晚期糖基化终末产物与结核病的关系研究进展_赵剑秋.pdf

晚期糖基化终末产物与结核病的关系研究进展赵剑秋，付南燕，韩晓群（宜春学院化学与生物工程学院；宜春学院医学院，江西宜春 ）摘要：糖尿病是结核病易感性和再活化的主要危险因素之一。晚期糖基化终末产物（，）是糖和蛋白质、脂质、核酸等大分子物质发生非酶促反应而形成的一种异质物，病理状态下血糖异常升高可促进其生成。最近的研究表明，通过对巨噬细胞的影响、炎症反应及氧化应激等多种机制，在结核分枝杆菌感染和结核病进展中发挥了作用。因而，是结核病发病机制的参与者，可成为辅助结核病治疗的一个新靶标。关键词：晚期糖基化终末产物；结核病；氧化应激；炎症反应中图分类号：文献标识码：文章编号：（），（；，）：（），：；目前，结核病和糖尿病的共同流行已经成为消除结核病的主要障碍。糖尿病是结核病易感性和再活化的主要危险因素之一，糖尿病通过影响机体的固有免疫和适应性免疫，增加了潜伏性肺结核进展到活动性肺结核的风险。流行病学研究表明，与血糖正常的个体相比，糖尿病发生活动性肺结核的可能性增加了 倍。另外糖尿病对结核病治疗结果也有关键的不利影响，包括延迟痰培养转化，增加治疗失败以及结核病复发和死亡的风险等。已有研究表明，糖尿病合并结核病患者使用抗结核治年后死亡率为单纯结核病患者的 倍。世界卫生组织已将结核病糖尿病共病定义为“重新出现的共病”以及对全球结核病控制计划的重大威胁。因而，充分了解糖尿病合并结核病的发病机制将更加有利于其预防和治疗。糖尿病的一个特征是高血糖症，它可以促进非酶催化的晚期糖基化终末产物（，）形成。是糖与蛋白和 或脂质经过非氧化和氧化反应生成的一类异质分子，参与了糖尿病、肾病、衰老、动脉粥样硬化等病理生理过程，但是，并不局限在以上几种疾病中发挥作用。最近的研究表明，在结核分枝杆菌感染和结核病进展中发挥了作用。越来越多的研究关注到第 卷第 期 年 月宜春学院学报 ，收稿日期：基金项目：国家自然科学基金项目（编号：）。作者简介：赵剑秋（），女，黑龙江哈尔滨人，硕士研究生，研究方向为临床药学。通信作者：韩晓群（），女，山西忻州人，主任医师，博士，研究方向为感染性疾病基础与临床。与结核病的关系，并认为 参与了结核病的发病机制。概述 是糖和蛋白质、脂质、核酸等大分子物质发生非酶促反应而形成的一种产物。这种反应由一名法国食品化学家 于 年首次发现，并命名为“反应”，即还原性糖和蛋白中的自由氨基团之间经非酶化作用的翻译后蛋白修饰而形成 。病理状态下血糖异常升高会促进蛋白质的氨基与糖的醛基发生糖基化反应，形成可逆性的 产物。而后再经过氧化、脱水和化学结构重排一系列反应，最终生成不可逆的产物，即糖基化终末产物。来源广泛，并且可以在肺、肝、心肌、肾皮质、肾小球基底膜、系膜、真皮等不同的组织累积。通常在正常生理条件下，的形成是缓慢的。然而，高血糖、高血脂、衰老、氧化应激 等都可能加速 的形成。根据其化学性质不同，可分为三种类型，非交联 、非荧光交联 和荧光交联 。在体内蓄积依赖于受调节蛋白的寿命、氧化过程、金属离子活性、机体氧化还原平衡等等多种因素影响。积累的 可以直接或间接对机体产生损害。已有研究证实 可诱导视网膜周细胞、肾系膜细胞、神经元细胞等发生凋亡。诱导细胞凋亡主要通 过活 化蛋白激酶途径、线粒 体途径、依赖途径及活性氧的产生来完成。也可与其细胞表面特异性受体（，）结合，通过活化细胞核因子 （，），一方面诱导促炎性细胞因子产生、血管收缩、血凝增加及粘附分子表达，另一方面增加细胞内活性氧（，）的生成，诱导细胞氧化应激，造成组织氧化损伤，进而引起机体发生一系列病理改变，参与糖尿病、肾功能衰竭、动脉粥样硬化、神经退行性病变等疾病的发生发展。受体 是通过与细胞表面不同的受体结合而发挥作用的。与 结合的受体很多，主要包括 、受体复合物，如 ，以及一些清道夫受体（，）家族成员，如、（，）、。这些受体的表达依赖于细胞或组织表型并受到年龄增长、糖尿病、高脂血症等代谢变化的调节。但目前研究最多的 受体是 。属于免疫球蛋白超家族成员，是一种典型的模式识别受体，表达于内皮细胞、平滑肌细胞、神经细胞和神经胶质细胞、单核细胞 巨噬细胞、成纤维细胞 等多种细胞表面，通过与 、高迁移率族蛋白（，）、蛋白等多种配体结合发挥生物学效应。与配体结合后激活一系列复杂的信号转导通路，引发氧化应激、炎症等级联反应，进而导致组织细胞损伤。具有调节 的表达的功能。通过对巨噬细胞的影响参与结核病发病巨噬细胞在宿主抗 免疫中发挥重要作用。活化巨噬细胞能够清除细胞内感染的。相反，会通过诱导受感染巨噬细胞的死亡而存活和传播。研究表明，可诱导巨噬细胞活化，而活化的巨噬细胞又可以分泌 ，因而，可能通过对巨噬细胞的影响而参与结核病发病机制。与巨噬细胞表面受体 与巨噬细胞感染胶原结构样巨噬细胞受体（，）是巨噬细胞识别结核分枝杆菌细胞壁成分海藻糖，二 糖（，）的膜分子。研究发现，糖尿病小鼠肺泡巨噬细胞表面 表达下降，从而导致其对 的吞噬能力下降。研究证实，肺泡巨噬细胞中的 向新招募到肺组织中的巨噬细胞、树突状细胞及中性粒细胞中扩散，进而引发感染巨噬细胞坏死，依赖于细菌在巨噬细胞内的复制到达一定的细菌负荷。糖尿病小鼠巨噬细胞中 生长缓慢必将延缓免疫刺激巨噬细胞坏死、细菌向树突状细胞和中性粒细胞的传递以及细菌向淋巴结的转移，从而难以快速启动机体适应性免疫应答。以上研究结果解释了为什么糖尿病增加了结核杆菌感染机体的风险及结核病易于发生较重临床症状的原因。而糖尿病小鼠肺泡巨噬细胞表面 受体 水平异常增高，可以推测，一方面通过影响巨噬细胞对 的吞噬，另一方面，通过其对 感染机体适应性免疫应答的启动的影响而参与了结核病的发病机制。诱导巨噬细胞凋亡 与巨噬细胞凋亡在结核肉芽肿中巨噬细胞经历凋亡而参与宿主对结核的防御。各种理化损伤均可诱导细胞凋亡。最近的研究表明，甲基乙二醛第 期 宜春学院学报 第 卷（，）作为 生成过程中的一个活性小分子物质，能够诱导细胞凋亡。在 感染巨噬细胞可以检测到大量 和 ，而且肺结核病人肺部病变的组织学标本中，染色阳性与巨噬细胞聚集共存，提示巨噬细胞是活动性肺结核中 的主要来源之一。因此可以断定，结核病发病过程中确实发生了 的形成和积累。研究证实，分枝杆菌感染巨噬细胞的凋亡与和 水平升高有着密切的关系。其引发凋亡的机制可能在于激活 末端激酶（，）信号转导通路，降低线粒体膜电位，然后激活 ，从而诱导细胞凋亡。诱导巨噬细胞极化巨噬细胞是机体抵抗 的重要效应细胞，同时也是 免疫逃逸的主要场所，除了吞噬、加工处理和抗原递呈等作用外，巨噬细胞的极化也发挥着重要作用。众所周知，巨噬细胞分为经典激活（）和交替激活（）巨噬细胞。巨噬细胞的特征是表现为与分泌诸如肿瘤坏死因子（，）、白细胞介素（，）和单核细胞趋化蛋白（，）等促炎细胞因子相关的促炎作用。而 巨噬细胞参与组织重塑和扩张，通过分泌细胞因子如 在抗凝血中发挥重要作用。巨噬细胞通过其局部微环境向不同表型分化。通过缺氧诱导因子 （，）和丙酮酸脱氢酶激酶（，信号通路及丝裂原活化蛋白激酶（，）信号通路诱导巨噬细胞发生 型极化，型巨噬细胞通过其分泌的炎症细胞因子参与炎症反应和介导组织损伤，促进杀灭病原体并触发适应性免疫应答，是结核病活动期的表现。与巨噬细胞炎症反应 尚能够诱导巨噬细胞活化，而活化的巨噬细胞释放 、等 的配体，这些配体水平升高一方面会导致宿主细胞的损伤，另一方面又会诱导宿主细胞 表达上调，进而，通过与其受体结合的方式促进巨噬细胞分泌 、等促炎细胞因子，活化 及 ，促进炎症反应。研究证实，通过 途径抑制了 活性，并且进一步的实验显示了 活性的下调参与了 的效应。而 是调节 感染巨噬细胞免疫反应的重要“分子开关”。有文献报道，不同类型的分枝杆菌（、或 感染）感染巨噬细胞后，增加的 表达可以对抗炎症反应、下调巨噬细胞功能。而肺巨噬细胞中 的缺乏可降低恶性结核分枝杆菌的生长，增强促炎细胞因子，并减少肉芽肿浸润。这些发现表明 可能通过对 的活性调节影响巨噬细胞的炎症反应从而参与结核病发病机制。通过诱导氧化应激参与结核病发病氧化应激与 增加有关，而 的增加与 和血糖增加呈正相关。此外，抗氧化剂如白藜芦醇能够改善这种效果。水平升高可促进 生成，而反过来高水平的 又可促进氧自由基的形成，随后激活 并释放促炎细胞因子，进而导致恶性循环。的前体被发现对硫氧还蛋白（，）有负作用，后者是一种抗氧化、抗凋亡的分子。具体而言，抑制 依赖性过氧化物酶的活性，并通过转录调节降低血细胞中 蛋白的水平，表明对细胞凋亡和 的形成有积极作用。与 相互作用导致线粒体功能障碍、氧化酶激活等而诱导细胞内 的产生。利用可溶性 作为竞争性结合剂，可能有助于降低循环 浓度。在氧化应激的微环境中呈现可溶性 表达降低，从而表现为 水平相对升高。研究证实 诱导感染的巨噬细胞凋亡需要 参与，而 则逆转 的上述作用，说明 通过氧化应激参与了 感染巨噬细胞的凋亡。受体与结核病众所周知，在肺组织中有组成性表达，并且已经证明感染 的小鼠以及用 抗原刺激的 细胞的 水平升高。然而，缺乏 基因的小鼠表现出炎症加剧、水肿加重、促炎细胞因子水平升高、感染部位白细胞数量增加。这些结果提示 信号对于维持破坏性和保护性肉芽肿性病变之间的平衡起着重要的作用，并且上调的 信号有助于控制 慢性感染。研究证实，高血糖加重结核分枝杆菌感染豚鼠的疾病严重程度，感染可诱导 在血清和肉芽肿病变中的形成和积累。慢性炎症灶内 的产生并于内皮细胞表面 受体的结合可能导致肺结核病灶内的细胞和组织损伤。与腺癌的自噬和中性粒细胞胞外陷阱（，）的建立有关。发生于活化的中性粒细胞释放 、组蛋白、颗粒和蛋白质等细胞内物质到周围组织或循环中时，参与多种致病性感染的发生。已经证明 可以第 期赵剑秋，付南燕，韩晓群：晚期糖基化终末产物与结核病的关系研究进展第 卷在体外诱导 ，而 诱导的 导致巨噬细胞的促炎性激活。在结核分枝杆菌感染期间，和 的增加可能导致中性粒细胞胞外陷阱的产生、噬菌体的活化和慢性肉芽肿病变的炎症进展。因此，针对肉芽肿内产生 和 的治疗，既可以增强巨噬细胞功能，加速巨噬细胞对 的杀伤，也可以作为减轻晚期结核病患者慢性炎症的机制。结语和展望目前的研究已经证明，糖尿病增加了结核杆菌感染机体的风险。感染能导致组织和血清中积累 ，而 在 感染中通过诱导巨噬细胞凋亡、降低巨噬细胞吞噬能力、促进炎症反应和氧化应激等不同机制发挥了一定的作用，抑制 将有利于机体对 的杀伤及感染的控制。因此，作为一种致病因素可能成为结核病治疗的候选靶标，促使人们在相关疾病的治疗上采取新的方法，这对新药的筛选具有重要意义。参考文献：，：，（）：，（）：，（）：，：，：，：，（）：，（），：，：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，：，：，（）：，：，：，：，（）：，（）：，：，（）：，：，：，（）：（下转第 页）第 期 宜春学院学报 第 卷逐步向各护理单元推广，很大程度上提高护理质量管理效能。参考文献：胡云侠，林娟，杨玲元 品管圈模式下妊娠糖尿病患者多学科护理体系建立的作用效果中国医药导报，（）：黄雪花，刘可智，宋小珍 优质护理服务在精神科患者中的应用齐鲁护理杂志，（）：曾建青，王玉玲，郭立双 应用鱼骨图分析护理不良事件的发生原因护理研究，（）：陈彩虹，陈月治，李丽春，等 在提高病房物品规范化放置合格率中的应用 中国卫生标准管理，（）：汤明明，张倩为，龚海沁，等品管圈活动对糖尿病足溃疡高危患者血糖、胱抑素水平及溃疡发生率的影响检验医学与临床，（）：杨丽，王卫琼 参与管理模式在护理管理中的应用 护理管理杂志，（）：陈懿帆，高志英 品管圈活动对提高外周静脉留置针安全留置时间的效果观察中外医学研究，（）：国秀娣，陆骏，李益民 持续质量改进报告 份存在的缺陷与对策护理与康复，（）：屈文娟，裴姝婷，邓燕红 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