注射用盐酸米诺环素治疗呼吸和泌尿系感染的多中心随机对照临床研究.docx

注射用盐酸米诺环素治疗呼吸和泌尿系感染的多中心随机对照临床研究
【摘要】 目的 评价国产盐酸米诺环素粉针治疗急性细菌性感染的有效性和安全性。方法 采用多中心、单盲、随机对照研究方法，试验组114例，给予盐酸米诺环素100mg静脉滴注，bid；对照组122例，给予盐酸左氧氟沙星注射液200mg静脉滴注，bid。两药疗程均为7～14d。结果 试验组总痊愈率和有效率分别为%和%；对照组分别为%和%。试验组和对照组细菌清除率分别为%和%，两组比较差异均无显着意义()。试验组不良反应发生率为%，对照组为%，两组比较差异有显着意义(χ2=，P=)。结论 盐酸米诺环素治疗急性细菌性感染临床疗效确切，不良反应能够耐受。
【关键词】 细菌感染； 随机对照试验； 米诺环素； 左氧氟沙星
ABSTRACT Objective To evaluate the clinical efficacy and safety of domestic injectable minocycline hydrochloride on the treatment of acute bacterial infections. Methods A singleblind multicenter randomized comparison clinical study was conducted. One hundred fourteen patients in experiment group were treated with minocycline hydrochloride intravenously at the dose of 100mg bid for 7～14 days and 122 patients in control group were administrated with levofloxacin intravenously 200mg bid for 7～14 days. Results The cure rates and effective rates were % and % in the experiment group, and % and % in the control group, respectively. The bacterial eradication rates were % and %, respectively. There was nostatistically significant difference of the parameters between the two treatment groups (). Adverse reactions were observed in % and % of patients in the treatment and control groups, There was statistically significant difference between the two treatment groups (χ2=, P=). Conclusions Domestic injectable minocycline hydrochloride was effective and safe for the treatment of acute bacterial infections. The adverse reactions could be tolerated.
KEY WORDS Bacterial infections; Randomized comparison study; Minocycline hydrochloride; Levofloxaxin
盐酸米诺环素(minocycline hydrochloride)是长效半合成四环素类广谱抗菌药物，抗菌谱与四环素相近，对各种敏感细菌所致感染均有效，对支原体、衣原体、立克次体感染也具有很好的效果。根据国家药品监督管理局《药物临床批件》2003L04078号文，本研究采用多中心随机原则，以国产盐酸左氧氟沙星注射液为对照，观察了盐酸米诺环素对236例呼吸和泌尿系感染的临床治疗效果及不良反应，现报道如下。
1 资料与方法
　临床资料
(1)病例入选标准 经临床症状、体征、实验室及x线检查符合细菌所致呼吸系统或泌尿生殖系统感染且需进行全身抗感染药物治疗的患者，并符合下列条件：①入选前48h未用过有效抗感染药物治疗者；②年龄18～65岁，性别不限；③育龄妇女未怀孕并同意在研究期间采取有效避孕措施；④自愿受试并签署知情同意书者。
(2)病例排除标准 ①对四环素及喹诺酮类抗生素有过敏史及高度过敏体质者；②依从性差或生命垂危，不能完成疗程者；③两个月内参加过其它药品临床试验者；④心、肝、肾功能的异常，或严重的基础疾病，如晚期肿瘤或血液病患者合并感染者；⑤精神神经疾患不能很好合作者；⑥妊娠和哺乳期妇女及生育期妇女未采取避孕措施者；⑦尿路结石合并泌尿系感染，梗阻未解除者；⑧需联合应用其它抗菌药物的严重感染者。
　临床治疗方法
用多中心、随机、阳性药物平行对照研究方法，按计算机随机表对全体入选病例进行分组。
试验组 盐酸米诺环素粉针(重庆莱美药业有限公司研制提供，批号040301，规格为每支100mg)，每次100mg，使用时先用葡萄糖注射液5ml完全溶解，加入5%葡萄糖注射液或生理盐水300ml中，滴注时间不少于2h，bid，疗程均7～10d，视病情和病种而异，个别需要可延至14d
对照组 盐酸左氧氟沙星(由重庆莱美药业有限公司生产，批号040504，规格为100ml∶200mg左氧氟沙星与氯化钠)，每次，滴注时间大于30min，bid。疗程同试验组。
　观察指标
逐日观察并记录受试者与感染有关的症状、体征变化情况。呼吸系统疾病重点观察记录发热、咳嗽、咯痰、胸痛和肺部口罗音等指标；泌尿系统疾病重点观察记录畏寒、发热、尿频、尿急、尿痛和肾区叩击痛等指标。采用记分法(0：无；1：轻度；2：中度；3：重度)记录其严重程度。所有受试患者在治疗前与治疗结束后1d各检查1次血、尿常规，肝、肾功能和心电图。肺部感染的患者治疗前、后应行胸部x线胸片检查。治疗前、治疗结束后1d分别取感染部位的标本(如痰液、中段尿液、分泌物、血液或穿刺液等)作细菌培养和种属鉴定，采用纸片法做米诺环素、左氧氟沙星、阿米卡星、头孢他啶等药物敏感试验。
　临床疗效判断标准
疗效判断标准按卫生部药政局1993年颁发《抗菌药物临床研究指导原则》进行痊愈、显效、进步、无效4级评定。痊愈+显效计算有效率。病原菌按清除、部分清除、未清除、替换和再感染5级标准评定细菌学疗效。
　不良反应评价
按五级标准评价不良反应与所用药物的关系。不良反应分为肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关、肯定无关五级，以肯定有关、很可能有关与可能有关作为药物不良反应，统计不良反应发生率。
　统计方法
计量资料的比较采用t检验，计数资料或等级资料一般采用χ2检验，P值小于或等于判断为所检验的差别有显着的统计学意义。
　　2 结果
　一般资料
共有236例患者可进行FAS分析(试验组114例，对照组122例)；有227例患者可进行PPS分析(试验组111例，对照组116例)。PPS分析病例中，呼吸系统感染106例，泌尿生殖系统感染121例。有248例患者可进行安全性分析(试验组123例，对照组125例)。两组治疗前患者的一般情况(性别、年龄、身高、体重)、生命体征、既往疾病、病种和病情严重程度等具有可比性()(表1)。
　疗效评价
按FAS分析，试验组和对照组的临床有效率分别为%和%，痊愈率分别为%和%，按PPS分析，治疗后两组均有较好的临床疗效，有效率分别为%和%，痊愈率分别为%和%，经统计学处理，两组疗效差异均无统计学意义(表2、表3)。
　细菌学疗效评价
试验组114例患者中治疗前61例细菌培养阳性，共分离出61株致病菌，细菌培养阳性率为%。治疗结束时56株原致病菌被清除，1株克雷伯菌属未被清除，1例细菌发生替换(分别由治疗前的产酸克雷伯菌替换为治后的鲍曼不动杆菌)，草绿色链球菌再感染1例，细菌阴转率为%，清除率为%。对照组122例患者中治疗前66例细菌培养阳性，共分离出67株致病菌，细菌培养阳性率%，治疗结束时，61株原致病菌被清除，1株假单胞菌和1株不动杆菌未被清除，1例细菌发生替换(分别由治前的大肠埃希菌替换为治后的丙型链球菌)，肺炎克雷伯菌再感染1例，细菌阴转率为%，清除率为%。采用χ2进行统计学处理，两组细菌学疗效分级比较差异无统计学意义()(表4)。
　抗菌药物纸片药敏结果
本研究共分离致病菌128株，按FAS或PPS分析，纸片药敏结果显示试验组和对照组分离菌对米诺环素、左氧氟沙星、阿米卡星、头孢他啶的敏感率分别为%、 %、 %、 %和%、表1 两组治疗前基础情况和比较表2 疗程结束时两组临床疗效比较(FAS)表3疗程结束时两组临床疗效比较 表4 两组病原菌清除情况和比较(株，PPS)%、%、%，经统计学处理，无显着性差异()。
　安全性评价
试验组123例患者中共有27例出现不良反应，不良反应发生率%；对照组125例患者中共有12例出现不良反应(不良事件为13例)，不良反应发生率为%。两组不良反应发生率比较，有显着性差异(χ2=，P=)。试验组不良反应的主要表现有头昏、眩晕、颅内压增高和消化道反应等症状；对照组不良反应的主要表现有皮疹、头昏、失眠及消化道反应。两组不良反应多数表现轻微，勿需特殊处理或停药。试验组因不良反应停药对症处理共6例，不良反应的表现是头昏2例，眩晕1例，胸闷1例，颅内压增高2例；对照组因不良反应停药对症处理共3例，不良反应的表现是皮疹及瘙痒2例，恶心1例(表5)。
3 讨论
盐酸米诺环素是美国Cyanamid公司于20个世纪60年代开发的产品。先后上市了胶囊、片剂和颗粒剂，1977年静脉注射剂上市［1，2］。本研究采用随机单盲法进行前瞻性、平行对照、多中心同步试验，对成都市药友科技发展有限公司、重庆莱美药业有限公司研制的盐酸米诺环素治疗呼吸系统和泌尿系统细菌性感染进行了临床研究。研究结果表明，试验药盐酸米诺环素表5 不良事件发生率和比较与对照药注射用左氧氟沙星治疗均能有效控制呼吸系统和泌尿系统的感染。盐酸米诺环素和左氧氟沙星的临床有效率分别为%和%，经统计学处理，两组临床疗效无显着性差异。
盐酸米诺环素和左氧氟沙星的细菌清除率分别为%和%， 经比较两组差异无统计学意义()。药敏试验结果表明米诺环素和左氧氟沙星的抗菌活性相仿，但米诺环素对肠球菌和变形菌的抗菌活性略差于左氧氟沙星。
关于安全性研究，盐酸米诺环素与文献报道相似，不良反应主要表现有头昏、眩晕、颅内压增高和消化道反应等症状。盐酸米诺环素的不良反应发生率%(27/123)，左氧氟沙星不良反应发生率为%(12/125)，两组不良反应发生率比较，差异有统计学意义(χ2=，P=)，提示盐酸米诺环素的不良反应高于左氧氟沙星，但两组均未见严重不良反应。尽管米诺环素不良反应高于左氧氟沙星，且少数还会出现颅内压增高的症状、可能与其脂溶性高，易于透过血脑屏障有关，但其不良反应与文献报道相似，多数反应轻微，可以耐受［3，4］。
由于β内酰胺类和喹诺酮药物的广泛使用，各种耐药菌的出现已成为目前重要的临床问题。据报道，米诺环素有优良的抗菌能力对MRSA显示出良好的抗菌效果，对支原体和衣原体感染也有很好的效果［5］，对皮肤感染或牙周炎均有很好的疗效。本次研究还提示米诺环素对呼吸和泌尿系统感染也有很好的临床疗效，对金葡菌、肺炎链球菌和某些阴性杆菌均有良好的抗菌效果。尽管米诺环素有一定不良反应，但多数患者可以耐受，一般并不需要停药，且治疗急性细菌性感染疗效确切，适于敏感菌所致的中、重度细菌感染及对其它药物不能耐受或对其他药物过敏的患者使用。
【参考文献】
［1］ Kovacs G T, Westcott M, Rusden J, et al. A prospective singleblind trial of minocycline and doxycycline in the treatment of genital Chlamydia trachomatis infection in women ［J］. Med J Aust,1989,150(9):483～485.
［2］ Pasquale T R, Tan J S. Update on antimicrobial agents: new indications of older agents ［J］. Expert Opin Pharmacother,2005,6(10):1681～1691.
［3］ PierardFranchimont C, Goffin V, Arrese J E, et al. Lymecycline and minocycline in inflammatory acne: a randomized, doubleblind intenttotreat study on clinical and in vivo antibacterial efficacy ［J］. Skin Pharmacol Appl Skin Physiol,2002,15(2):112～119.
［4］ 韩朝宏，梁月冬. 米诺环素不良反应的国内文献综述［J］. 药物流行病学杂志，2001，10(3)：143～144.
［5］ 李仲兴，王秀华，孟晓洁，等. 多西环素、米诺环素和糖肽类药物对凝固酶阴性葡萄球菌的抗菌活性研究［J］. 中国感染控制杂志，2005，4(2)：147～150.