。
10、一般规定
洁净区的清洁工作一般由操作人员完成，以强化责任并减少生产区人员的出入，减少污
表8—2十万级区和万级区的清洁、消毒
对象
方法
试剂
工具
频率
地面
清洁剂刷洗后用水冲洗并刮干，再用消毒剂消毒
清洁剂②及消毒剂①、③交替使用
万向擦、刮板、拖把纱
1—2次/天，或必要时及更换产品前
门、窗、墙和设备
湿擦墙至窗户上方
清洁剂①②④及消毒剂①③交替使用
纱布
1—2次/；或必要时
洗涤盆、洗涤台、洗涤槽
清洁剂刷洗后用水冲洗并刮干再用消毒剂消毒
清洁剂②及消毒剂①③
纱布
1—2次/；或必要时
高效滤器送风口
湿擦
消毒剂①
纱布
1—2次/；或必要时
排风口
湿擦
消毒剂①
纱布
1次/天
地面排水口
刷洗
消毒剂②
塑料擦块
1次/天
地漏内
浸泡
消毒剂③
塑料擦块
1次/月
全区（墙、门窗设备、地面）
彻底清洁消毒
消毒剂①②④
消毒剂①
万向擦、刮板拖把纱等

全区（空间）
熏蒸
消毒剂④
熏蒸
1次/周
走廊、电梯
湿拖或擦洗
消毒剂①②
消毒剂①
万向擦、刮板拖把纱
1次/天
内更衣室及更衣柜
湿拖或擦洗
消毒剂①②
消毒剂①
万向擦、刮板拖把纱
1次/天或必要时
办公室内
温拖或擦试表面
消毒剂①②
消毒剂①
拖把纱
1次/周
染的风险。在清洁时，应遵循以下规则：
①用蘸有消毒剂①或②的湿布探洗门把手、扶手、门、窗、配电柜外表面等（擦配电柜时，不得太湿，以免水渗入电柜内）；
②更换废物袋，每天至少一次。并且，每天至少清洁废物桶一次；
③除去室内窗户和镜子上的污点；
④用消毒剂①或③湿拖地板；
⑤检查已灭菌口罩、手套等的备用量应充足，超过使用期限的此类物品应重新灭菌；⑥盛放容器每天至少消毒一次；
⑦每天加满70%—75%乙醇及液皂的喷洗瓶，并注意每半个月倒空一次。
11、记录
清洁、消毒工作结束后，应在规定的记录上做好记录，该记录应保存至少三年。
示例2 洁净室（区）环境（动态）监控计划见表8—3
表8—3洁净室（区）环境（动态）监控计划
监控区级别
功能间
频率
监控项目
10000
称量间
每周一次
空气悬浮粒子①
空气沉降菌①
空气浮游菌
表面微生物
10000
配液间
每周一次
空气悬浮粒子①
空气沉降菌①
空气浮游菌
表面微生物
10000
灌封间
每周一次
空气悬浮粒子①
空气沉降菌①
空气浮游菌①
表面微生物
操作者手表面
微生物
100
无菌灌封间
每批一次
空气悬浮粒子
空气浮游菌
沉降菌（层流罩下）
沉降菌（层流罩外）
操作者手和衣服表面菌
10000
取样间
两周一次
空气悬浮粒子①
空气沉降菌①
表面微生物
空气浮游菌
10000背景层流内
无菌试验室
每天
空气悬浮粒子
空气浮游菌
空气悬浮粒子
操作者手和衣服表面菌
①监控频率；每季一次。
示例3洁净区（室）中空气悬浮粒子的监测（SSOPXXXXX）
1、目的
阐明洁净区（室）中空气悬浮粒子的监测方法及内控标准。
2、监测用设备
激光式尘埃粒子计数仪PMSLASAIR310型及METONEA2400型。
3、测试
（1）参照标准
——美国联邦标准209E《洁净室及洁净区中空气悬浮粒子的洁净级别》。
——中华人民共和国国家标准《医药工业洁净室（区）县浮粒子的测试方法》（GB/T16292—1996）。
（2）测试频率
见附录—《洁净室（区）环境监控计划》。
（3）采样点置
——无菌灌封间环境监测取样点参曲子《无菌灌封环境取样点分布图》（略）。
——无菌万级区的其他各房间每10m2布置一采样点，每房间不得少于5点；万级辅助区、十万级区内，每10—20m2布置一测试点，但任何一个房间的采样点数不得少于2个。
——除受洁区内的设备限制外，采样点在整个洁区内应布置均匀。
——每个采样点应至少采样一次，每个洁区内应至少采样5次。
（4）测试点位置
离地面（或操作平台）0.8—1.5m高度测试。
（5）采样及采样量
一般情况下，每个监控点连续取样三次，每次采样量为1.0ft3（0.0283m2），每次采样时间为1min。
（6）仪器操作
粒子计数仪的操作方法见SOPXX—XXX《空气悬浮粒子计数仪操作规程》。
（7）结果记录
算出每个测试点的平均值，记录结果。
4、标准
（1）警戒标准
在正常操作下，如果测试结果超过警戒标准，则预示该环境有可能存在偏差，应密切注意环境微生物的变化趋势。若百级、万级无菌控制区（关键区）结果超过警戒标准，则在下次取样时对相关区域进行双倍取样。洁净区空气悬浮粒子内控警戒标准见表8—4。
表8——4洁净区空气悬浮粒子内控警戒标准
洁净级别
悬浮粒子最大允许许/m3
代表区域
静态
动态
≥5um
≥5um
≥5um
≥5um
100
700
0
700
0
无菌灌封层流罩下
无菌灌装万级背景
万级辅助区
10000
1700
0
170000
1000

17000
100
1700000
10000
100000
1700000
10000
—
—
(2)纠偏标准
在正常操作下，测试结果超过纠偏标准时，必须立即调查原因并采取相应纠偏措施。若超标样本取自关键区，应立即通知操作人员停止生产，并观察表态结果是否符合相应标准，同时向品管部及生产部负责人报告，经批准后方可恢复生产，且在随后的边疆三批生产中加倍取样；若超标样本取自其他级区，则在随后一周的常规取样基础上加倍取样，并密切注意环境微生物的变化趋势。洁净区空气悬浮粒子内控纠偏标准见表8—5。
8—5 洁净区空气悬浮粒子内控纠偏标准见表
洁净级别
悬浮粒子最大允许许/m3
代表区域
静态
动态
≥5um
≥5um
≥5um
≥5um
100
3500
0
3500
0
无菌灌封层流罩下
无菌灌装万级背景
万级辅助区
10000
3500
0
350000
2000

35000
200
3500000
20000
100000
350000
10000
—
—
5、报告
若监测结果超过纠偏限度，必须立即书面报告生产负责人；当关键区监测结果超过纠偏限度时，必须及时通知产品评价人员和品管部经理，以对偏差作出相应处理。
7、 记录及存档
——百级区和万级无菌区的监测记录应送QA室存入批生产档案中；
——其他监测记录至少保存三年，并及时汇总，分析超势。
示例4洁净室（区）空气沉降菌的监测SSOPXX—XXX
1、 目的
阐明主要环境控制区域空气中沉降菌的监控规程。
2、 使用材料
无菌培养皿（9cm）、无菌大豆胰蛋白胨琼脂培养基（TSA）。
3、 规程
（1） 平碟制备和保存
在层流台内，向每只无菌平皿内注入预先熔化的无菌大豆胰蛋白胨琼脂培养15—20ml，待其在室温下自然凝固后，倒置于无菌周转容器内。
放有平碟的无菌周转容器仍在层流台内，在室温下可密闭保存5—14天。
（2）检查
将密闭保存的平碟在层流台内仔细检查其是否染菌（注意：不得打开皿盖）。剔除染菌的平碟后，将无菌平碟转移至无菌密闭容器内待用。
① 准备：在缓冲室内，将装有无菌平碟的容器表面用75%酒精充分消毒，然后小心打开容器，取出平碟并转移到监测区内。
② 取样点布置：无菌灌装间的取样点布置参见SSOPXX—XXX中的附录二《无菌灌装间取样点颁图》（略）。
无菌万级区的其他各房间每10m2至少布置一采样点，且每房不得少于5点；万级铺助区及十万级区内，每10—20m2布置一测试点，且每房间不得少于2点。
除受洁区内的设备限制外，采样点在整个洁区内应布置均匀，在关键区可适当啬采样点，采样点的高度为距离地面0.8—1.5m。
③ 暴露时间：将平碟放在指定的关键性部位，皿盖朝下放在平碟旁，平碟暴露取样时间为1—4h，每次取样需记录其暴露时间。
取样结果后，在皿盖上标明日期、产品名称、批号及取样部位，及时将取样后的平碟送回微生物实验室。
以上各操作步骤均应严格遵守无菌操作规程，避免平碟内、外表面被微生物污染。
（4）培养及读数
将取样平碟倒放在无菌塑料袋内，在30—350C下培养3—4天。打开塑料袋，取出平碟，读取并记录结果，同时算出该洁出内沉降菌的平均值。
（5）微生物鉴定
无菌灌封间层流罩下取得的污染菌，必须对其逐一鉴定；其他各洁区内取得的超标平碟中的主要菌落应予鉴定。
4、 标准
（1）警戒标准
在正常操作下，如测试结果超过警戒标准，预示有可能存在偏差，应在随后一周的常规取样基础上对相关点进行双份增补取样，并密切注意环境变化趋势。洁净区空气沉降菌内控警戒标准见表8—6。
8—6洁净区空气沉降菌内控警戒标准/[菌落数/（平皿。4h）
洁净级别
觉降菌限度①
代表区域

静态
动态

100
10000

100000
<1
≤2
≤5
≤25
<1
≤3
≤25
≤50
无菌灌封生产线（层流罩下）
无菌灌装万级背景区
万级辅助区
①表中限度均指平均值。
（2）纠偏标准
在正常操作下，如如测试结果超过纠偏标准，必须立即调查原因并采取相应纠偏措施。实施纠偏措施后，应在随后至少两周的常规取样基础上对相关点进行边疆的双份增补取样，并密切注意环境变化趋势。所采取的纠偏措施及取样结果都应记录并存档。洁净区空气觉降菌内控纠偏标准见表8—7。
8—6 洁净区倾家荡产气沉降菌内控纠偏标准/[菌落数/（平皿。4h）
洁净级别
觉降菌限度①
代表区域

静态
动态

100
10000

100000
<1
≤2
≤10
≤50
<1
≤5
≤50
≤100
无菌灌封生产线（层流罩下）
无菌灌装万级背景区
万级辅助区
①表中限度均指平均值。
5、报告
若监测结果超过纠偏限高，必须立即书面报告生产负责人，当关键点监测结果超过纠偏限度时，必须及时通知产品评价人员和品质管理部门，以采取相应措施。
6、记录及存档
无菌灌封间的批生产监测结果记录见SSOPXX—XXX附录“无菌灌装环境监测记录”（略）存入批生产档案中。
其他监测记录至少保存六年，并及时汇总，分析趋势。
纠偏措施记录的保存同于监测记录。
微生物鉴别记录至少应保留六年。
7、参考标准
中华人民共和国国家标准《医药工业洁净室（区）沉降菌的测试方法》（GB/T16294—1996）。
示例5十万级区人员卫生规程SSOPXX—XXX
1、 内容
进入十万级卫生区人员的更衣和卫生规范。
2、 进入十万级卫生人员
只有经专门培训的本区域人员方可进入十万级区。
非本区人员只有经车间经理批准后方可进入。工段长或车间指定人负责接待外来人员，并负责确保其行为符合规定。参观人员应有专人陪同，同时做好来访登记。
3、 工作服
进入十万级区的所有操作人员必须穿公司提供的、无外口袋二件套的蓝色清洁工作服。该工作服用不起毛的织物制成的。例如67%聚酯纤维和33%棉纱混纺织物。
进入十万级区的参观人员、管理人员、维修人员等可以只穿有标记的白大褂，该白大褂用不起毛的织物制成。例如67%取酯纤维和33%棉纱混纺织物。
在更衣室内，该工作服必须与室外穿的衣服分开存放。至少一星期换二次工作服或一经弄脏即行更换。用过的工作服放入更衣室内特定的桶中，由专人送洗衣房洗涤。
4、作鞋
进入十级区的操作人员,必须上该区使用的工作鞋,直至离开此洁净区。
该鞋至少每周清洗一次，或一经弄脏，立即更换。外来参观者等临时进入人员可使用一次性塑料鞋套。
5、工作帽
所有进入十万级区的人员均必须戴上白色工作帽，并覆盖所有头发，工作帽至少一周清洗2次。
6、口罩
直接接触原料、内包装材料和产品等情况时应戴上不起毛材料做的口罩。口罩应罩住整个鼻训和嘴部，防止飞沫和落屑，且有成型丝的一侧朝上，深色的一面朝内，并注意：
不要用手接触口罩，如已接触必须将手用70%~75%乙醇消毒。
每半天更换一次，必要时可换得更勤快些。
用过的口罩放入特定废物袋中，并将手消毒。
7、手的卫生
保持手的卫生。不应有可见的创口，用橡皮胶完全覆盖住小伤口或感染处。修剪指甲，并保持清洁。不要染指甲油和使用其他可能散发粒子的化妆品。
下述情况必须洗手并消毒：
——进入本区之前；
——开始操作以前；
——上厕所后；
——工作时手被弄脏后。
接触原料、内包装材料和暴露产品等情况时应戴已灭菌手套。破损手套应立即更换。使用过的手套应弃于指定的废物袋中。
8、人员缓冲室
经过十万级区人员缓冲室，才能进入十万级区。进入时先进入缓冲室外间，按下述要求操作：
——脱去个人外衣裤并挂在衣帽钩上。
——脱去工作鞋并放置在鞋架上（参观人员不需脱鞋，可直接穿上一次性使用塑料鞋套）。
——洗手，烘干。
——进缓冲室内间之前，在门外用70%~75%乙醇摩擦手约半min。
——然后进入缓冲窒内间。
在缓冲室内间，按如下要求操作；
——在洁净区存放已清洁衣、帽的小车上取工作衣、帽上帽子，穿好工作服。
——穿上十万级区工作鞋（参观人员不需此项，而是直接穿上有标记的白大褂）。检查穿着无识后，即可进入十万级区。
9、其他卫生规则
本区内不能戴手表和装饰品，不能把烟、钱票等非工作所需物品放在工作服内或十万维修服级区的其他地主，十万级区内不能喝饮料、吃食品、嚼口香糖、吸烟等。
10、去食堂、实验室和办公室
操作人员只有在穿上白大褂、换鞋并脱下工作帽条件下方可离开本区去食堂、实验楼和办公室。只有更换个人服装后，方可走出生产楼。
示例6