新型冠状病毒肺炎长期健康损害的研究进展_陈祺.pdf

病 毒 学 报CHINESE JOURNAL OF VIROLOGYVol.39No.2March 2023第 39 卷 第 2 期 2 0 2 3 年 3 月新型冠状病毒肺炎长期健康损害的研究进展陈祺，胡潇文，黄兴成，黄悦，吴婷*（厦门大学 国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心，厦门大学 分子疫苗学和分子诊断学国家重点实验室，厦门大学 公共卫生学院，厦门 361102）摘要：新型冠状病毒感染者在康复后可能会出现长期且持续的症状，受累器官系统广泛，给感染者造成健康损害。新型冠状病毒仍可能在全球范围内持续流行且免疫逃逸突变株不断出现，新冠肺炎后综合征已成为人类与新冠病毒抗衡道路上的又一重要挑战。本文对新冠肺炎长期健康损害的发生风险、临床表现及影响因素进行综述，以期为新冠肺炎后综合征的管理及疫情防控策略制定提供参考。关键词：新型冠状病毒；新型冠状病毒肺炎；长期健康损害；临床表现；疾病负担中图分类号：R183.3 R373.1 文献标识码：A 文章编号：10008721（2023）02050908DOI：10.13242/ki.bingduxuebao.004271反复、持续的新型冠状病毒（SARSCoV2，以下简称“新冠病毒”）全球大流行给人类社会造成了难以评估的生命和健康损伤。截至 2022年 11月 07日，全球已报道约 6.29 亿新冠病毒感染病例，其中657.8万例死亡1。由于无症状感染比例高，检测能力有限以及病例漏报等原因，全球实际感染人数可能远高于报道数据2。人类感染新冠病毒后，可表现为无症状、轻症、中度、重度新型冠状病毒肺炎（COVID19，以下简称“新冠肺炎”）甚至死亡，其中部分感染者在急性期后可完全康复，但也有部分感染者在急性期后存在长期持续的临床症状3。词语“Long COVID”最初由饱受长期症状折磨的新冠肺炎患者在社交媒体上创造和传播4。世界卫生组织（WHO）将其定义为在新冠病毒感染 3 个月后存在（包括持续存在或新发），至少持续 2个月，且无法被其他诊断所解释的症状。英国国家健康与临床卓越研究所（NICE）的定义覆盖更广，包括感染后 4周至12周持续存在的症状和感染 3个月后的新冠肺炎后综合征57。目前已报道有超过 200 种不同的新冠长期症状，其中常见症状包括但不限于疲劳乏力，呼吸困难，咳嗽，胸痛，心悸，认知障碍，肌肉疼痛，以及嗅觉味觉丧失等8。一项基于 10项英国队列的汇总分析发现在自我 报 告 新 冠 肺 炎 患者中约有 7.8%17.0%报告症状持续存在超过 3 个月9。全球新冠长期症状疾病负担合作小组基于 22个国家共计 120万症状性新冠患者的个体水平数据，对疲劳、认知和呼吸系统等三类症状群进行分析，研究结果显示在症状出现 3 个月后有 3.7%（95%CI：0.9%，10.0%）的患者有持续呼吸系统问题，3.2%（95%CI：0.9%，10.0%）有持续性疲劳并伴有身体疼痛或情绪波动，以及 2.2%（95%CI：0.3%，7.6%）存在认知方面的问题10。年龄，性别，变异株，感染次数，基础健康状态，感染急性期的严重程度均与新冠肺炎后综合征的发生相关9。本文对新冠肺炎长期健康损害的发生风险、临床表现及影响因素进行综述，以期为新冠肺炎后综合征的管理及疫情防控策略制定提供参考。1 新冠肺炎后综合征的临床表现新冠病毒是 冠状病毒属，为单股正链 RNA 病毒，主要通过病毒表面的刺突蛋白（S 蛋白）和细胞表面的血管紧张素转化酶 2受体（ACE2）相结合，随后细胞表面的跨膜丝氨酸蛋白酶 2（TMPRSS2）切割 ACE2 并且活化 S 蛋白，从而促使病毒进入并感染细胞11。ACE2 受体在人体内广泛存在，因此新冠肺炎急性期及长期健康损害的临床表现涉及多个器官系统，如呼吸系统，心血管系统，神经精神系统，运动系统，内分泌系统，泌尿系统以及消化系统等。1.1 呼吸系统呼吸系统是新冠肺炎患者最主要且直接的受累系统，新冠肺炎后综合征患者存在呼吸困难，咳嗽和气促等呼吸系统症状，同时伴随着肺功能衰减（如肺活量和一氧化碳弥散量下降等）12。与健康对照组收稿日期：20221109；接受日期：20230110基 金 项 目：厦 门 大 学 研 究 生 田 野 调 查 基 金（项 目 号：2022FG020），题目：鼻喷流感病毒载体新冠肺炎疫苗在慢性疾病患者人群中的安全性研究与新冠疫苗犹豫及其影响因素调查作者简介：陈祺（1996），男，从事传染病流行病学和疫苗临床试验研究，Email：通讯作者：吴婷（1973），女，教授，从事传染病流行病学和疫苗临床试验研究，Email：开放科学（OSID）病 毒 学 报39卷相比，康复者在感染后 30d到 6个月期间出现呼吸道症状的风险提高 1.86 倍（95%CI：1.75，1.97），超额负担为 57.02/1 000 人年，即每年每 1 000 名康复者中出现呼吸道症状的人次数比对照组多 57.0213。在新冠肺炎后综合征患者中急性中性粒细胞活化，纤维化信号传导和内皮细胞修复等相关的循环因子保持升高状态并且可以在一定程度上反应肺功能受损程度14。对因新冠肺炎死亡的患者进行尸检，发现死者肺组织发生显著纤维化和重塑，其特征为成纤维细胞增殖、蜂窝肺和空腔闭塞。这些肺部器质性改变可能是导致呼吸系统长期健康损害的直接原因之一15。武汉金银潭医院队列的研究团队根据新冠肺炎住院患者急性期严重程度进行不成比例分层抽样，随机选取 353 名康复者（A：无需吸氧治疗组95人，B：需吸氧治疗组 163人以及 C：需经鼻导管高通量给氧或人工肺组 95 人）在初始症状出现后 6 个月进行高分辨率胸部 CT 检查，共发现 186名患者影像学异 常，其 中 A 组 49 名（51.6%），B 组 87 名（53.4%）以及 C 组 50名（52.6%）。研究团队对影像学异常的患者持续随访，在感染 2 年后发现 A，B 和C 组仍分别有 9/27人（33.3%），15/51人（29.4%）和23/32人（71.9%）肺部影像学异常尚未恢复，主要表现为毛玻璃影和肺纹理不规则等。该研究结果提示呼吸系统长期症状会随时间推移而改善，但病情严重患者的长期自我修复更为缓慢16。1.2 心血管系统新冠肺炎康复者中常见报道有胸痛，胸闷，心悸，心律失常，血栓，心肌炎，心肌梗塞以及心力衰竭等心血管问题17，18。ACE2 受体在整个心血管系统中高表达，新冠病毒可感染心肌细胞导致急性心肌损伤并伴有强烈的局部免疫反应19。同时，持续的血管内皮细胞损伤还会导致血小板和抗凝因子减少，从而促进高凝状态，诱导深静脉血栓、肺部血栓和微血栓的形成20。Ziyad等人基于美国退伍军人事务部的国家医疗保健数据库的研究显示，相较正常人群而言，康复者在感染后 30d 到 12 个月期间心血管疾病（如心律失常，炎性心脏病，缺血性心脏病等）的发生风险增加了 63%（95%CI：75%，97%），超额负担为 45.29/1 000人年21。此外，康复者也可能会出现体位性心动过速综合征（POTS），其特征是患者体位改变时（如从仰卧位到站立位）心率增加至少 30 次/min，这可能是由于自主神经功能失衡所致22。1.3 神经精神系统新冠病毒感染对神经系统的损伤，可能导致广泛持续的神经和精神问题23。其中运动神经损伤可能会导致肢端无力，眼睑下垂和膀胱排空障碍等一系列神经肌肉并发症24。头痛，嗅觉/味觉丧失，谵 妄，癫 痫 和 中 风 等 症 状 在 康 复 者 中 也 常 有 报道25，26。此外，新冠肺炎与阿尔茨海默病等在内的长期神经退行性疾病的相关性也需要关注。牛津大学报道了新冠病毒对脑部影响的影像学证据，研究显示老年新冠肺炎康复者眶额叶皮层和海马旁回灰质厚度和组织对比度的减少，以及全脑大小的减少幅度显著高于正常老年人群的退行性变化，提示新冠病毒感染可能加重了老年人群的脑部退行性改变，且这一改变在非住院轻症患者中同样存在27，28。新冠肺炎康复者在感染后 30d 至 12 月期间罹患包括睡眠失常、焦虑症、抑郁症、自杀倾向和神经认知下降等症状在内的精神心理问题的风险显著增加（约 1.46 倍，95%CI：1.40，1.52），超额疾病负担为36.48/1 000 人年，研究人员还观察到阿片类药物处方事件 发 生 率 增 加（约 1.76 倍，95%CI：1.71，1.81）29。除此之外，新冠大流行对社会和经济的长期影响也可能会导致公众精神心理问题，一项基于全球疾病负担数据库（GBD）的研究评估了新冠大流行对公众精神心理的影响，结果显示 2020年期间全球重度抑郁症患者增加了 27.6%，焦虑症患者增加了 25.6%，每日新冠病毒感染率升高和人员流动性减少与重度抑郁症发生率升高有关30。1.4 其他新冠病毒感染导致的细胞因子释放可能通过影响葡萄糖稳态使机体代谢模式改变。意大利医生发现与健康对照组相比，新冠肺炎康复者表现出更高的空腹血糖水平，且无论空腹血糖是否正常，都可以观察到胰岛素耐受以及 细胞功能异常31。此外，也有关于新冠病毒感染与甲状腺功能异常32、泌尿系统症状33、消化系统症状34、皮肤疾病35，以及脱发，疲劳乏力，畏光，结膜炎等其他症状36相关的报道。2 新冠肺炎后综合征的影响因素2.1 人口学因素已有多项研究对新冠肺炎后综合征的危险因素进行了深入探索，根据英国国家初级保健数据库分析结果显示，女性康复者相较于男性来说更容易出现持续症状（约 1.52 倍，95%CI：1.48，1.56）37，38，研究人员认为两性性激素差异是潜在的重要影响因 5102期陈祺，等.新型冠状病毒肺炎长期健康损害的研究进展素，感染引起的性激素功能障碍可能诱发更年期提前，月经异常以及流产等，在人类免疫缺陷病毒（HIV）和乙型肝炎病毒（HBV）感染人群中可见相似报道39，40。新冠肺炎后综合征发生风险随年龄增长而显著增加，1848岁个体中为 9.9%，而在 70岁以上个体中为 21.9%41。此外，肥胖，高血压，糖尿病，血栓类疾病以及慢性肾病等基础慢性病史也与新冠肺炎后综合征的发生关系密切42。2.2 急性期严重程度急性期的严重程度是影响新冠肺炎后综合征发生风险以及疾病负担的重要因素。重症监护室（ICU）康复者（43.1%，95%CI：22.6%，65.2%）和住院康复者（27.5%，95%CI：12.1%，47.8%）出现疲劳，认知或呼吸系统症状群中至少一种的风险明显高于未住院康复者（5.7%，95%CI：1.9%，13.1%）。Ziyad 团队将 507.8 万名研究对象纳入分析，该研究预先指定的 30 个常见症状/疾病（低氧血症、咳嗽、呼吸急促、关节痛、肌无力、睡眠障碍、焦虑、沮丧、肥胖、糖尿病、高脂血症、血栓栓塞、脱发、皮疹、中风、头痛、嗅觉问题、记忆问题、急性肾损伤、慢性肾病、腹泻、便秘、胃食管反流病、急性冠心病、心动过缓、心动过速、心脏衰竭、心律失常、胸痛和疲劳）。研究发现与对照组相比，未住院组中除腹泻、头痛、急性冠心病和中风等四个症状的发生风险没有升高，其他 26 个症状的发生风险增加了 1.132.25 倍，而在住院组中所有症状的发生风险升高 1.3214.10倍，在 重 症 监 护 组 中 升 高 更 为 明 显（1.6726.33倍）13，43。值得注意的是，虽然无症状/轻症感染者中的新冠肺炎后综合征的发生风险较低44，45，但鉴于该人群基数庞大，所带来的疾病负担同样需要关注和进一步研究。2.3 变异株新冠病毒变异速度快、优势毒株替换频率高，不同毒株的传染性以及致病性差异较大。一项来自意大利的研究发现，对疫苗接种等影响因素进行校正后，Alpha 波次的新冠肺炎后综合征发生率是原型株波次的 0.72倍，DeltaOmicron波次新冠肺炎后综合征发生率是原型株波次的 1.34 倍46。另一项伦敦国王学院的研究发现，英国 Omicron 株感染所致新冠肺炎后综合征发生率为 4.5%，而 Delta 所致新冠肺炎后综合征发生率为 10.8%，根据年龄、疫苗接种状态进行分层分析后，Omicron 所致新冠肺炎后综合征发生率是 Delta的 24%到 50%47。2.4 感染次数新冠全球大流行的持续存在，变异株的免疫逃逸能力不断提高，导致新冠病毒重复感染较为普遍。一项大样本回顾性队列研究评估了重复感染对新冠长期健康损害的影响，结果显示随着感染次数增加，康复者出现新冠肺炎后综合征的风险显著增加。该研究团队将研究对象分为 4 组，分别是未感染对照组（N=539.6万），首次感染组（N=25.7万），两次感染组（N=3.6 万）和三次及以上感染组（N=0.25万）。与未感染对照组相比，仅发生一次感染的人出现至少一种长期症状的风险增加 1.35 倍（HR=1.35，95%CI：1.4，1.36），两次感染者的风险较高（HR=2.11，95%CI：2.07，2.15），感染三次或以上者的风险最高（HR=3.00，95%CI：2.71，3.31）48。2.5 疫苗接种目前研究人员多认为感染前接种疫苗可有效降低新冠肺炎后综合征的发生风险，但由于各项研究的纳入人群基线特征，接种疫苗种类和疫苗接种距感染的时间间隔存在高度异质性，各研究显示的保护程度不一49。一项基于美国退伍军人事务部健康管理局（VHA）的大样本回顾性队列研究结果显示，相比于无疫苗接种史感染组，在感染后的 30d到 6个月期间，突破感染组的死亡风险降低了 44%（HR=0.66，95%CI：0.58，0.74），新冠肺炎后综合征的发生风险 降 低 了 15%（HR=0.85，95%CI：0.82，0.89）50。另一项 2020 年 3 月至 2022 年 4 月期间在意大利医护人员（N=2560）中进行的队列研究结果显示，接种疫苗对新冠肺炎后综合征的保护效果良好，且发生风险随疫苗接种剂次的增加而降低。该研究在校正性别，年龄，BMI，过敏史以及合并症等因素后，发现与未接种组相比，一针组新冠肺炎后综合征的发生率降 低 0.14 倍（OR=0.86，95%CI：0.21，3.49），两针组降低 0.75倍（OR=0.25，95%CI：0.07，0.87），三针组降低 0.84倍（OR=0.16，95%CI：0.03，0.84）46。3 新冠肺炎后综合征的持续时间全球新冠长期症状疾病负担合作小组发现在出现症状 3 月后共有 6.2%（95%CI：2.4%，13.3%）的患者报告至少一种研究人员关注的症状群（疲劳，认知 或 呼 吸 系 统），在 12 月 后 该 比 例 降 低 至 0.9%（95%CI：0.3%，2.0%）10。武汉队列研究结果显示新冠病毒感染可能导致部分人存在两年以上的健康损害，且不同器官系统间的症状改善程度可能存在差异，其中运动能力和精神心理问题等在两年内持 511病 毒 学 报39卷续改善，但限制性通气障碍的比例有所增加，康复者中肺部各项功能指标（肺活量和一氧化碳弥散量等）缓解有限16。目前，仍需通过随访时间更长、样本量更大的人群队列，进一步分析新冠病毒感染引起的长期临床症状的转归情况及其导致的疾病负担。4 总结和展望现有研究显示，新冠病毒感染可能造成不可忽视的长期健康损害，受累的器官系统广泛、影响持久，与其相关的因素包括性别、年龄、基础健康状态、感染急性期的严重程度、感染次数以及感染毒株等。新冠疫情初期部分患者症状持续时间可达 2年以上，但不同器官、系统的预后模式可能存在差异，仍需要持续跟踪观察以全景式阐述新冠病毒感染后对各器官、系统的远期疾病负担。目前，新冠肺炎后综合征的发生风险随毒株变异呈现逐渐降低的趋势，Omicron 流行期新冠肺炎后综合征发生风险显著低于 Delta 流行期47。目前对于新冠肺炎后综合征的潜在发生机制尚不明确，一般认为可能为多种机制协同作用导致的器官特异性损伤。学者提出的潜在机制主要包括：体内持续存在的病毒对细胞的直接损伤，造成组织局部慢性炎症；急性发作期时机体过度免疫反应造成的器官/组织损伤未修复；潜伏感染病原体（如 EBV 和 HSV 等）的重激活；血栓及微血栓的作用等51。当前，对于新冠肺炎后综合征发生机制的研究不断深入，机制的阐明有助于制定更有效的干预策略。接种新冠疫苗可降低新冠肺炎后综合征的发生风险，加快推进疫苗接种，尤其提高在老年和基础慢病等高危人群中的疫苗覆盖率，可有效降低新冠肺炎后综合征带来的疾病负担。总之，当前关于新冠病毒感染引起的长期健康损害仍有众多未解之题，深入理解并评估新冠肺炎后综合征的发生风险，对于指导选择获益风险比最优的新冠病毒防控举措具有重要的意义。参考文献：1 World health organization（WHO）.Coronavirus（COVID-19）dashboard DB/OL.https：/covid19.who.int/，2022-11-07.2 Sean L W，Andrew N M，Yoshika S C，Anna N，Nolan N P，Stephanie D，Anmol S，Michelle S H，John M C，Art R，Benjamin F A，Alan H，Jade B C.Substantial underestimation of SARS-CoV-2 infection in the United States J/OL.Nat Commun，2020，11（1）：4507.DOI：10.1038/s41467-020-18272-4.3 Mohamad S A，Osama A O，Nader A F，Bader A S，Raghed A，Muhammad R，Mustafa O，Yasin O，Dana G，Rand M T，Zakaria K，Tarek K，Elie F B，Khaled A，Imad M T.Prevalence of post-acute COVID-19 syndrome symptoms at different follow-up periods：a systematic review and meta-analysis J/OL.Clin Microbiol Infect，2022，28（5）：657-666.DOI：10.1016/j.cmi.2022.01.014.4 Maria I S，Lina P，Eleni B，Nikolaos S，Marianna P，George P 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