血浆循环游离DNA(cf_...细胞肺癌治疗疗效的临床价值_冯访梅.pdf

现代生物医学进展Progress in Modern Biomedicine Vol.23NO.1JAN.2023doi:10.13241/ki.pmb.2023.01.018血浆循环游离 DNA(cf DNA)联合癌胚抗原(CEA)在评估晚期非小细胞肺癌治疗疗效的临床价值*冯访梅1,2郭人花1刘中秋3陈琳4武宜婷2（1 南京医科大学第一附属医院 江苏 南京 210029；2 东南大学附属中大医院江北院区肿瘤科 江苏 南京 210000；3 东南大学附属中大医院江北院区药剂科 江苏 南京 210000；4 江苏省肿瘤医院 江苏 南京 210009）摘要 目的：研究血浆循环游离 DNA（cf DNA）联合癌胚抗原（CEA）在评估晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗疗效中的临床价值。方法：选取我院 2019 年 1 月 2022 年 1 月收治的 96 例晚期 NSCLC 患者作为研究对象，所有患者均接受含铂双药化疗方案或放疗，评估治疗 6 个月后的临床疗效，根据疗效分为有效组与无效组，检测所有患者 cf DNA 及 CEA 水平并进行比较，单因素、多因素分析患者疗效的影响因素，并通过受试者工作特征曲线图（ROC）分析 cf DNA 及 CEA 对晚期 NSCLC 患者治疗疗效的评估价值。结果：本研究中 96 例患者均顺利完成化疗治疗，疗程结束后，有 54 例（56.25%）治疗有效，42 例（43.75%）治疗无效；无效组肿瘤 TNM 分期期、体力状况（PS）评分 24 分占比大于有效组（P0.05）；无效组患者 cf DNA 及 CEA 水平明显高于有效组（P0.05）；多因素 Logistic 回归分析显示，肿瘤分期期、PS 评分 24 分、cf DNA 及 CEA 高水平均为影响晚期 NSCLC 患者疗效的相关因素（P0.05）；ROC 曲线分析显示，cf DNA、CEA 对晚期 NSCLC 患者治疗后无效均有预测效能（P0.05），其中两指标联合预测的曲线下面积（AUC）最大，为 0.794，特异度、敏感度分别为 85.19%、78.57%。结论：治疗无效晚期非小细胞肺癌患者 cf DNA及 CEA 水平更高，肿瘤分期期、PS 评分 24 分、cf DNA 及 CEA 高水平均为晚期 NSCLC 患者疗效的影响因素，联合 cf DNA及 CEA 检测有利于对晚期 NSCLC 患者治疗疗效进行评估。关键词：血浆循环游离 DNA；癌胚抗原；晚期非小细胞肺癌；疗效评估中图分类号：R734.2文献标识码：A文章编号：1673-6273（2023）01-93-05Clinical Value of Circulating Cell-free DNA(cf DNA)Combined withCarcinoembryonic Antigen(CEA)on Rvaluating the Therapeutic Rfficacy ofAdvanced Non-small Cell Lung Cancer*FENG Fang-mei1,2,GUO Ren-hua1,LIU Zhong-qiu3,CHEN Lin4,WU Yi-ting2(1 the First Affiliated Hospital with Nanjing Medical University,Nanjing,Jiangsu,210029,China;2DepartmentofOncology,JiangbeiHospitalDistrict,ZhongdaHospitalAffiliatedtoSoutheastUniversity,Nanjing,Jiangsu,210000,China;3DepartmentofPharmacy,JiangbeiHospitalDistrict,ZhongdaHospitalAffiliatedtoSoutheastUniversity,Nanjing,Jiangsu,210000,China;4 Jiangsu Cancer Hospital,Nanjing,Jiangsu,210009,China)ABSTRACT Objective:To study the clinical value of combination of circulating cell-free DNA(cf DNA)and carcinoembryonicantigen(CEA)on evaluating the therapeutic efficacy of advanced non-small cell lung cancer(NSCLC).Methods:96 patients withadvanced NSCLC who were treated in the hospital between January 2019 and January 2022 were selected as the research subjects.Allpatients received platinum-containing dual-drug chemotherapy or radiotherapy,and the clinical efficacy after 6 months of treatment wasevaluated.According to the efficacy,the patients were classified onto effective group and ineffective group.The levels of cf DNA andCEA in all patients were detected and compared,and the influencing factors of efficacy were analyzed by univariate analysis and multi-variate analysis.Receiver operating characteristic curve(ROC)was used to analyze the evaluated value of cf DNA and CEA on the thera-peutic efficacy of patients with advanced NSCLC.Results:96 patients successfully completed chemotherapy treatment.After the end ofthe course of treatment,54 patients(56.25%)were treated effectively,and 42 patients(43.75%)were ineffective.The proportions oftumor TNM stage IV and physical status(PS)score of 2-4 points in ineffective group were higher than those in effective group(P0.05).The levels of cf DNA and CEA were also significantly higher than those in effective group(P0.05).Multivariate Logistic regressionanalysis showed that tumor stage IV,PS score of 2-4 points,and high levels of cf DNA and CEA were all related factors affecting theefficacy of patients with advanced NSCLC(P0.05).ROC curve analysis showed that cf DNA and CEA had predictive efficiencyon ineffectiveness in patients with advanced NSCLC after treatment(P0.05),and the area under the curve(AUC)of the combination of*基金项目：国家自然科学基金青年项目（8210012370）作者简介：冯访梅（1984-），女，本科，主治医师，E-mail:（收稿日期：2022-05-18 接受日期：2022-06-13）93现代生物医学进展Progress in Modern Biomedicine Vol.23NO.1JAN.2023the two indicators was the largest at 0.794,with the specificity of 85.19%and sensitivity of 78.57%.Conclusion:The levels of cf DNAand CEA in patients with advanced non-small cell lung cancer and ineffective treatment are higher,and tumor stage IV,PS score of 2-4points and high levels of cf DNA and CEA are the influencing factors for the efficacy of advanced NSCLC patients.The combination ofcf DNA and CEA is helpful for evaluating the therapeutic efficacy of patients with advanced NSCLC.Key words:Circulating cell-free DNA;Carcinoembryonic antigen;Advanced non-small cell lung cancer;Efficacy evaluationChinese Library Classification(CLC):R734.2Document code:AArticle ID:1673-6273（2023）01-93-05前言肺癌是常见的呼吸系统恶性肿瘤之一，具有发病率、死亡率高的特点，以老年人居多，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌的 80%左右1,2。由于 NSCLC 早期无特异性表现，在诊疗过程中容易被忽视，并且 NSCLC 诊断缺乏特异性分子生物学指标，很大一部分患者在确诊时已处于中晚期，常存在远处转移，错过手术切除治疗的最佳时机3-5。NSCLC 治疗临床上以综合治疗结合个体化治疗为主，分子靶向治疗、免疫治疗、放疗等方式均在中晚期 NSCLC 中有应用，一定程度上能够使患者生存期延长，但由于对综合治疗后的疗效同样缺乏特异性评判指标，难以发现 NSCLC 复发转移，影响患者长期预后评估6。血浆循环游离 DNA（cf DNA）是一种由肿瘤细胞释放到血液循环系统中的无细胞状态的 DNA，可能来自于坏死、凋亡的肿瘤细胞，当机体感染炎症、肿瘤、自身免疫性疾病时，体内 cf DNA 水平会出现增加，多项研究显示，胃癌、卵巢癌等癌症患者体内 cfDNA 水平会异常升高7,8。癌胚抗原（CEA）为血清肿瘤标志物之一，其在肺癌患者血清中有所升高，检测 CEA 水平有助于对恶性肿瘤进行鉴别诊断、疗效评价等9。因此，本研究对 cf DNA联合 CEA 在评估晚期 NSCLC 治疗疗效的临床价值进行研究，现报告如下。1 资料与方法1.1 一般资料选取我院 2019 年 1 月 2022 年 1 月收治的 96 例晚期NSCLC 患者作为研究对象，其中男性 56 例，女性 40 例；年龄3975 岁，平均（63.256.62）岁。纳入标准：（1）符合 NSCLC 诊断标准10，经病理、影像学检查确诊；（2）TNM 分期11期者；（3）卡式评分1270 分；（4）均接受含铂双药化疗方案或放疗；（5）年龄 1875 岁，男女均可；（6）患者知情同意。排除标准：（1）合并其他恶性肿瘤；（2）预计生存期3 个月；（3）入组前已接受过抗肿瘤治疗；（4）严重肝肾功能、心肺功能异常；（5）认知障碍；（6）对研究涉及药物禁忌者。1.2 方法与观察指标（1）cf DNA 检测方法：治疗前采集所有患者清晨空腹静脉血 5 mL，4 h 内高速分离出血浆，将其置入-80 冰箱中待检；采用 QIAamp Circulating Nucleic Acid Kit 试剂提取血浆游离DNA 并进行定量处理，操作步骤如下：将 100 L 蛋白酶 K 加入 1 mL 血浆标本中，再加入 0.8 mL 缓冲液 ACL，混匀后间断涡旋 30 s，置入 60 水中恒温水浴 30 min；水浴后在溶解产物中加入 1.8 mL 缓冲液 ACB，再间断涡旋 15 s，之后将上述混合物置于冰上孵育 5 min；连接 QIAamp mini 柱子与真空连接器，把混合物移入 QIAamp mini 柱子的扩管器中，打开真空泵，待混合液通过 mini 柱后关闭真空泵并移除扩管器；相继加入 600 L缓冲液 ACW1、ACW2 及 750 L 无水乙醇，均经真空处理；将处理后的 QIAamp mini 柱子高速离心 3 min，把离心处理后的QIAamp mini 柱子放入新的收集管中，56 孵育 10 min，使DNA 吸附膜完全晾干，加入 20 L 缓冲液 AVE 在 DNA 吸附膜中央，室温静置 3 min，再高速离心处理 1 min，洗脱核苷酸，提取的 DNA 用 Qubit 定量仪（(Invitrogen 公司生产）定量质控。（2）CEA 检测方法：治疗前采集清晨空腹静脉血 3 mL，使用全自动免疫分析仪（罗氏 E601）进行检测，配套试剂均来自罗氏公司，检验步骤参考试剂盒说明进行。（3）一般资料：收集所有患者治疗药物、性别、年龄、肿瘤类型、体力状况（PS）评分、卡氏评分等临床资料。（4）疗效评估：参照实体瘤的疗效评价标准（RECIST 1.1）13进行评估，分为疾病进展（PD）、疾病稳定（SD）、部分缓解（PR）以及完全缓解（CR），根据评估结果，将患者分为无效组（PD+SD）与有效组（PR+CR）。1.3 数据分析运用 SPSS 21.0 软件进行统计学分析，计数资料（%）采用x2检验，计量资料（xs）采用 t 检验，影响患者治疗疗效的危险因素采用多因素 Logistic 回归分析，绘制受试者工作特征曲线图（ROC）分析 cf DNA 及 CEA 指标预测晚期 NSCLC 治疗疗效的效能，以 P0.05 有统计学差异。2 结果2.1 96 例晚期 NSCLC 患者治疗后临床疗效情况本研究中 96 例患者均顺利完成治疗，化疗疗程结束后，有54 例（56.25%）治疗有效，均为 PR 患者，无 CR 患者，列为有效组；有 42 例（43.75%）治疗无效，包括 PD 13 例，SD 29 例，列为无效组。2.2 不同近期疗效 NSCLC 患者临床病理特征比较两组肿瘤 TNM 分期、PS 评分比较有明显差异，无效组肿瘤 TNM 分期期、PS 评分 24 分占比大于有效组（P0.05），见表 1。2.3 不同近期疗效 NSCLC 患者 cf DNA 及 CEA 水平比较无效组患者 cf DNA 及 CEA 水平明显高于有效组（P0.05），见表 2。2.4 NSCLC 治疗后疗效的影响因素分析多因素 Logistic 回归分析显示，肿瘤分期期、PS 评分24 分、cf DNA 及 CEA 高水平均为影响晚期 NSCLC 患者疗效的危险因素（P0.05），见表 3。2.5 cf DNA、CEA 预测晚期 NSCLC 患者治疗效果的价值cf DNA、CEA 对晚期 NSCLC 患者治疗效果均有预测效能94现代生物医学进展Progress in Modern Biomedicine Vol.23NO.1JAN.2023（P0.05），其中两指标联合预测治疗无效的曲线下面积（AUC）最大，为 0.794，特异度、敏感度分别为 85.19%、78.57%，见表 4、图 1。表 1 不同近期疗效 NSCLC 患者临床病理特征比较n（%）Table 1 Comparison of clinicopathological characteristics of NSCLC patients with different short-term efficacies n(%)FactorsEffective group（n=54）Ineffective group（n=42）x2PGenderMale29（53.70）27（64.29）1.0880.297Female25（46.30）15（35.71）Age60 years old24（44.44）20（47.62）0.0960.75760 years old30（55.56）22（52.38）Smoking historyYes39（72.22）24（57.14）2.3810.123No15（27.78）18（42.86）Tumor locationUpper lung31（57.41）25（59.52）0.0440.835Middle and lower lung23（42.59）17（40.48）Pathological typeAdenocarcinoma33（61.11）23（54.76）0.3920.531Non-adenocarcinoma21（38.89）19（45.24）Tumor diameter(cm)5 cm20（37.04）16（38.10）0.0110.9155 cm34（62.96）26（61.90）Tumor differentiation typeLow differentiation19（35.19）14（33.33）0.0360.850Middle or highdifferentiation35（64.81）28（66.67）Tumor TNM stagingStage 36（66.67）15（35.71）9.0890.003Stage 18（33.33）27（64.29）PS score01point38（70.37）17（40.48）8.6290.00324 points16（29.63）25（59.52）Metastatic siteLung32（59.26）18（42.86）4.0610.398Liver1（1.85）3（7.14）Bone1（1.85）2（4.76）Lymph nodes4（7.41）5（11.90）Other16（29.63）14（33.33）Karnofsky score6070 points33（61.11）20（47.62）1.7390.18770 points21（38.89）22（52.38）95现代生物医学进展Progress in Modern Biomedicine Vol.23NO.1JAN.20233 讨论近年来，受吸烟、空气粉尘、雾霾等因素影响，肺癌发生率逐年升高，其中 NSCLC 是肺癌的主要类型之一，化疗、放疗是晚期 NSCLC 患者常用的治疗方式，虽然晚期 NSCLC 对化疗等应答率较低，但与单纯支持治疗比较，化疗、放疗等方式能够在一定程度上减缓恶化进程，提高生活质量14-16。目前肺癌治疗疗效的评估主要参照影像学标准，另外血清肿瘤标志物 CEA也可作为参考指标，但其敏感性较差17。cf DNA 是脱落或凋亡的肿瘤细胞释放入血液中形成，其携带一定的 DNA 片段，在评估患者预后、疗效方面有一定的价值。本研究中，经 6 个月化疗，有 43.75患者治疗无效，这与有关研究结果较为一致18；另外无效组 cf DNA 及 CEA 水平明显高于有效组（P0.05），且肿瘤分期期、PS 评分 24 分、cfDNA 及 CEA 高水平均为影响晚期 NSCLC 患者疗效的危险因素（P0.05），这提示晚期 NSCLC 患者治疗后疗效与肿瘤分期、PS 评分、cf DNA 及 CEA 水平有重要联系。恶性肿瘤有无限制生长、浸润、转移的特性，而期肿瘤患者多已出现远处转移，转移是肿瘤化疗失败的重要原因之一，会对患者疗效造成影响19；PS 评分可反映患者的生存质量，患者评分高则表示体力状况差，对治疗反应不佳，并且难以耐受化疗反应，因而 PS评分 24 分的患者疗效会受到影响。cf DNA 是坏死、凋亡的肿瘤细胞释放到外周血中的肿瘤 DNA 片段，其在乳腺癌、结直肠癌患者血液中均有表达，本研究结果显示 cf DNA 高水平影响患者临床治疗疗效，且对 NSCLC 患者治疗疗效具有预测效能，这与 Qiu 等人20的研究报道类似，该群研究者对 cf DNA 在预测 NSCLC 的辅助化疗益处的临床效用进行研究发现，cf DNA分析是检测 NSCLC 微小残留病变的有效的工具之一，可为临床疗效的预测提供指导；Ricciuti B 等人21纳入 62 名 NSCLC患者进行研究，所有患者均接受一线铂类药物治疗，并接受 cfDNA 评估，结论显示，患者临床疗效与 cf DNA 水平相关，cfDNA 作为免疫、化学治疗疗效的生物学标志物有较高价值，本表 2 不同疗效患者 cf DNA 及 CEA 比较（xs）Table 2 Comparison of cf DNA and CEA in patients with different efficacies(xs)Groupsncf DNA（ng/L）CEA（ng/mL）Effective group540.450.1648.2612.33Ineffective group420.690.1859.4214.35t6.9024.094P0.0010.001表 3 晚期 NSCLC 患者疗效影响因素多因素 Logistic 回归分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of efficacy in patients with advanced NSCLCVariablesSEWald x2OR95%CIPTumor TNMstaging0.5140.2056.2871.6721.1192.4990.012PS score0.5770.2346.0801.7811.1262.8170.014cf DNA1.0120.3468.5552.7511.3965.4200.004CEA0.9360.3517.1112.5501.2825.0730.008表 4 cf DNA、CEA 预测晚期 NSCLC 患者治疗效果的价值Table 4 Value of cf DNA and CEA on predicting the therapeutic effect in patients with advanced NSCLCIndicatorsAUCCut-off value95%CIPcf DNA0.7430.500 ng/L0.6440.8270.001CEA0.71147.82 ng/mL0.6090.7990.001Combined prediction0.794-0.6990.8700.001图 1 cfDNA、CEA 预测预测晚期 NSCLC 患者治疗效果的 ROC 曲线图Fig.1 ROC curves of cf DNA and CEA for predicting the therapeuticeffect in patients with advanced NSCLC96现代生物医学进展Progress in Modern Biomedicine Vol.23NO.1JAN.2023研究与上述研究结果均提示 cf DNA 对 NSCLC 患者治疗疗效有预测价值，临床上通过监测该指标水平变化，有助于对患者治疗方案进行调整，以延长患者生存期。CEA 是一种具有人类胚胎抗原特性的酸性糖蛋白，最先是从结肠癌及胚胎组织中提取，可作为结直肠癌的分子标记物，有相关研究报道证实 CEA 也可作为 NSCLC 的预后因子22-25。本研究中无效组患者 CEA 水平更高可能与消融不彻底、大量微转移灶的生长、代谢异常等有关，这些因素直接或间接与患者的不良疗效有关；另 CEA 存在于细胞膜上，容易脱落进入人体血液、淋巴系统，从而引起血清中 CEA 水平异常升高26。许多研究报道表明 CEA 与临床疗效、患者预后、肿瘤进展、浸润深度等具有一定的相关性，如王翠翠等人27对 82 例晚期NSCLC 患者给予表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂治疗，而检测患者血清 CEA 水平有助于对患者治疗疗效及预后做出判断，CEA 可作为预测分子靶向治疗的指标；王亚飞等人28对 200 例 NSCLC 患者进行研究发现，血清 CEA 对患者预后有预测价值；李洋等人29对 NSCLC 患者 CEA 水平与靶向治疗的相关性进行研究，结果显示，CEA 预测 NSCLC 患者 1 年死亡的敏感性为 90.3%，有助于分析 NSCLC 患者靶向治疗的效果及评估患者预后，本研究结果中 CEA 对晚期 NSCLC 患者治疗后无效有预测效能（P0.05），与上述研究结果相似，提示血清CEA 检测有助于对患者临床疗效与预后做出判断。CEA 参与细胞黏附过程，能够反映肿瘤细胞的增殖与生长状况，NSCLC 患者经过治疗，CEA 高表达水平则提示患者体内肿瘤生长、浸润，肿瘤细胞仍处于增殖、活跃状态30，因而可提示治疗疗效差。综上所述，治疗无效 NSCLC 患者 cf DNA 及 CEA 水平较高，上述指标高水平均为晚期 NSCLC 患者疗效的影响因素，联合 cf DNA 及 CEA 检测有利于对晚期 NSCLC 患者治疗疗效进行评估，以便于及时调整临床治疗方案，改善患者生存质量。参 考 文 献（References）1 赵坤宇,亓妍文,秦国慧,等.中性粒细胞淋巴细胞比值和淋巴细胞单核细胞比值对 PD-1 抑制剂治疗的晚期非小细胞肺癌患者预后的预测价值J.郑州大学学报(医学版),2022,57(3):379-3822 Ko EC,Raben D,Formenti SC.The Integration of Radiotherapy withImmunotherapy for the Treatment of Non-Small Cell Lung CancerJ.Clin Cancer Res,2018,24(23):5792-58063 许静,马希雅,高红军,等.治疗前外周血炎性标志物对 EGFR 突变阳性晚期非小细胞肺癌患者的预后价值研究 J.中国肿瘤临床,2022,49(8):395-4004 Duma N,Santana-Davila R,Molina JR.Non-Small Cell Lung Cancer:Epidemiology,Screening,Diagnosis,and Treatment J.Mayo ClinProc,2019,94(8):1623-16405 Pennell NA,Arcila ME,Gandara DR,et al.Biomarker Testing forPatients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer:Real-WorldIssues and Tough Choices J.Am Soc Clin Oncol Educ Book,2019,39(2):531-5426 刘丹青,丁国正.癌性空洞在安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌中的预后价值J.临床肺科杂志,2022,27(6):874-877,8837 刘静,鄂纬建,常璠,等.血清 ctDNA、CA72-4 及 CEA 水平与胃癌患者化疗疗效的关系研究 J.国际检验医学杂志,2020,41(12):1439-14448 董莉丽,杨然,李松,等.血清循环肿瘤 DNA 与上皮性卵巢癌患者卡铂耐药的相关性分析J.中华实用诊断与治疗杂志,2021,35(9):881-8859 鲍欣然,哈敏文.NLR、PLR、CEA 在晚期非小细胞肺癌预后中的价值J.临床荟萃,2021,36(2):139-14310 陆舜.非小细胞肺癌N.北京:人民卫生出版社,2016:211 张用,毕建平,皮国良,等.国际肺癌研究协会第八版国际肺癌TNM 分期修订稿解读J.肿瘤防治研究,2016,43(4):313-31812 P魪US D,NEWCOMB N,HOFER S.Appraisal of the Karnofsky per-formance status and proposal of a simple algorithmic system for itsevaluationJ.BMC Med Inform Decis Mak,2013,13(1):72-7813 杨学宁,吴一龙.实体瘤治疗疗效评价标准-RECISTJ.循证医学,2004,4(2):25-3014 王立,姜忠于,胡春秀,等.奥希替尼联合培美曲塞、顺铂方案化疗对晚期非小细胞肺癌患者无进展生存期及总生存期的影响J.广东医学,2022,43(4):412-41515 Wang M,Herbst RS,Boshoff C.Toward personalized treatment ap-proaches for non-small-cell lung cancer J.Nat Med,2021,27(8):1345-135616 Chaft JE,Rimner A,Weder W,et al.Evolution of systemic therapyfor stages I-III non-metastatic non-small-cell lung cancer J.Nat RevClin Oncol,2021,18(9):547-55717 赵松林,聂秀红.血清 CEA,CYFRA21-1 和 SCC 对晚期非小细胞肺癌化疗效果的评估价值 J.标记免疫分析与临床,2018,25(5):620-623,64018 李晓华,李洁,唐军伟.外周血循环肿瘤细胞和肿瘤标志物在评估老年非小细胞肺癌患者化疗后疗效中的价值 J.河北医学,2021,27(5):779-78519 Sankar K,Gadgeel SM,Qin A.Molecular therapeutic targets innon-small cell lung cancer J.Expert Rev Anticancer Ther,2020,20(8):647-66120 Qiu B,Guo W,Zhang F,et al.Dynamic recurrence risk and adjuvantchemotherapy benefit prediction by ctDNA in resected NSCLCJ.Nat Commun,2021,12(1):67-7021 Ricciuti B,Jones G,Severgnini M,et al.Early plasma circulating tu-mor DNA(ctDNA)changes predict response to first-line pem-brolizumab-based therapy in non-small cell lung cancer(NSCLC)J.J Immunother Cance,2021,9(3):e15-e4022 宁瑞玲,于起涛,曾爱屏,等.血清 CEA、CA211 水平与晚期非小细胞肺癌靶向治疗患者疗效、预后的关系及其诊断价值分析J.现代生物医学进展,2019,19(18):3527-353023 Dal Bello MG,Filiberti RA,Alama A,et al.The role of CEA,CYFRA21-1 and NSE in monitoring tumor response to Nivolumab inadvanced non-small cell lung cancer(NSCLC)patients J.J TranslMed,2019,17(1):74-8124 Clevers MR,Kastelijn EA,Peters BJM,et al.Evaluation of SerumBiomarker CEA and Ca-125 as Immunotherapy Response Predictorsin Metastatic Non-small Cell Lung Cancer J.Anticancer Res,2021,41(2):869-87625 Mishra A,Singh N,Shyam H,et al.Differential expression profilingof transcripts of IDH1,CEA,Cyfra21-1,and TPA in stage IIIanon-small cell lung cancer(NSCLC)of smokers and non-smokerscases with air quality indexJ.Gene,2021,7(6):145-151（下转第 92 页）97现代生物医学进展Progress in Modern Biomedicine Vol.23NO.1JAN.2023（上接第 97 页）26 Zhao T,Mao G,Chen M.The Role of Change Rates of CYFRA21-1and CEA in Predicting Chemotherapy Efficacy for Non-Small-CellLung CancerJ.Comput Math Methods Med,2021,9(21):1951-196427 王翠翠,耿利民.血清癌胚抗原对表皮生长因子受体基因突变非小细胞肺癌分子靶向治疗疗效的预测价值 J.陕西医学杂志,2020,49(7):834-83728 王亚飞,黄玮,宋凌燕.微 RNA-21 与血清肿瘤标志物癌胚抗原、神经特异性烯醇化酶及 CYFRA21-1 对非小细胞肺癌预后预测的临床价值分析J.中华生物医学工程杂志,2021,27(1):74-7629 李洋,阳甜,陈天君,等.非小细胞肺癌患者血清癌胚抗原及糖类抗原 125 水平与靶向治疗的相关性 J.中国临床医生杂志,2019,47(4):470-47330 Zhu K,Chen L,He C,et al.Prediction of Pleural Invasion in Chal-lenging Non-Small-Cell Lung Cancer Patients Using Serum andImaging MarkersJ.Dis Markers,2020,20(5):6430-645913 Ye Z,Zhang B,Chen Y,et al.Comparison of single utility portvideo-assisted thoracoscopic surgery(VATS)and three-port VATSfor non-small cell lung cancerJ.Oncol Lett,2019,18(2):1311-131714 Raveglia F,Cioffi U,De Simone M,et al.Advantages of woundretractor devic