嵌合抗原受体T细胞相关脑病综合征1例并文献复习_丰江舟.pdf

基金项目安徽省亳州市人民医院 2020 三新项目(By202048)作者单位安徽医科大学附属亳州医院 血液科，安徽 亳州 236800 作者简介丰江舟(1989 )，男，副主任医师，硕士。DOI:10 14126/j cnki 1008 7044 2023 02 030病例报告嵌合抗原受体 T 细胞相关脑病综合征 1 例并文献复习丰江舟，葛洪峰，李淑娥 关键词 多发性骨髓瘤;嵌合抗原受体修饰 T 细胞;自体干细胞移植 中图分类号 733.3 文献标识码 A 文章编号 1008-7044(2023)02-0217-03多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一种常见的恶性浆细胞克隆性增殖性肿瘤1，老年人多发，尚不可完全治愈。近年来，虽然蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和自体干细胞移植等治疗手段的应用显著改善了 MM 患者的预后2-3，但仍有多数患者演变为复发/难治性多发性骨髓瘤(relapsed/re-fractory multiple myeloma，/MM)4，特别是高危MM 患者复发时间会更短。嵌合抗原受体修饰 T 细胞(chimeric antigen receptor T cell，CA-T)是/MM 的重要治疗手段。随着 CA-T 临床试验研究进展和成果的取得5，CA-T 细胞作为骨髓瘤常规治疗手段指日可待。然而对 CA-T 治疗的相关毒副反应未引起足够的重视。本文报道 1 例高危多发性骨髓瘤经 CA-T 治疗后并发 CA-T 细胞相关性脑病综合征(CA-T cell-related encephalopathy syn-drome，CES)的诊疗经过，期望通过病例报道和文献分析为临床工作提供参考。1病例资料患者女，42 岁，因“乏力伴周身疼痛 2 月余，加重伴发热 2 天”入院。血常规:WBC5.11 109/L，N3.72 109/L，Hb56 g/L，PLT25 109/L。铁蛋白917.86 ng/mL，维生素 B121 199 pg/mL。生化:肌酐317mol/L，乳酸脱氢酶 621 U/L，余正常。2 微球蛋白 18.10 mg/L。ES 69 mm/H。血游离轻链:9.28 mg/L，4 300 mg/L，/0.0022。尿游离轻链:10.6 mg/L，1 900 mg/L，/0.006。血、尿免疫固定电泳:轻链单克隆区带。血清蛋白电泳:阳性(M 蛋白 35.17 g)。骨髓细胞学(见图 1A):原始及幼稚浆细胞比例占 15%。骨髓病理:浆细胞骨髓瘤。免疫分型:发现 9.5%异常浆细胞，表达 CD38、CD138、cLambda，部分表达 CD56。MM Fish(CD138磁珠分选):1q21 扩增阳性、B1 缺失阳性、MAFB融合基因阳性。全身低剂量骨 CT 提示多发骨质破坏。阳性体征:贫血貌、腰脊部压痛阳性。诊断多发性骨髓瘤(轻链型，DS III 期，ISS III 期，-ISS III期，mSMAT3.0:高危，GA 评分:0 分，Fit)。先后经 2 周期 VTD(硼替佐米 1.3 mg/m22 mg第1、4、8、11 天，沙利度胺100 mg qn 第1 21 天，地塞米松 20 mg 第 1 2 天、第 4 5 天、第 8 9 天、第11 12 天)、2 周期 VD(硼替佐米 1.3 mg/m22 mg第 1、4、8、11 天，来那度胺 25 mg qd 第 1 21 天，地塞米松 20 mg 第 1 2 天、第 4 5 天、第 8 9 天、第11 12 天)方案治疗后达到部分缓解(VGP)标准。建议行异基因造血干细胞移植治疗，但未能进行。2021 01 23 G-CSF 稳态动员后进行自体造血干细胞采集(CD34+12.05 106/kg，MNC 5.1 108/kg)。2021 02 23VD 治 疗 后 再 次 评 估 仍 为 VGP。2021 04 02 行自体干细胞移植。移植后全面评估仍为 VGP。2021 05 15 行 VD 巩固治疗。2021 06 26 患者开始出现全身疼痛不适，伴发热，热峰 38.2，疼痛逐渐加重，就诊我科。血常规:WBC5.43 109/L，N3.75 109/L，Hb97 g/L，PLT22 109/L。生化:肌酐 122 mol/L，乳酸脱氢酶 3 412 U/L，余基本正常。血游离轻链:4.17mg/L，2 124 mg/L。尿游离轻链:5.23 mg/L，895mg/L。血清蛋白电泳:M 蛋白 27.5 g。骨髓细胞学(见图 1B):原始及幼稚浆细胞比例占 28%。免疫分型:发现 34.5%异常浆细胞，主要表达 HLA-D、CD28、CD38、CD138、cLambda。MM Fish(CD138 磁珠分选):检出 1q21、p53、MAFB。考虑复发。202107 11 入组靶向 BCMA CA-T 治疗临床试验，行 FC方案(氟达拉滨 30 mg/m2/d-5 3 d，环磷酰胺300 mg/m2/d 4 3 d)预处理后，输注 2.8 106/kg 抗 BCMA CA-T 细胞。输注后第 5 天出现发热，热峰 39.0，血压、指尖血氧饱和度正常，完善相关检查后基本排除感染可能，考虑细胞因子释放综合征(CS)1 级。预防性抗感染及退热等治疗。CA-T 输注后第 7 天再次出现持续性发热，热712淮海医药2023 年 3 月 第 41 卷 第 2 期J Huaihai Med，March 2023，Vol.41，No.2峰 41，伴有血氧饱和度下降(85%95%)，但血压正常，并伴随认知功能障碍，头颅 MI 未见明显异常，脑脊液压力 15 mmHg，脑脊液常规无明显异常，脑脊液白介素 6 875 ng/L。基于 CATOX-10 神经系统评分结果，考虑 CES 3 级并有 CS 2 级。给予甘露醇脱水、左乙拉西坦预防癫痫、地塞米松10 mg q6h 静推、托珠单抗400 mg 静脉滴注、维持内环境稳定等治疗后未见明显好转，转入重症监护室。CA-T 输注后第 9 天夜间出现频繁呕吐、持续性高热、谵妄、抽搐及意识障碍等症状，并出现低血压(70/40 mmHg)、低氧血症(动脉血压分压 55%)，考虑 CES 4 级继发脑水肿。经多学科协作诊疗后，予补液、升压、机械通气、甘露醇脱水、甲基强的松龙1 g 静脉滴注、托珠单抗 400 mg 静脉滴注等治疗。治疗效果不佳，患者家属要求自动出院，随访患者死亡。1A首次入院骨髓细胞学检查1B再次入院骨髓细胞学检查图 1患者骨髓细胞学检查(瑞 吉染色 1000)2讨论CA-T 细胞治疗是/MM 治疗的推荐手段之一，使/MM 病情得到有效缓解6-8，尤其以 B细胞成熟抗原(BCMA)为靶点9-11。有研究12 报道，抗 BCMA CA T 细胞治疗多发性骨髓瘤不仅总有效率高(73%100%)，而且完全应答率也高(31%69%)。因为，B 细胞成熟抗原(BCMA)在CD34+造血干细胞或大多数正常组织细胞表面不表达，仅特异地于恶性浆细胞表面表达13-14，故 BCMA成为多发性骨髓瘤治疗的理想靶点15-17。尽管如此，/MM 患者中位无进展生存期不到 1 年18，且半数患者缓解后再次出现复发19。同时，CA-T 治疗方案相关的毒副作用问题应引起重视，如 CS20-21，由免疫治疗引起的内源性或输注的 T 细胞及体内其他免疫细胞激活所产生的超生理反应22，根据专家共识，先以发热、低血压、低氧血症和病灶及周围组织器官炎症表现为参数进行分级，然后依照分级制定处置策略23。CA-T 细胞相关性脑病综合征(CA T cell-relatedencephalopathy syndrome，CES)，是指 CA-T 细胞治疗后出现的神经系统功能失调及相关病理性变化22，以头痛、谵妄、认知障碍、共济失调、语言障碍、嗜睡、癫痫发作等为主要临床表现，属于神经毒副作用。在 CA-T 治疗过程中出现相关神经毒性时，需要警惕 CES 的发生，可利用 CATOX-10 神经系统评分进行分级。因治疗中多数患者同时存在血小板减少，CES 须与脑出血相鉴别。部分患者可能存在凝血功能异常，CES 也应与脑梗死相鉴别。癫痫发作与 CES 临床表现易混淆，通过脑血管意外病史及癫痫发作史及头颅核磁共振检查可 进 行 鉴别。此 外，CA-T 治疗相关的毒副作用还有噬血细胞性淋巴组织细胞增 生 症/巨噬细胞活化综合征及骨髓抑制、感染等。既往虽有 CES 的相关的病案报道24，但多为靶向 CD19，BCMA CA-T 靶向治疗致 CES 少有报道，目前 CES 发病机制尚不明确。高细胞因子水平、高肿瘤负荷、血脑屏障功能异常、CA-T 的特殊结构等可能是致 CES 发生发展的因素，研究25-26 表明继发脑水肿是神经毒性致死的重要原因。CES 病情常为进行性发展，包括失语、意识水平变化、认知功能受损、运动减弱、癫痫和脑水肿等。由于 CES 通常在 CS 之后发生，并且经常发生在CS 缓解后，对托珠单抗疗效不佳，因此将 CES 与CS 视为两个独立的不良反应。CA-T 细胞治疗后出现 CS 可能与患者的高肿瘤负荷相关。使用托珠单抗后，与 IL-6 受体结合导致血清游离 IL-6 水812淮海医药2023 年 3 月 第 41 卷 第 2 期J Huaihai Med，March 2023，Vol.41，No.2平升高，进一步增加脑脊液中 IL-6 浓度，有可能加重神经不良反应27。临床工作中对于 CES2 级的患者，如果托珠单抗效果不佳或未合并 CS，可加用激素治疗。如果患者早期发生严重 CS，且持续时间长，可加用左乙拉西坦预防后续癫痫发作。CA-T 治疗在临床实施过程中需要规范、全面的管理。参考文献 1MCLELLAN A D，ALI HOSSEINI AD S M Chimeric antigenreceptor T cell persistence and memory cell formation J Immu-nol Cell Biol，2019，97(7):664-6742CASTELLA M，FENNDZ DE LAEA C，MATN-AN-TONIO B Immunotherapy:A Novel Era of Promising Treatmentsfor Multiple MyelomaJ Int J Mol Sci，2018，19(11):3613 3SIEGEL L，MILLE K D，JEMAL A Cancer statistics，2016J CA Cancer J Clin，2016，66(1):7-30 4刘俊茹，李娟，黄晓军 新药时代自体造血干细胞移植在多发性骨髓瘤治疗中的问题与展望J 中华血液学杂志，2021，42(1):82-86 5WEI J，GUO Y，WANG Y，et al Clinical development of CA Tcell therapy in China:2020 updateJ Cell Mol Immunol，2021，18(4):792-804 6CHAVEZ J C，BACHMEIE C，KHAFAN-DABAJA M A CAT-cell therapy for B-cell lymphomas:clinical trial results of avail-ableproducts J TherAdvHematol，2019，10:2040620719841581 7ZHOU X，TU S F，WANG C S，et al Phase I Trial of Fourth-Gen-eration Anti-CD19 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