中药多糖通过调控肠道菌群干预肺癌的文献研究_田王琪.pdf

年 月第 卷第 期陕 西 中 医 药 大 学 学 报 肠道菌群专题中药多糖通过调控肠道菌群干预肺癌的文献研究田王琪 张蔚桐 汪一凡 郭惠 王育伟 唐于平（陕西中医药大学，陕西 咸阳）摘 要：中药多糖是一类具有广泛药理活性的化合物，其对肺癌细胞的增殖抑制及其与化疗药物的联合应用均对肺癌的治疗有一定效果。此外，肠道菌群组成与功能的失衡与癌症的发生发展密切相关。中药多糖可与肠道菌群相互作用，通过调整肠道菌群丰度及修复受损的肠道屏障，对肺癌的治疗产生积极作用。因此，从不同中药多糖对肺癌的治疗及部分中药多糖对肺癌肠道菌群的影响进行综述，以期为中药多糖治疗肺癌的作用机制研究和抗肺癌中药新药的进一步研发提供参考。关键词：中药多糖；肺癌；肠道菌群；糖代谢；肠道屏障中图分类号：文献标识码：文章编号：（）：（，）：，：；年国家癌症中心发布最新数据称 年我国癌症新发病例 万例，其中肺癌占比.。肺癌是世界上常见的恶性肿瘤，其发病率及致死率均居于癌症首位。临床上采用手术和放、化疗的方式治疗肺癌。近年来，靶向药的出现为众多肺癌患者带来新选择，例如抗血管生成抑制剂和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（）抑制剂，代表药物分别为呋喹替尼和维利帕尼等。一些免疫抑制剂例如伊匹木单抗、阿替利珠单抗等通过提升机体自身免疫功能对抗肿瘤细胞基金项目：国家自然科学基金项目（）；陕西省自然科学基金项目（）；陕西中医药大学校级课题（）通讯作者：王育伟，博士，讲师。：陕 西 中 医 药 大 学 学 报 年 月第 卷第 期 从而延长肺癌患者的生存周期。这些治疗方案一定程度上改善了肺癌患者的生存周期及生存条件。但伴随而来的耐药、不良反应以及经济负担等问题同样值得人深思。在肺癌的临床治疗中，中医药展现出了其独特的临床疗效和显著的治疗优势。沈琦等人利用 分析发现中药可以稳定晚期非小细胞肺癌患者瘤体，改善患者的生活质量和生存状况等。中药作为天然产物，它在人体中易被吸收分解，不会在体内长期残留。不同中药通过组合配伍也可以达到减毒增效的作用。另外，我国中药资源丰富，易种易收且使用方便，这也是近年来中药被用于肺癌治疗的重要原因。中药中富含多种单体成分，包括萜类化合物、黄酮类化合物、多糖和生物碱等。其中多糖因其简单的提取工艺和较强的抗癌活性备受关注。研究表明中药多糖主要通过对肺癌细胞的直接抑制，抑制肺癌细胞的侵袭和迁移以及对免疫系统的影响等三个方面发挥治疗疗效。近年来，随着国内外学者对肠道菌群的研究不断深入，发现肺癌的发生发展也与肠道菌群的失调密切相关。例如，张维全等通过比对分析非小细胞肺癌患者和健康对照者粪便中肠道菌群发现，非小细胞肺癌患者粪便中梭杆菌门及拟杆菌门的相对丰度增加，厚壁菌门的相对丰度降低。肠道菌群能够合成人体所需蛋白质，促进人体对所需矿物元素的吸收以及生成维持生命活动的维生素等。根据功能划分，肠道菌群被分为有益菌、条件有害菌以及致病菌。乳酸杆菌和双歧杆菌是有益菌的代表菌种，它们对维持身体健康起到积极作用。条件有害菌是指当机体内平衡被打破时，可能对机体造成不利影响的菌种，以肠球菌和肠杆菌为代表。致病菌是一类会对机体产生严重不利影响的菌种，其中代表性菌种有产气荚膜杆菌、绿脓杆菌等。针对晚期肺癌肠道菌群的组成和多样性变化情况，多项研究认为晚期肺癌患者肠道有益菌数量和菌群多样性降低，其中放线菌属、双歧杆菌属、芽孢杆菌属及丁酸梭菌等细菌丰度的减少或许可以成为肺癌进展的标志物。本文就不同中药多糖对肺癌的治疗作用以及中药多糖对肺癌的肠道菌群影响作以综述，为后续开展中药多糖的抗肺癌研究提供参考。中药多糖对肺癌的辅助治疗作用 黄芪多糖 黄芪多糖是从中药黄芪的干燥根茎中提取得到的水溶性杂多糖。黄芪在中医上被认为具有健脾补中，益卫固表，托毒生肌等功效。现代药理学研究表明黄芪中的有效成分黄芪多糖具有抗肿瘤、免疫调节和降血糖等多种药理作用。黄芪多糖主要通过抑制肺癌细胞增殖、诱导肺癌细胞凋亡、抑制肺癌细胞迁移和调节免疫等途径实现抗肺癌作用。吴朝妍等发现黄芪多糖以时间和剂量依赖的方式抑制肺癌细胞 和 的增殖。在体内肿瘤模型中黄芪多糖同样具有明显抑制作用。张时文等认为黄芪多糖可以通过抑制 信号通路转录激活效应抑制 细胞的转移。等研究发现黄芪多糖通过抑制肿瘤微血管生成，通过降低血管内皮生长因子（）和表皮生长因子（）的表达抑制小鼠 肺癌细胞的生长及转移。此外，黄芪多糖还被认为通过上调 细胞自噬相关蛋白 的表达，下调自噬相关蛋白 和 的表达，从而抑制 细胞的自噬作用使得细胞无法对抗应激环境，进一步抑制细胞增殖。通过流式细胞术进行检测后发现黄芪多糖能够阻滞 细胞周期从而抑制细胞增殖。此外，对于免疫系统的调节，黄芪多糖同样具有积极作用。研究发现，黄芪多糖可调节 巨噬细胞活性并分泌各种细胞因子发挥抗肿瘤作用。廖双叶等发现蜜炙黄芪多糖能够促进小鼠树突状细胞的成熟，以激活 细胞抑制肿瘤生长。灵芝多糖 灵芝多糖存在于灵芝属真菌的菌丝体和子实体中。灵芝在中医上被认为具有扶正固本，滋补强壮等作用。现代研究认为灵芝多糖可以抑制人肺癌细胞增殖并促进细胞凋亡，具有抗肺癌作用。肖小龙等通过 法检测发现 灵芝多糖对肺癌细胞 和 的增殖抑制作用最明显，并且灵芝多糖 年 月第 卷第 期陕 西 中 医 药 大 学 学 报 能够抑制细胞的侵袭和迁移。等人发现灵芝多糖通过诱导 和 蛋白的降解来抑制肺癌细胞的增殖和迁移。李志强等研究发现灵芝多糖可以调控、和 等蛋白表达从而诱导细胞凋亡。等发现灵芝多糖与顺铂联用对抑制肺癌细胞增殖产生协同作用，增强了顺铂对肺癌细胞介导的凋亡反应，并且能够有效降低顺铂对巨噬细胞和正常肺成纤维细胞的毒性作用。人参多糖人参多糖从中药人参中提取获得。人参被认为具有补脾益肺、生津养血和安神益智等功效。现代研究发现人参多糖具有增强免疫力，抗菌抗炎和抗肿瘤等作用。有研究证明人参多糖能够抑制 细胞的增殖，促进细胞凋亡，诱导细胞周期阻滞在 期，并且这种作用呈现剂量依赖性。人参多糖还可能通过激活巨噬细胞和 细胞活性抑制肿瘤转移，各种研究均表明人参多糖对于免疫系统具有很好的调节作用。此外，人参多糖注射液在晚期非小细胞肺癌患者体内可以有效降低血清中肿瘤标志物的水平，调节 免疫平衡，从而改善患者的生存质量。刺五加多糖刺五加多糖是从中药刺五加的根及茎皮中提取出的生物活性多糖。刺五加和人参具有相似的药理作用及临床疗效。赵俊霞发现刺五加多糖对 细胞的增殖抑制作用明显，为 。不同浓度刺五加多糖对 细胞的凋亡率呈现剂量依赖性，可能与、蛋白的表达有关。刺五加多糖还能够激活小鼠腹腔巨噬细胞，增加细胞因子的产生。等发现刺五加多糖可能通过抑制 蛋白介导的上皮间质转化（）途径抑制 细胞的增殖和转移。在肺癌患者体内，刺五加多糖同样可以调节相关细胞因子，增强患者的免疫功能。香菇多糖香菇多糖从香菇子实体中提取，是一类具有抗癌活性和免疫调节的物质。研究发现，香菇多糖能够提高 肺癌小鼠的生存质量并且抑制 肺癌小鼠肿瘤的生长。这种抑制作用通过对小鼠体内凋亡相关蛋白、的调控实现。戴尔珣等发现 香菇多糖可以提高免疫活性细胞 对 细胞的杀伤作用。邓声明等发现香菇多糖能够通过增加 分 泌 抑 制 肿 瘤 微 血 管 生 成 从 而 抑 制 细胞的生长，并且不产生耐药性。对于肺癌患者，香菇多糖与化疗药物联合使用后，能够延长患者生存时间和总体有效率。红花多糖 红花多糖是红花中的有效活性成分，其药理作用广泛，具有抗肿瘤效果。董娅等发现 浓度的红花多糖能够明显抑制 细胞的增殖并诱导细胞凋亡，这种凋亡作用可能通过 途径实现。王婷婷等首次发现红花多糖能够影响 途径中的多种蛋白表达从而抑制肺癌细胞的迁移和运动能力。等发现红花多糖可以增强 细胞和 细胞的细胞毒性达到抗肺癌作用。在小鼠模型体内，红花多糖同样具有抑制肿瘤生长及转移的功效，作用机制与提高自身免疫有关。茯苓多糖 茯苓多糖作为中药茯苓中提取出的活性多糖，具有增强巨噬细胞和 淋巴细胞的细胞毒作用。研究发现茯苓多糖可以通过 信号传导对机体的免疫调节发挥抗肿瘤作用。茯苓多糖对 肺癌小鼠实体瘤的增长无明显抑制作用，但可以通过活化外周血白细胞和降低转移相关蛋白 的表达抑制肿瘤转移。李琳琳认为茯苓多糖通过下调 表达抑制肿瘤微血管生成抑制肿瘤转移。茯苓多糖与长春瑞滨和顺铂联合用药后可以达到减毒增效的作用，这与茯苓多糖增加免疫因子 和 表达有关。石斛多糖 石斛多糖是石斛全草粉末提取冻干得到的粗多糖，可以明显提高机体免疫功能。石斛多糖多糖还被证明对肺癌小鼠具有明显抑瘤作用。葛基春发现霍山石斛多糖给药 后可以抑制 肺癌细胞的增殖，增加细胞凋亡并诱导细胞周期阻滞。体外抗肿瘤实验表明，霍山石斛能够提高机体免疫功能，发挥机体抗肿瘤免疫调节作用。铁皮石斛对肺腺癌裸鼠移植瘤组陕 西 中 医 药 大 学 学 报 年 月第 卷第 期 织的生长具有抑制作用，其作用机制可能与自噬相关因子 相关，通过 和 相互协同作用以及调控与肿瘤血管生成相关因子 表达量实现。铁皮石斛对 肺癌小鼠同样具有显著的免疫调节作用，这与小鼠血清中 和 表达水平有关。白花蛇舌草多糖白花蛇舌草中富含多种单体成分如黄酮、蒽醌、多糖、甾类等，其中多糖含量最为丰富。体外实验表明，白花蛇舌草多糖能够促进 的表达，通过靶向 的非编码区促进 细胞的凋亡。同时，实验表明白花蛇舌草多糖能够抑制 细胞的增殖、阻滞细胞周期、抑制细胞的浸润与转移。体内实验表明该多糖对 肺癌小鼠肿瘤的生长具有抑制作用。该多糖还可诱导小鼠血清中、等细胞因子表达发挥免疫调节作用。枸杞多糖枸杞多糖是枸杞子的主要生物活性成分，具有增强机体免疫力和延缓衰老等药理作用。多项研究均证明枸杞多糖可诱导 细胞凋亡，但其机制却略有不同。肖琳等研究认为枸杞多糖对 细胞的凋亡与细胞内钙离子浓度升高或抑制癌基因 表达有关。韩何丹等研究发现枸杞多糖与顺铂联用后可降低、升高、的表达促进 细胞的凋亡。体内研究发现枸杞多糖对 肺癌小鼠模型的肿瘤抑制效果并不显著，但对肺癌急性缺氧细胞有一定的放射增敏作用，且对小鼠无毒性。红芪多糖红芪多糖具有抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞分化和凋亡等作用。刘华等认为红芪多糖可以增加顺铂诱导 细胞的凋亡率，这与降低、升高 蛋白表达有关。此外，红芪多糖还可将 细胞周期阻滞在 期和 期。红芪多糖与吉非替尼联用后同样具有协同作用，可以达到减毒增效的目的。黄精多糖黄精多糖是补气类中药黄精的活性 成 分。侯 亚 琴 等发 现 黄 精 多 糖 通 过 轴调控 巨噬细胞极化并抑制肺癌细胞迁移。体外实验显示黄精多糖可显著抑制 细胞的生长并促进 细胞分泌细胞因子。体内实验表明黄精多糖可以减缓荷瘤小鼠内瘤体的生长并提高小鼠免疫器官指数，通过 信 号 通 路 调 节 免 疫 活性。三七多糖三七多糖是从中药三七中获得的一类具有抗癌活性的物质。实验表明三七多糖在 浓度下可抑制 细胞的增殖，且差异具有统计学意义（）。体内实验中三七多糖能够显著延长荷瘤小鼠的生存时间并增强小鼠的细胞免疫功能。除上述多糖可以对肺癌产生直接干预作用外，还有部分多糖可以整体调节机体免疫。猪苓多糖可以增大巨噬细胞体积，改变巨噬细胞形态从而增强巨噬细胞的免疫功能。岩藻多糖能够刺激巨噬细胞分泌细胞因子提高自然杀伤细胞（）的杀伤活力。玉竹多糖能够增加、白介素（）、白介素（）的表达增强机体的免疫调节功能。多种体外实验结果均表明，中药多糖对肺癌细胞的抑制作用显著。中药多糖可直接抑制癌细胞增殖，或通过诱导细胞凋亡，阻滞细胞周期，抑制癌细胞侵袭和迁移，诱导细胞自噬等途径达到抑制效果。此外，中药多糖可以调节小鼠免疫功能，延长肺癌模型小鼠的生存时间。在部分临床实验中，多糖与化疗药物联合使用，会延长患者生存时间和总体有效率。总的来说，中药多糖对肺癌的治疗有着积极作用。中药多糖对肺癌肠道菌群的影响 肠道菌群参与糖代谢 多糖是我们人体摄入碳水化合物的主要来源，但它并不能被胃肠酶直接分解供能。未被消化的多糖进入结肠和直肠后被肠道菌群进一步吸收和加工生成低聚糖，低聚糖能够直接被人体吸收，从而对人体产生有益影响。仍未消化的多糖可进一步被肠道微生物发酵产生更易被人体吸收的挥发性有机酸和其他次生代谢物。这一途径中，拟杆菌属和厚壁菌门是优势菌种。厚壁菌门参与多种碳水化合物 年 月第 卷第 期陕 西 中 医 药 大 学 学 报 的代谢途径，而拟杆菌基因组功能多样性较高，可有效促进多糖降解。不同多糖发酵可以产生不同比例的代谢物，这反映出不同结构碳水化合物影响肠道菌群的发酵能力。胡婕伦等发现车前子多糖能够下调小鼠肠道，且小鼠粪便中有机酸含量增加，以乙酸和丙酸含量上升最为明显。同时，车前子多糖还能够降低 淀粉酶活性，胰脂肪酶活性以保护胃肠道。中药多糖改善肠道菌群的结构人体胃肠道内的细菌构成了一个庞大且复杂的生态系统，据统计，人结肠内就有约 种以上菌种。正常人体肠道内各种菌群处于健康的平衡状态，而研究发现中药多糖通过调控肠道内某些菌群结构来增强人体对癌症治疗药物的疗效。施青青等研究发现霍山石斛多糖可明显改善荷瘤小鼠的肠道菌群结构。在门水平上，霍山石斛多糖显著上调拟杆菌门丰度，下调变形菌门丰度和厚壁菌门与拟杆菌门比值使菌群结构向正常组靠近；在属水平上，霍山石斛多糖可以显著下调、等致病菌和条件致病菌的相对丰度，上调、等益生菌和短链脂肪酸产生菌的相对丰度。由多种多糖组合制得的益生元对肺腺癌小鼠肠道菌群丰度同样有积极影响。致癌剂（乌拉坦）使小鼠肺部和肠道中 以及肠道中拟杆菌目的含量增加，经益生元干预后均恢复到正常对照。而致癌剂使得小鼠肠道中梭菌目含量减少，经益生元干预后同样恢复到正常对照组水平。多糖和生酮饮食联用后，给药组 属、属含量均高于空白组。等发现人参多糖能够预防肺癌小鼠模型中肠道菌群失调，改变肠道微生物群中犬尿氨酸 色氨酸比例发挥免疫调节及抗肿瘤作用。中药多糖增强肠道屏障的修复中药多糖能够抑制肠道中致病菌的生长并对肠道菌群起到调节作用。研究发现，泰山蛹虫草多糖能够降低大肠杆菌等有害菌的生长达到对紊乱肠道菌群的调节作用。玉屏风多糖可以增加免疫水平，增加肠道中有益菌的丰度，降低肠球菌等致病菌的丰度以改善其肠道菌群及屏障功能。多糖的代谢离不开肠道菌群参与，而中药多糖能够改变肺癌小鼠的肠道菌群结构，促使失调的肠道菌群趋于正常水平，从而发挥抗肿瘤、免疫和代谢调节等作用。中药多糖还能够调节紊乱的肠道菌群，对肠道屏障起到修复作用。目前，关于中药多糖对调节肺癌患者肠道菌群的研究较少，但已发表的研究成果均表明中药多糖对调控肺癌患者肠道菌群有积极影响。总结与展望中药多糖能够对肺癌细胞的生长起到抑制作用，对调节肠道菌群也具有积极作用。中药多糖凭借其简单的制备方法和显著的疗效吸引了众多研究者。但中药多糖抗肺癌的机制不够明确，目前的研究仅仅局限于实验动物，对于临床研究还处于理论阶段，临床上尚未有明确证据证明中药多糖的抗癌作用。应用于肠道菌群的分析，也是局限于肠道菌群的组成及比例，或是简单的几组生化指标，对于复杂的人体胃肠微生物群，这样的分析还远远不够。因此，我们需要明确能够抗肺癌的中药多糖种类，进一步探究其抗肺癌的作用机制，争取早日将中药多糖应用于临床实验。此外，我们应当充分利用不断改进的高通量微生物组测序技术和不断完善的数据库，明确肠道菌群在肺癌发生发展中产生的作用，探究中药多糖在调节肺癌肠道菌群中的积极作用。参考文献本刊讯 国家癌症中心发布最新一期全国癌症统计数据 上海护理，（）：林文苑，唐杰，曾波航 手术治疗局限期小细胞肺癌疗效的 分析 中山大学学报（医学科学版），（）：，（）：朱慧，王绿化 放射治疗对小细胞肺癌预后的影响中华肿瘤防治杂志，（）：白睿，袁程 抗血管生成治疗在肿瘤中的研究进展中华生物医学工程杂志，（）：张爽，柳菁菁，杨长良，等 抑制剂在小细胞肺癌陕 西 中 医 药 大 学 学 报 年 月第 卷第 期 的研究进展 中国肺癌杂志，（）：王硕，邓云天，彭欢，等 非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗进展 协和医学杂志：罗幸波，胡克辉，杨海霞，等 小细胞肺癌治疗近况系统医学，（）：沈琦 中药治疗中晚期非小细胞肺癌的系统评价及用药规律分析初探 天津：天津中医药大学，陈润泽，李鹏飞，胡雨奇，等 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