2024重组胶原蛋白行业白皮书.pdf

第 1 页 共 43 页第 2 页 共 43 页目录目录第一章 行业洞察：胶原种类纷呈，重组技术引领革新.71.1 品类全貌：源头多样，功能丰富多元.71.2 重组变革：定义明晰，优势显著突出.8第二章 市场前瞻：需求持续攀升，应用领域全面扩张.112.1 商业产品：市场跃升，功效护肤先行.112.2 严肃医疗：量产突围，抢占医疗高地.14第三章 技术纵览：突破传统桎梏，产业进程提速推进.183.1 技术演进：分子解析，促使合成革命.183.2 技术障碍：供需共振，技术强势突围.183.3 临床转化：攻坚克难，探索商业路径.24第四章 前景展望：回应精准医疗，行业前景广阔可期.284.1 监管强化：政策定调，多措并举发展.284.2 应用拓荒：突破同质，承接下游需求.294.3 蝶变之路：精益求精，引领产业升级.31第五章 企业案例.365.1 巨子生物.365.2 美琉生物.385.3 美尚洁.40第 3 页 共 43 页图表目录图表目录图表 1主要类型的胶原蛋白及其分布和功能.7图表 2重组胶原蛋白分类及应用.8图表 3动物源胶原蛋白与重组胶原蛋白多维度对比.9图表 4热门成分所处生命周期图.11图表 5胶原蛋白和透明质酸近几年获批数量/年（个）.12图表 6玻尿酸和胶原蛋白在注射领域的对比.13图表 7重组胶原蛋白各领域竞争分析.14图表 8重组胶原蛋白严肃医疗应用.15图表 9胶原蛋白发展历程图.18图表 10目的基因设计的核心需求.19图表 11不同交联方式对比.20图表 12重组胶原蛋白生物活性增强策略.21图表 13重组胶原蛋白不同表达体系对比.22图表 14重组胶原蛋白发酵和纯化工艺流程.23图表 15重组胶原蛋白临床注册趋势.25图表 16重组胶原蛋白相关监管政策和行业标准.28图表 17国内 XVII 型胶原蛋白专利.30图表 18妇科用重组胶原蛋白类械获批数量/年（个）.31图表 19联合材料的应用罗列及对比.32图表 20联合材料的前景及挑战.32图表 21巨子生物生态链布局.36第 4 页 共 43 页图表 22美琉生物技术路径规划.38图表 23美尚洁技术路径解析.40第 5 页 共 43 页前言前言近年来，重组胶原蛋白产业迎来了技术与市场的双重突破。作为一种新型生物材料，重组胶原蛋白凭借其高生物相容性、低免疫原性和精准的结构可控性，在医疗、美容及功能性食品等领域展现出巨大的应用潜力。随着基因工程、合成生物学及发酵技术的不断进步，重组胶原蛋白的产能和质量均得到了显著提升，为其在多元化市场中的进一步推广奠定了坚实基础。本报告旨在对重组胶原蛋白行业进行深入剖析，涵盖其技术演进、市场趋势、产业挑战及前景展望。我们不仅探讨了重组胶原蛋白在消费美容和严肃医疗领域的创新应用，还对其与其他生物材料的跨界融合及 AI 技术在个性化定制中的前景进行了展望。此外，通过对市场领先企业的案例分析，本报告展示了当前行业发展的动态和未来可能的演进方向。重组胶原蛋白产业正处于飞速发展的黄金期，政策的规范与技术的突破为其带来了前所未有的机遇与挑战。希望本报告能为行业内外的从业者提供有价值的参考，助力其在这一充满潜力的市场中抢占先机，共同推动重组胶原蛋白行业的繁荣与进步。第 6 页 共 43 页第 7 页 共 43 页第一章第一章 行业洞察：胶原种类纷呈，重组技术引领革新行业洞察：胶原种类纷呈，重组技术引领革新1.11.1 品类全貌：源头多样，功能丰富多元品类全貌：源头多样，功能丰富多元胶原蛋白可以根据其结构和功能分为不同类型，主要有型、型、型和型胶原蛋白等。其中，型胶原蛋白是最常见的类型，广泛存在于皮肤、骨骼、肌腱和韧带中，主要负责提供强度和支撑。型胶原蛋白主要存在于软骨中，具有良好的缓冲和支撑作用，常用于关节健康产品。型胶原蛋白则主要存在于皮肤、血管和内脏器官中，负责组织的弹性和柔韧性。型胶原蛋白在胎盘和毛囊等处较多，参与细胞和组织的发育与再生。图表 1 主要类型的胶原蛋白及其分布和功能数据来源：蛋壳研究院从来源上看，胶原蛋白主要分为动物源胶原蛋白和重组胶原蛋白两大类。尽管植物来源的胶原蛋白近年来也开始受到重视，但严格来说，植物中并不含有真正的胶原蛋白，通过现代生物技术，可以从植物中提取类似于胶原蛋白的蛋白质和多肽。动物来源的胶原蛋白是目前市场上最为常见的一类。动物来源的胶原蛋白是目前市场上最为常见的一类。胶原蛋白主要来源于哺乳动物（如牛、猪）和海洋生物（如鱼）的皮肤、骨骼和软骨。牛源胶原蛋白以丰富的型胶原蛋白著称，广泛用于皮肤护理和骨骼健康产品。由于猪源胶原蛋白在结构上与人类胶原蛋白高度相似，且成本较为低廉，因此在生物医用材料和保养品等领域得到了广泛应用。相比之下，鱼源胶原蛋白因其分子量较小、易被人体吸收、低致敏性以及优良的生物相容性，成为护肤品、美容产品和食品保健领域的热门选择。作为一种新兴的功能性蛋白成分，鱼胶原蛋白尤其受到国际高端市场的青睐。第 8 页 共 43 页重组胶原蛋白是通过基因工程技术生产的一种新型胶原蛋白重组胶原蛋白是通过基因工程技术生产的一种新型胶原蛋白。它通过将人类或其他动物的胶原蛋白基因插入微生物或动物细胞中，利用这些宿主进行发酵和提纯而获得。这种技术的优势在于产物纯度高、结构可控，且不具致敏性和病原体风险。由于生产过程不依赖动物来源，重组胶原蛋白被视为一种更环保、更可持续的选择，逐渐引起广泛关注。凭借其高纯度和精确可控的特性，重组胶原蛋白正成为未来发展的重要方向。1.21.2 重组变革：定义明晰，优势显著突出重组变革：定义明晰，优势显著突出根据国家重组胶原蛋白生物材料命名指导原则，重组胶原蛋白可进一步分为重组人胶原蛋白、重组人源胶原蛋白、重组类胶原蛋白。图表 2 重组胶原蛋白分类及应用数据来源：重组胶原蛋白生物材料命名指导原则，蛋壳研究院重组胶原蛋白优势显著，正成为主流选择重组胶原蛋白优势显著，正成为主流选择重组胶原蛋白相较于传统动物来源的胶原蛋白在生物活性、生物相容性、低免疫原性、降低漏检病原体风险、水溶性、无细胞毒性等方面表现出诸多优越性。从安全性角度来看，传统动物来源的胶原蛋白由于其蛋白质结构与人体存在差异，可能引发免疫反应，从而带来一定的过敏风险。相比之下，重组胶原蛋白通过基因工程技术从细胞培养中提取，生产过程严格控制，有效避免了病原体污染的风险。且传统动物提取方法受限于原料质量和提取工艺，难以保证纯度和质量的一致性。而重组胶原蛋白的生产过程可以精确控制氨基酸序列和三维结构，通过发酵和纯化工艺可以实现大规模工业化，并可进一步加工和优化。此外，重组胶原蛋白的变性温度高达 72，远高于动物源胶原蛋白的 40，因此更具运输和储存的优势。第 9 页 共 43 页图表 3 动物源胶原蛋白与重组胶原蛋白多维度对比数据来源：蛋壳研究院随着胶原蛋白的来源和生产方式不断演变，重组胶原蛋白凭借其优势，正逐步成为医疗、美容等高要求领域的主流选择。未来，规模化生产的实现，重组胶原蛋白有望在更广泛的领域发挥重要作用，推动胶原蛋白产业向更安全、更高效、更可持续的方向发展。第 10 页 共 43 页userid:529794,docid:174072,date:2024-09-06,第 11 页 共 43 页第二章第二章 市场前瞻：市场前瞻：需求持续攀升，应用领域需求持续攀升，应用领域全面全面扩张扩张目前胶原蛋白正步入高速发展的黄金时期，市场增长趋势清晰。弗若斯特沙利文数据显示，自 2017 年到 2022 年间，中国胶原蛋白整体的市场实现了跨越式增长，规模从 97 亿元增至397 亿元，CAGR 高达 33%。预计到 2027 年，中国胶原蛋白的市场规模将达到 1,738 亿元。2.12.1 商业产品：市场跃升，功效护肤先行商业产品：市场跃升，功效护肤先行2.1.12.1.1 功效性护肤品异军突起，行业集中度较高，核心成分成为追逐热点功效性护肤品异军突起，行业集中度较高，核心成分成为追逐热点随着成分党和功效党的崛起，消费者的护肤观念正从基础保养向精准功效转型。在此背景下，功效性护肤品市场景气度高，其增长势头远超化妆品行业的整体水平。与一般护肤品相比，功效性护肤品背后所依托的是更为复杂的技术体系和独特的成分组合，这些要素构筑了较高的行业准入门槛，促使市场向少数具备强大研发实力、丰富销售与生产资源的企业集中。我国功能性护肤品的活性成分以透明质酸和植物活性成分为主流，胶原蛋白的渗透率尚处于较低水平。其中重组胶原蛋白凭借其卓越的生物活性和生物相容性，以及更为灵活的加工性能在护肤品中崭露头角。但相较于已广泛普及且产能充足的透明质酸，重组胶原蛋白在产能扩充上仍需时日，市场认知度与接受度也有待提升。图表 4 热门成分所处生命周期图数据来源：公开资料，蛋壳研究院鉴于护肤成分市场的周期性特征，透明质酸作为曾经的热门成分，现已步入成熟期，市场增长动力逐渐减弱。而重组胶原蛋白作为新兴力量，正处于概念普及与认知深化的关键阶段，其多元复合功效的潜力尚未被充分挖掘，为品牌商提供了丰富的创新空间与营销机遇。在巨子生物旗下的可复美和可丽金为代表的品牌成功将重组胶原蛋白作为核心成分，打造出一系列修复和抗老的畅销产品之后，已经有越来越多的国内国外主流品牌察觉到胶原蛋白的发展第 12 页 共 43 页潜力，纷纷自研或与上游厂家合作，推出相关产品。仅 2024 年一季度，就有欧莱雅、珀莱雅、欧珀莱等品牌相继推出了以重组胶原蛋白为卖点的新品。大品牌的入局进一步强化了重组胶原的消费者心智，带动重组胶原蛋白成分在化妆品领域的应用，实现市场扩容，未来品牌端的竞争将更加激烈。2.1.22.1.2 医用敷料领域市场较为分散，品牌心智已建立，后来者居上较为困难医用敷料领域市场较为分散，品牌心智已建立，后来者居上较为困难近年来，我国医用敷料市场呈现出强劲增长态势，主要得益于医美市场的迅速崛起以及敏感肌护理需求的不断增加。胶原蛋白和透明质酸是目前敷料的主要原料，其应用场景主要涵盖三大方面：一是针对痤疮、皮炎、过敏等皮肤问题的治疗，二是为医美手术后的皮肤提供快速修复，三是满足日常功能性护肤的需求。这一市场机遇吸引了众多护肤品公司和生物医药背景企业的关注，并陆续推出以重组胶原蛋白为核心成分的械字号敷料产品。医用敷料依据其风险等级被分为三类管理医用敷料依据其风险等级被分为三类管理一类医用敷料，作为门槛相对较低的产品类别，主要集中在闭合性皮肤的物理降温领域，如医用冷敷贴及部分液体敷料。这类产品多限于非侵入性、辅助性的皮肤护理，对于核心成分的创新及生产工艺的要求较为宽松。相比之下，二类医用敷料则针对轻中度皮肤问题提供了更为精准的治疗方案，包括炎症痤疮的治疗、痤疮愈后的色素沉着与浅性疤痕改善，以及激光光子术后疤痕的减轻与皮肤屏障的修复。三类医用敷料，管理更为严格，需经过国家级药监局的审批，适用于处理一定深度与表面积的创面修复及皮肤屏障重建。这类产品不仅技术门槛高，还承担着更为复杂的临床需求，如针对真皮层以下创面及特定面积限制的修复任务。2017 版医疗器械分类目录首次对医用敷料详细界定，但并未提及以重组胶原蛋白或透明质酸为核心成分的敷料的监管细则。2021 年重组胶原蛋白类医疗产品分类界定原则的出台，产品的界定逐渐明晰，重组胶原蛋白敷料和透明质酸敷料相继获得明确的二类监管许可，胶原蛋白的注册证数量在相应的政策发布后激增。图表 5 胶原蛋白和透明质酸近几年获批数量/年（个）数据来源：国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心，蛋壳研究院第 13 页 共 43 页由于早期监管不明确，获批产品数量较少，这为先发企业建立资质壁垒创造了机会。如今，随着功效性敷料赛道的新玩家不断涌入，产品同质化现象加剧，许多新进入的厂商或品牌通过 OEM（代工厂）生产胶原类二类器械产品，以较低的终端售价抢占市场，导致重组胶原蛋白在医用辅料领域的竞争愈发激烈。然而，随着行业监管力度的加强和市场教育的深入，未来那些不符合规范的产品将逐步被清理出市场，为合规的二类和三类产品腾出空间。这一趋势将促使市场向更集中、更专业的方向发展，同时推动需求向这些高端产品倾斜。2.1.32.1.3 注射剂随着价格劣势弱化，市场潜力将得到充分释放注射剂随着价格劣势弱化，市场潜力将得到充分释放医美行业可分为手术类和非手术类（轻医美）两大类项目。轻医美因其低风险、创伤小、恢复快、经济实惠等优势，发展速度迅猛。对服务机构而言，轻医美项目不仅操作简便，还具有高频次的购买率，因此更具吸引力。轻医美项目主要包括注射类和光电类两大类别，其中注射类产品涵盖玻尿酸、肉毒素和胶原蛋白等。然而，胶原蛋白植入剂在市场中面临的主要挑战在于其高昂的价格和相对较短的维持时间。由于市场上获批的胶原蛋白品牌和产品种类有限，加之产能不足，胶原蛋白植入剂的成本较高。此外，现有的交联技术尚未在提升胶原蛋白的稳定性和持久性方面取得突破，导致单次注射的效果通常只能维持 3 至 12 个月。图表 6 玻尿酸和胶原蛋白在注射领域的对比数据来源：蛋壳研究院我国胶原蛋白针剂市场目前尚处于起步阶段，竞争尚未达到白热化，尤其是重组胶原蛋白针剂被视为一片蓝海。据中信证券预测，到 2028 年，中国重组胶原蛋白植入剂市场规模将达到约 250 亿元。其中，重组胶原蛋白水光市场预计将达到约 154 亿元，重组胶原蛋白填充剂市场规模预计为约 80 亿元，而重组胶原蛋白类塑形产品市场规模则将约为 17 亿元。作为三类医疗器械，重组胶原蛋白针剂的审批周期较长，监管严格，市场集中度极高。目前，国内市场上仅有少数几家公司获得批准，产品主要以动物胶原为基础。相较而言，重组胶原第 14 页 共 43 页蛋白三类器械的研发门槛更高，至今仅有锦波生物旗下的薇旖美在 2021 年成功获得三类器械的批准。随着市场参与者持续扩容，胶原蛋白针剂的供应量将显著提升，为消费者提供更多选择的同时，也将推动价格向更加亲民的方向发展，从而逐渐缩小与玻尿酸针剂之间的价格差距，提升其市场接受度。2.1.42.1.4 千亿市场的新星，医美护肤双轮驱动千亿市场的新星，医美护肤双轮驱动近年从市场空间看，重组胶原蛋白已成为具有强成长性的赛道，未来也有望复制透明质酸产业的发展路径，从供给端技术突破到需求端普及和应用场景拓展，实现良性循环，最终推动市场规模从百亿级跨越至千亿级。图表 7 重组胶原蛋白各领域竞争分析数据来源：蛋壳研究院重组胶原蛋白在功效性护肤品和医美针剂的想象空间更大，而医美注射剂领域主要依赖于原料技术的突破和审批能力，市场空间相对有限。目前胶原蛋白在医美注射剂领域的渗透率虽然较低，却增长迅速，未来有望部分替代透明质酸针剂的市场份额。凭借其成分差异化，重组胶原蛋白注射剂或将率先成为本土医疗美容产品进军国际市场的先锋。而功效性护肤品则更多取决于下游品牌的塑造和渠道运营能力，具备从原料到渠道再到品牌纵向一体化能力的公司更具竞争优势。这些公司率先实现量产，推动下游商业化进程，从而占据更多市场份额。2.22.2 严肃医疗：量产突围，抢占医疗高地严肃医疗：量产突围，抢占医疗高地重组胶原蛋白具备的高拉伸强度、生物降解性能、低抗原活性、低刺激性等特征，不仅是护肤品、医美产品、保健品的理想生物活性成分，还在严肃医疗领域有着关键性的应用。行业热度下，抢夺严肃医疗应用高地的竞赛已拉开序幕。锦波生物开展了重组人源化胶原蛋白用于血管支架涂层、心衰及先天性动脉导管未闭的治疗等方面的应用研究。据典晶生物官网，首个重组 III 型胶原蛋白制成的生物合成角膜产品（EB-301）已进入三期临床。第 15 页 共 43 页图表 8 重组胶原蛋白严肃医疗应用数据来源：蛋壳研究院尽管重组胶原蛋白在生物医用材料领域展现出巨大的潜力，但尚未大规模应用于严肃医疗领域的主要原因在于产量跟不上需求。首先，重组胶原蛋白的生产依赖生物工程技术，如基因编辑和蛋白质表达系统，这些工艺不仅需要高精度的操作，还需要大量的时间和资源投入。虽然实验室小规模生产能够满足研究和部分高端产品的需求，但要达到大规模商业化生产，还需要在工艺优化、生产线建设和质量控制上取得突破。尤其是在一致性控制方面，需要确保每一批次的产品都能达到严格的质量标准，这对企业的技术能力和管理水平提出了极高的要求。此外，重组胶原蛋白的生产过程需要采用严格的纯化和改性技术，而这些技术目前尚未完全成熟。最后，胶原蛋白作为生物材料，其降解速度需要与人体组织的修复和再生速度相匹配，而要在量产条件下稳定控制这一特性，也是一项艰巨的挑战。目前，国内仅有少数企业掌握了重组胶原蛋白的规模化量产工艺，而海外尚未出现同等水平的竞争者。美琉生物基于自研 AIGC 合成生物学模型，以胶原蛋白 N 端结构域表面电荷为主要参数，通过机器学习策略，优化了分泌信号肽和胶原蛋白的密码子，显著提升了细胞的合成效率。借此，重组胶原蛋白在毕赤酵母中的产量提高了 4 至 9 倍，并在保持高产量的同时，按药典标准将产品含量纯度提升至 99%以上。美琉生物始终强调通过足量添加胶原蛋白以实现真正修复力，此项技术进展不仅有效降低了生产成本，还遏制了市场上“概念性添加”的乱象。产量的突破是胶原蛋白在严肃医疗应用中的关键前提，只有解决这一瓶颈，才能真正满足市场需求，从而推动行业良性循环的形成。重组胶原蛋白的应用正处于从单一功能向精细化发展的关键阶段，应用趋势显示出向高技术、高附加值方向发展的强劲势头。随着技术的鼎新和市场需求的演变，重组胶原蛋白有望在更第 16 页 共 43 页多前沿领域中发挥关键作用，从而推动整个生物科技产业的进步和变革。小结小结胶原蛋白市场日益多元化和创新化，不仅局限于传统的口服补充剂，更广泛渗透于护肤品、功能性食品及医用材料等多个领域。功效性护肤品市场因消费者对精准护肤的需求而异军突起，尽管目前胶原蛋白的渗透率尚低，但其卓越的生物活性和生物相容性为重组胶原蛋白提供了广阔的市场渗透空间。医用敷料市场也因其多应用场景和快速增长的需求成为竞争焦点，重组胶原蛋白凭借其优良特性在功能性敷料中占比逐步提升。医美市场的崛起则为重组胶原蛋白提供了另一大增长点，但随着技术进步和市场规模的扩大，其市场潜力将得到充分释放。未来，随着重组胶原蛋白技术的不断突破和产能的扩大，其与玻尿酸等传统医美产品的价格差距将逐步缩小，市场接受度将进一步提升。值得注意的是，重组胶原蛋白不仅在消费美容领域表现优异，在严肃医疗领域也展现出巨大的应用潜力。其高生物相容性、低免疫原性和可降解性等特性使其成为生物医学和组织工程的理想材料，被广泛应用于止血、烧伤、眼科、心血管等领域。然而，目前制约其大规模应用的主要障碍在于产量不足和技术瓶颈，未来需进一步突破这些限制以实现更广泛的应用。第 17 页 共 43 页第 18 页 共 43 页第三章第三章 技术纵览：突破传统桎梏，产业进程提速推进技术纵览：突破传统桎梏，产业进程提速推进3.13.1 技术演进：分子解析，促使合成革命技术演进：分子解析，促使合成革命20 世纪初，科学家们开始系统地研究胶原蛋白，并发现其独特的三螺旋结构是其功能和性能的关键。随着时间的推移，X 射线衍射技术的应用进一步揭示了胶原蛋白的三维结构。20世纪 80 年代，分子生物学的快速发展使得科学家能够克隆胶原蛋白基因，并探索其在不同表达系统中的表达，大肠杆菌和酵母成为早期研究的主要对象。随后，科学家们开始尝试使用哺乳动物细胞和植物细胞作为新的表达系统，并在纯化工艺方面取得了显著进展。进入 21 世纪初期，亲和层析、离子交换层析和凝胶过滤层析等技术被广泛应用，提高了重组胶原蛋白的纯度和回收率。同时膜分离技术也被引入，用于去除杂质和提高蛋白质的浓缩度。随着研究的深入，科学家们开始对重组胶原蛋白进行功能性修饰，例如通过交联处理增强其机械性能和生物稳定性，利用糖基化修饰提高其生物活性，以及采用纳米技术将其制成纳米颗粒或纳米纤维，以提升在体内的生物利用度和靶向性。这些技术的进步使得重组胶原蛋白的临床应用逐步扩大，从最初的伤口敷料和皮肤填充剂，延展至软骨修复、骨修复和血管支架等多个领域。图表 9 胶原蛋白发展历程图数据来源：蛋壳研究院近年来，合成生物学的发展为重组胶原蛋白带来了革命性的突破。通过设计和构建高效且特异的表达载体，精准调控胶原蛋白的表达水平，结合多种表达系统的优势，大幅提升了重组胶原蛋白的产量和纯度。这些进展不仅提高了生产效率，也拓宽了重组胶原蛋白的应用前景。3.23.2 技术障碍：供需共振，技术强势突围技术障碍：供需共振，技术强势突围3.2.13.2.1 目的基因设计：精准设计，提升稳定性与生物活性目的基因设计：精准设计，提升稳定性与生物活性在重组胶原蛋白的制备过程中，目的基因设计是至关重要的环节。其核心是在不同层次上优第 19 页 共 43 页化胶原蛋白的结构与性能，以满足其在医疗健康、生物制造等领域中的需求。图表 10 目的基因设计的核心需求数据来源：蛋壳研究院在基因设计过程中，为确保重组胶原蛋白既能在外部环境的挑战下保持稳定性，又能保留必要的生物活性以实现预期功能，需要对目标基因的序列、蛋白质的折叠及修饰等方面进行精细优化。这种平衡的实现不仅有助于在生产过程中维持蛋白质的结构和功能，还能有效降低因降解或失活引发的废品率。此外，具备高生物活性的蛋白质能够在较低剂量下达到预期效果，从而降低生产与使用成本。多维策略优化胶原蛋白稳定性与力学性能：从分子改造到纳米增强多维策略优化胶原蛋白稳定性与力学性能：从分子改造到纳米增强优化分子内部相互作用是增强胶原蛋白稳定性的基础。通过分子动力学模拟和序列分析，能够识别出影响胶原蛋白内部氢键、盐桥、疏水作用等关键相互作用的残基。利用定点突变技术，可以在这些关键位点引入更有利于形成稳定相互作用的氨基酸。这样可以增强分子内部的构象稳定性，提高整体的机械强度。根据余建军和赵铧于 2022 年发表的学术论文，美尚洁与瑞士的一家专业研究机构合作，开发出一种独特的微囊模式。他们从人体胶原蛋白基因组中截取了 I 型胶原蛋白的有效片段（COL1A1 部分，截取 I 型胶原蛋白 498-788 基因序列），并将其与纤连蛋白（Fn）的氨基酸序列片段融合。这种融合技术不仅充分发挥了两者的优势表达效果，同时还确保了胶原蛋白的生物活性，显著提升了其在皮肤中的渗透性和稳定性。随着后续的公司研发升级，已经把 I 型胶原蛋白片段替换为型胶原蛋白片段。除了依赖天然氨基酸间的非共价相互作用外，还可以在特定位点引入人工交联剂，如糖基化试剂或环氧化合物，形成稳定的共价交联结构。通过计算模拟技术，可以预测最佳的交联位点和交联度，从而在增强机械强度的同时保持适当的柔性。常用的交联方法包括物理交联、化学交联和酶促交联。物理交联操作简便，但可能影响胶原蛋白的生物活性和结构完整性。化学交联效率高、力学性能优异，但需要控制化学试剂的残留，以防毒性风险。酶促交联具第 20 页 共 43 页有良好的生物相容性和温和的反应条件，但酶的成本和反应时间可能成为限制因素。图表 11 不同交联方式对比数据来源：蛋白质交联用酶的作用机制及研究进展，蛋壳研究院此外，设计新型交联区域也是增强胶原蛋白力学性能的一种有效策略。通过在分子端部或其他合适位置引入具备自组装能力的功能性结构域，如病毒衣壳蛋白的缠绕区，可以在胶原蛋白分子间形成额外的交联点。这些功能性结构域通过自组装形成稳定的分子结构，进一步加强了胶原分子间的力学耦合。同时，通过调控自组装行为，可以优化胶原蛋白三股螺旋结构之间的排布方式。不同的排列模式，如平行或反向平行排列，对机械稳定性有着不同的影响。借助计算模拟技术，可以预测出最佳的自组装构象和路径，从而找到最稳定的排列方式，提升胶原蛋白的机械强度和结构稳定性。另外，胶原蛋白的力学性能在很大程度上来源于其特有的三股螺旋结构。通过优化二级结构参数，调整螺旋的螺距、螺角等参数，使其更接近理论最优值，可以减小扭曲应变，提高整个螺旋的热动力学稳定性。利用分子动力学模拟来优化螺旋参数，可以找到最适合的螺距和螺角组合，从而最大程度地减少螺旋内部的应力和变形。借鉴天然骨骼的设计理念，可以在胶原蛋白中引入无机纳米增强体，如羟基磷灰石等，形成类似骨的复合材料。这种生物无机杂化策略极大地提高了胶原蛋白的力学强度，显著提高其在生物医学应用中的机械性能。提升重组胶原蛋白生物活性：从活性位点优化到多功能模块设计提升重组胶原蛋白生物活性：从活性位点优化到多功能模块设计在保证总体稳定性和机械强度的基础上，增强其生物活性是重组胶原蛋白的另一个目标。高生物活性的胶原蛋白能够更好地与细胞相互作用，促进细胞的黏附、增殖和分化，这对于伤口愈合、组织修复和再生至关重要。第 21 页 共 43 页图表 12 重组胶原蛋白生物活性增强策略数据来源：蛋壳研究院首先，优化活性位点的空间可及性。通过分子动力学模拟和结构分析，可以确定胶原蛋白分子中天然存在的生物活性序列，例如细胞黏附序列 RGD 和整合素结合位点。优化这些活性位点的空间构象和暴露程度，使其更易被细胞受体或其他生物分子靶标识别和结合，从而增强生物活性。其次，可以通过植入新的生物活性肽段赋予重组胶原蛋白新的生物学功能。分子设计可以在胶原蛋白的合适位置植入已知的生物活性肽段，如细胞调节因子结合序列和酶切位点。在设计植入位置和方向时，需要避免破坏原有结构，同时确保新植入的肽段能够发挥预期功能。此外，利用分子对接和虚拟筛选技术，可以优化活性序列及其周围氨基酸环境，增强其与细胞受体或其他生物靶标的亲和力和特异性。例如，引入更多的氢键供体或受体、调整疏水性等措施，都有助于增强相互作用，从而提高生物活性。最后，还可以设计并植入全新的功能性结构域，例如生物矿化诱导模块和酶活性中心等，使重组胶原蛋白具备诱导生物矿化和催化反应等新的生物活性。通过组合不同的功能模块，可以实现多功能的生物材料设计，进一步提升其应用价值。3.2.23.2.2 表达体系构建：提升表达的蛋白性能，提高单位表达水平表达体系构建：提升表达的蛋白性能，提高单位表达水平重组胶原蛋白的表达系统主要包括微生物、哺乳动物细胞和植物三大类。目前，大规模制备和生产重组胶原蛋白主要依赖于微生物（如酵母和大肠杆菌）和植物表达系统。微生物发酵体系因其成本低、周期短、培养成功率高等优势，更易于实现商业化生产，因此，市场上大多数厂商的研发重点聚焦在微生物表达体系上。微生物重组胶原蛋白生产效率高、成本低，但结构可能略有差异微生物重组胶原蛋白生产效率高、成本低，但结构可能略有差异微生物重组胶原蛋白的生产过程涉及将人类或其他动物的胶原蛋白基因插入微生物（如大肠第 22 页 共 43 页杆菌、酵母）的基因组中，通过基因表达系统使这些微生物合成胶原蛋白。在生产过程中，通常采用发酵技术来扩大产量，并通过控制发酵条件（如温度、pH 值、氧气浓度）来优化胶原蛋白的产出。这种方法的主要优势在于生产效率高，通过发酵技术可以实现大规模、高效生产，且成本相对较低。此外，由于生产过程高度可控，所产胶原蛋白的纯度高且质量一致性好，适用于各种皮肤类型。然而，微生物表达的胶原蛋白可能缺少某些特定的后翻译修饰，导致其结构和功能与天然胶原蛋白略有差异。尽管其安全性较高，但部分消费者对微生物来源的产品接受度可能较低，因此需要更多的市场推广和消费者教育。哺乳动物细胞重组胶原蛋白具有高度生物相容性和功能完整性，但成本高、技术复杂哺乳动物细胞重组胶原蛋白具有高度生物相容性和功能完整性，但成本高、技术复杂哺乳动物细胞重组胶原蛋白通过将胶原蛋白基因导入哺乳动物细胞（如中国仓鼠卵巢细胞，简称 CHO 细胞）中，通过载体（如病毒载体或质粒）实现基因转染，使这些细胞在体外培养环境中合成胶原蛋白。其主要优势在于高度的生物相容性，并利用高效液相层析、亲和层析等技术从培养基中分离和纯化胶原蛋白，确保其具备高纯度和功能完整性。哺乳动物细胞能够进行类似人类的后翻译修饰，因此生产的胶原蛋白在结构和功能上更接近天然人类胶原蛋白，过敏风险较低。然而，哺乳动物细胞的培养成本较高，生产效率低于微生物系统，导致市场价格较高。此外，生产过程复杂，技术要求也较高。植物来源重组胶原蛋白环保可持续，安全性高，但生产效率和纯度较低植物来源重组胶原蛋白环保可持续，安全性高，但生产效率和纯度较低植物来源的重组胶原蛋白通过将胶原蛋白基因导入植物细胞（如烟草、玉米）的基因组中进行表达，常见的生产方法包括植物细胞培养和植物全株表达。其最大优势在于环保性和可持续性，整个生产过程不依赖动物资源，安全性高，无动物源病原体风险。然而，植物表达系统的生产效率和纯度相对较低，提取和纯化过程较为复杂。此外，由于植物细胞的后翻译修饰与动物细胞存在差异，所生产的胶原蛋白在功能和结构上可能与天然胶原蛋白略有不同。图表 13 重组胶原蛋白不同表达体系对比数据来源：蛋壳研究院众所周知，胶原蛋白由三条多肽链组成，这些链需要在细胞内正确组装成三股螺旋结构。每条多肽链含有大量的甘氨酸-脯氨酸-羟脯氨酸三肽重复序列，这不仅增加了基因的长度和复第 23 页 共 43 页杂性，还对细胞的翻译和折叠机制提出了高要求。在表达过程中，长达超过 4,000 个碱基对的胶原蛋白基因容易发生突变、断裂或不完全转录，导致表达效率进一步降低。此外，长序列基因在转录和翻译过程中容易出现折叠错误和聚集现象，影响最终蛋白质的质量。传统的表达系统，如大肠杆菌和酵母，虽然在生产简单蛋白质方面效率较高，但在表达像胶原蛋白这样复杂的多肽时存在明显的局限性。这些系统缺乏哺乳动物细胞中所需的特定酶和分子伴侣，导致表达的胶原蛋白难以正确折叠和修饰。再者，表达载体和启动子的选择也对胶原蛋白的表达效率有重大影响。许多现有的表达载体和启动子未针对胶原蛋白的特性进行优化，导致转录水平和翻译效率不高。同时，高水平胶原蛋白的表达会给宿主细胞带来显著的代谢压力，导致细胞生长减缓甚至死亡，从而降低蛋白质的总产量并影响蛋白质的质量。为突破瓶颈，已有企业开始采用哺乳动物细胞表达体系来制备具有完善三螺旋结构的重组胶原蛋白。江苏吴中子公司吴中美学与东万生物达成技术合作，利用 CHO 细胞表达系统生产重组胶原蛋白。因 CHO 细胞具有哺乳动物细胞所需的特定酶和分子伴侣，能够更有效地完成胶原蛋白的正确折叠和修饰，提高表达效率和产品质量。3.2.33.2.3 优化发酵保量，提升纯化保质优化发酵保量，提升纯化保质优化发酵条件可以提高微生物或细胞的生长速度和蛋白质的表达量，从而缩短生产周期，提升生产效率。而分离纯化的有效性直接关系到最终产品的纯度和活性，该过程能够去除杂质，确保产品符合医药和化妆品等高标准行业的质量要求。图表 14 重组胶原蛋白发酵和纯化工艺流程数据来源：蛋壳研究院发酵过程涉及多个参数的综合调控，这些参数不仅相互影响，还与微生物或细胞的生长状态密切相关。在实验室小规模生产中，优化这些条件相对容易，但在工业化大规模生产中，精准控制这些参数会变得异常困难。且不同的微生物或细胞表达系统对发酵条件的需求不同，也增加了发酵的复杂性。例如，大肠杆菌表达系统虽然具有高效表达的优势，但容易形成包涵体，需要进行溶解和折叠处理；哺乳动物细胞表达系统则需要复杂的培养基和生长因子的支持。此外，实验室条件下优化的发酵工艺在放大到工业规模时，常常会出现效率下降或不第 24 页 共 43 页稳定的情况。这是由于在大规模反应器中，物理参数（如混合、传质等）难以与小规模反应器保持一致，导致细胞或微生物的生长和代谢发生变化，从而影响目标蛋白的表达。紧随其后的纯化过程往往会产生多种杂质，如宿主蛋白、核酸和内毒素等。这些杂质不仅影响产品的纯度，还可能对最终产品的安全性和功能产生不良影响。此外，纯化过程中常常面临纯度与回收率之间的矛盾。提高纯度通常会导致回收率下降，增加产品损失；而提高回收率又可能无法完全去除杂质，从而影响产品的纯度。现有许多高效的纯化技术，如层析和膜分离技术，虽然能够有效提高纯度，但成本较高，而纯化工艺的成本直接影响最终产品的市场竞争力。此外，实验室规模的纯化工艺在放大至工业规模时，常常会遇到技术瓶颈，如层析柱的尺寸放大、流速控制和压力管理等问题，这些因素都会对纯化效果产生影响。巨子生物通过高密度发酵及高效分离纯化技术，在全球首先解决了之前阻碍重组胶原蛋白生产的效率问题。该项突破使得重组大肠杆菌靶蛋白在经过一轮的加工后回收率达到 90%（为领先行业的纯化及回收率水平），重组胶原蛋白纯度达 99.9%，细菌内毒素浓度低于 0.1E/mg，显著优于医疗级材料的行业标准。公司在高效生产优质产品的同时扩大生产规模，成为全球范围内拥有最大重组胶原蛋白产能的公司之一。高效和高质是重组胶原蛋白能否产业化及应用于严肃医疗的关键所在，核心技术的突破将有效拓展其应用纵深，推动行业整体发展。发酵和纯化具有较高的重复性和容错率，更易实现突破发酵和纯化具有较高的重复性和容错率，更易实现突破目的基因设计通常需要综合考虑多种因素，如基因序列的优化、密码子使用频率的匹配、mRNA 结构的稳定性以及蛋白质的折叠和翻译后修饰。这些因素互相影响，优化其中一个方面可能会导致另一个方面的性能下降。例如，优化基因序列以提高表达量，可能会增加蛋白质的聚集倾向，从而影响其功能和稳定性。其次，每种宿主都有其独特的代谢路径和细胞环境，这意味着同样的基因在不同宿主中的表达效果可能大不相同，选择合适的宿主并优化其表达条件需要大量的试验和调整。相比之下，发酵和纯化更为容易。发酵主要涉及优化培养基成分、控制发酵参数和规模化生产设备的操作。这些参数可以通过经验和标准化的工业流程进行调整和控制，一旦优化后在相似条件下具有较高的可重复性。纯化虽有一定的挑战，但由于层析技术、膜分离技术等工具的成熟应用，使得纯化过程较为标准化和模块化。可以通过试验筛选出最佳的纯化工艺，并将其应用于大规模生产中。随着纯化技术的发展，如自动化纯化系统和绿色纯化技术的引入，也将显著提高纯化效率，减少人为操作的变异性。3.33.3 临床转化：攻坚克难，探索商业路径临床转化：攻坚克难，探索商业路径近年来，胶原蛋白的临床研究呈现出活跃态势。在临床研究的版图中，面部皮肤改善、皮肤第 25 页 共 43 页老化和伤口愈合等领域备受关注，成为当前研究的热点领域。在生物技术迅猛发展的背景下，尽管科学家们在设计和生产具备天然或胶原衍生结构的重组胶原蛋白方面取得了显著进展，但在临床道路上仍然困难重重，问题的核心在于表达系统和生产体系尚未得到统一。虽然国家药监局在 2021 年 4 月发布了针对含重组胶原蛋白类医疗产品的 重组胶原蛋白类医疗产品分类界定原则，但实际审评过程中该类产品的分类仍然有许多难点。如原则中要求的“不可吸收性”如何证明，企业应当提交哪些资料，若提供试验资料，企业如何进行试验，选择何种试验样本，创面类型，以及不同分子量、时间等因素对重组胶原蛋白透皮性能的影响等问题都需要进一步规范和探索。此外，生产系统涵盖不同生物体，每种系统都有其独特的优势和局限性，而负责批准临床的监管机构尚未对可用于大规模生产的体系达成明确共识。图表 15 重组胶原蛋白临床注册趋势数据来源：中国临床试验注册中心，蛋壳研究院同样，市场需求的多样性也加剧了这一问题的复杂性。一方面，研究热点集中在追求类天然胶原蛋白的完整性和功能性；另一方面，合成线性肽、三螺旋片段以及基因工程改造的胶原蛋白变体也展示了广阔的应用前景。特别是在选择使用全长胶原蛋白还是特定片段方面，仍然存在争议，这直接影响到产品的最终性能和市场接受度。重组胶原蛋白的潜在应用极为广泛，涵盖药物递送、组织修复与再生、伤口愈合以及蛋白质替代疗法等多个医学前沿领域。然而，由于不同组织和器官对胶原蛋白类型的特异性需求，以及缺乏明确的主导产品引领市场，该领域的商业化进程步履维艰。此外，动物源性胶原蛋白由于成本低廉、易于获取且长期使用的安全性记录，仍在制药、化妆品和食品工业中占据重要地位，对重组胶原蛋白的市场推广构成了直接竞争。尽管多家企业早已布局重组胶原蛋白的生产与供应，但市场上仍未出现广泛认可的医用产品，这反映出市场需求与企业预期之间的错位。例如组织工程领域，作为重组胶原蛋白技术的重要受益者之一，尽管其临床前研究展现出巨大潜力，但实际临床转化成功案例有限，也未能第 26