第四章-新药研究概论(二).ppt

第三节第三节第三节第三节 先导先导先导先导(xindo)(xindo)(xindo)(xindo)物的优化物的优化物的优化物的优化 Lead Optimization 第一页，共六十七页。一、引一、引一、引一、引 言言言言 p由于先导化合物只提供一种具有特定药理作用的新结构类型，作由于先导化合物只提供一种具有特定药理作用的新结构类型，作为为线索物质线索物质，往往存在药学、药效学、药代动力学的缺点或不足，往往存在药学、药效学、药代动力学的缺点或不足，存在不良反应而不能临床使用，需要对先导物进行结构改造或修饰，存在不良反应而不能临床使用，需要对先导物进行结构改造或修饰，以优化上述性质。以优化上述性质。例如例如:可能因为活性不够强，选择性作用不高，生物利用可能因为活性不够强，选择性作用不高，生物利用(lyng)(lyng)度不好，毒副作用大，化学稳定性差等需要进行优化。度不好，毒副作用大，化学稳定性差等需要进行优化。p迄今所用的优化方法大都是迄今所用的优化方法大都是经验性经验性的操作，通过这样的化学操作的操作，通过这样的化学操作和生物评价，可能发现决定药理作用的药效团。和生物评价，可能发现决定药理作用的药效团。第二页，共六十七页。p优化过程就是扬弃那些不利性质，提高和改善所希望的性质。优化过程就是扬弃那些不利性质，提高和改善所希望的性质。变换先导化合物的化学结构是千差万别的，相当不明确的，在一定变换先导化合物的化学结构是千差万别的，相当不明确的，在一定意义上讲，往往意义上讲，往往(wngwng)要靠药物化学家的要靠药物化学家的知识、经验和直觉知识、经验和直觉，而，而且是个且是个反复试验反复试验的过程。的过程。p此外，先导物的优化也有出于此外，先导物的优化也有出于专利保护专利保护的考虑。的考虑。第三页，共六十七页。p 一一般般而而言言，优优化化的的策策略略是是根根据据先先导导化化合合物物结结构构的的复复杂杂程程度度和和要达到的目标要达到的目标(mbio)(mbio)而定的。而定的。结结构构较较复复杂杂的的先先导导物物用用简简化化的的方方法法，即即将将复复杂杂结结构构的的化化舍舍物物解解体成小片分子，即设计体成小片分子，即设计剖裂物剖裂物；分子大小适中的化合物则效仿原化合物的结构，设计分子大小适中的化合物则效仿原化合物的结构，设计类似物类似物；将将两两个个相相同同或或不不同同活活性性的的分分子子缀缀合合在在一一起起，形形成成孪孪生生药药物物或拼合物或拼合物。第四页，共六十七页。二、先导物优化的一般二、先导物优化的一般二、先导物优化的一般二、先导物优化的一般(ybn)(ybn)(ybn)(ybn)方法方法方法方法 (一一)剖裂物剖裂物先导化合物较复杂，常用剖裂操作，作分子剪切进行结构优化。先导化合物较复杂，常用剖裂操作，作分子剪切进行结构优化。例例如如:对对镇镇痛痛药药吗吗啡啡(4-69)进进行行优优化化中中，累累计计合合成成了了1000多多个个化化合合物物，并并揭示了揭示了苯基哌啶苯基哌啶是呈现中枢镇痛作用的是呈现中枢镇痛作用的药效团药效团。简简化化的的过过程程(guchng)是是由由五五环环系系的的吗吗啡啡，简简化化成成四四环环系系吗吗啡啡喃喃(4-70)，再再简简化化成成三三环环系系的的苯苯并并吗吗啡啡烷烷(4-71)最最后后得得到到二二环环系系派派替替啶啶(4-72)。应应当当指指出出，割割裂裂和和简简化化的的结结构虽仍保持强效镇痛活性，但并未消除麻醉的副作用。构虽仍保持强效镇痛活性，但并未消除麻醉的副作用。第五页，共六十七页。五环系吗啡五环系吗啡(mafi)(4-69)四环系吗啡四环系吗啡(mafi)喃喃(4-70)三环系苯并吗啡烷三环系苯并吗啡烷(4-71)二环系派替啶二环系派替啶(4-72)第六页，共六十七页。天天然然产产物物曲曲林林菌菌素素(Asperlicin，4-73)是是缩缩胆胆囊囊素素(Cholecystokinin，CCK)受受体体的的强强效效拮拮抗抗剂剂，通通过过简简化化结结构构和和活活性性测测定定，证证明明苯苯并并二二氮氮卓卓酮酮与与四四氢氢吲吲哚哚片片段段是是重重要要药药效效(yoxio)团团，并并合合成成了了MK-329(4-74)其其活活性性强强于曲林菌素于曲林菌素100000倍，倍，选择性高，作用时间长，且可口服选择性高，作用时间长，且可口服。第七页，共六十七页。曲林菌素曲林菌素(Asperlicin，4-73)MK-329(4-74)第八页，共六十七页。(二二二二)类似物类似物类似物类似物p先先导导物物优优化化的的结结构构改改造造，更更常常用用的的方方法法是是类类似似物物变变换换，即即对对先先导导物物结结构构作作局局部部变换或修饰。变换或修饰。p包包括括：改改变变分分子子的的大大小小，增增加加或或减减少少饱饱和和碳碳原原子子数数的的同同系系化化合合物物，引引人人双双键键的的插插烯烯操操作作，引引入入或或除除去去手手性性中中心心，引引入入、去去除除或或变变换换功功能能基基或或有有空空间间障障碍碍的的大大体体积积基基团团，链链状状化化合合物物变变成成环环状状物物，环环状状分分子子开开环环成成链链状状物物，柔柔性性-刚刚性性分分子子的的变变换换，基基团团的的位位置置或或方方向向的的变变换换，分分子子的的电电荷荷分分布布或或状状态态的的变变换换等等，这这些些(zhxi)(zhxi)都都是是局局部部变变换换和修饰和修饰的内容。的内容。第九页，共六十七页。同系物的变换同系物的变换同系物的变换同系物的变换(binhun)(binhun)(binhun)(binhun)同同系系物物原原理理最最早早始始于于有有机机化化学学，在在药药物物化化学学中中该该原原理理的的含含义义相相同同，即即分分子子间间的的差差异异只只是是亚亚甲甲基基的的数数目目不不同同。在在先先导导物物优优化化中中最最常常见见的的同同系系物物操操作作是是单单烷烷基基衍衍生生化化，不不同同碳碳原原子子数数的的脂脂环环同系物，直链双功能基化合物和多亚甲基化合物。同系物，直链双功能基化合物和多亚甲基化合物。单单烷烷基基衍衍生生化化是是在在先先导导物物结结构构中中逐逐个个增增加加或或减减少少亚亚甲甲基基的的操操作作。烷烷基基链链的的增增长长(zngzhng)或或缩缩短短，得得到到活活性性高高或或低低同同系系物，这是最常用的设计方法。物，这是最常用的设计方法。第十页，共六十七页。3-哌嗪基哌嗪基-1，2，5，6-四氢四氢-1-甲基吡啶甲基吡啶(bdng)(4-75)为为M1蕈毒碱蕈毒碱样受体激动剂；由样受体激动剂；由O-甲基增加到甲基增加到O-丁基，对丁基，对M1受体亲和力由受体亲和力由0.85mmolL增加到增加到0.017mmol/L.第十一页，共六十七页。组组成成脂脂环环的的碳碳原原子子数数不不同同所所构构成成同同系系物物，对对活活性性的的影影响响可可用用缩缩胆胆囊囊素素的的拟拟肽肽加加以以说明。说明。-甲甲基基色色氨氨酸酸的的氨氨基基被被环环烷烷氧氧羰羰基基酰酰化化，羧羧基基将将苯苯乙乙胺胺酰酰化化，所所得得到到的的拟拟三三肽肽(4-76)，对对受受体体的的结结合合作作用用(zuyng)与与环环的的大大小小相相关关，但但并并不不完完全全与与分分配配系数相平行。系数相平行。第十二页，共六十七页。拟三肽对受体的结合作用与环的大小相关，但并不完全拟三肽对受体的结合作用与环的大小相关，但并不完全(wnqun)与与lgP相平行。相平行。第十三页，共六十七页。苯苯并并咪咪唑唑类类血血栓栓素素A2受受体体拮拮抗抗剂剂(4-77)对对亚亚甲甲基基的的变变换换则则非非常敏感常敏感(mngn)，例如:当n=0,IC50=1700nmol/L;n=1,IC50=7.8nmol/L;n=2,IC50=20mmol/L.第十四页，共六十七页。同同系系化化合合物物生生物物活活性性的的变变化化随随化化合合物物序序列列和和活活性性特特征征的的不不同同而而改改变变，无无普普遍规律可循。遍规律可循。全全身身麻麻醉醉药药、挥挥发发性性杀杀虫虫药药和和表表面面活活性性物物质质等等结结构构非非特特异异性性药药物物，随随碳碳原原子子数数的的增增加加活活性性有有规规律律地地增增高高，达达到到最最高高活活性性后后，再再增增加加碳碳原原子子数数则则活活性性降降低低(jingd)(jingd)，直至完全无活性。，直至完全无活性。具具有有蕈蕈毒毒碱碱样样作作用用的的RNMeRNMe3+3+同同系系物物和和神神经经节节阻阻滞滞剂剂R3NR3N+(CH(CH2 2)nNR)nNR3+3+，活活性性随随碳碳原原子子数数的的增增加加而而升升高高，当当前前者者的的R R为为4 4个个碳碳原原子子、后后者者n n为为4 4、5 5或或6 6时时活活性达最大值，在一定范围内进一步增加碳原于数，活性变化不显著。性达最大值，在一定范围内进一步增加碳原于数，活性变化不显著。第十五页，共六十七页。烷烷基基(wnj)链链碳碳原原子子数数的的奇奇数数和和偶偶数数之之间间对对活活性性有有较较大大的的影影响响，例例如如：抗抗疟疟药药6-甲甲氧氧基基-8-氨氨基基喹喹啉啉的的烷烷基基链链，奇奇数数碳链比相邻的具有偶数碳链的化合物活性高。碳链比相邻的具有偶数碳链的化合物活性高。第十六页，共六十七页。烷基碳原子数的变化还会引起药理作用的翻转，例如烷基碳原子数的变化还会引起药理作用的翻转，例如(lr)：激动和拮：激动和拮抗、兴奋和抑制的变化。抗、兴奋和抑制的变化。去甲肾上腺素氨基去甲肾上腺素氨基NH2NH2的的1 1个氢原子随着被甲基、乙基或正丙基代替，个氢原子随着被甲基、乙基或正丙基代替，升高血压升高血压作用依次减弱，作用依次减弱，但若被异丙基或叔丁基代替时，则为但若被异丙基或叔丁基代替时，则为降压降压作用作用.这可以认为烷基的变换导致与不同受体的作用：这可以认为烷基的变换导致与不同受体的作用：伯胺化合物与伯胺化合物与-肾上腺受体作用，肾上腺受体作用，异丙基和叔丁基化合物与异丙基和叔丁基化合物与-肾上腺受体结合，肾上腺受体结合，甲、乙、丙基化合物则同时与甲、乙、丙基化合物则同时与-和和-受体结合。受体结合。第十七页，共六十七页。(三三三三)引入烯键引入烯键引入烯键引入烯键 生生物物活活性性分分子子中中引引入入双双键键包包括括两两个个方方面面：一一是是在在饱饱和和碳碳链链上上引入双键引入双键，另一是形成，另一是形成插烯物插烯物(vinylogues)。由由于于双双键键的的引引入入改改变变了了分分子子的的构构型型和和构构象象，分分子子形形状状与与饱饱和和化化合合物物有有较较大大的的差差别别，因因此此(ync)，生生物物活活性性会会有有较较大大的的变化。变化。例例如如：顺顺式式苯苯丙丙烯烯酸酸具具有有调调节节植植物物生生长长作作用用，而而相相应应的的饱饱和和化合物苯丙酸化合物苯丙酸无此活性。无此活性。第十八页，共六十七页。双双键键作作为为功功能能基基比比相相应应的的饱饱和和烷烷基基有有较较强强的的生生物物活活性性，例例如如：含不饱和键的含不饱和键的巴比妥类药物巴比妥类药物的催眠作用强于相应的饱和化合物。的催眠作用强于相应的饱和化合物。烯烯键键的的引引入入使使分分子子(fnz)的的刚刚性性增增加加，会会改改变变物物理理化化学学性性质质。与与双双键键相相连连不不同同的的基基团团会会因因产产生生几几何何异异构构体体而而呈呈现现不不同同的的生生物物活活性。性。第十九页，共六十七页。在在分分子子中中加加入入乙乙烯烯基基或或多多乙乙烯烯基基，根根据据插插烯烯规规则则(vinylogyprinciple)在在分分子子A-B之之间间插插入入一一个个或或多多个个乙乙烯烯基基制制成成插插烯烯物物A-(CHCH)n-B，n为为1，2或或3，或或A与与B处处于于苯苯环环的的邻邻位位或或对对位位，此此时时，在在电电性性分分布布上上，A同同B犹犹如如(yur)直直接接相相连连，往往往往可可获获得得相似或活性更强的药物。相似或活性更强的药物。A与与B被被乙乙烯烯基基或或共共轭轭多多烯烯分分开开，空空间间距距离离加加长长，也也会会对对活活性性产产生很大的影响。生很大的影响。第二十页，共六十七页。普鲁卡因的插烯物普鲁卡因的插烯物(4-78)仍有局部麻醉作用。乙氧脲仍有局部麻醉作用。乙氧脲(Ethoxyurea，4-79)和和甘素甘素(Dulcin，4-80)均为生甜物质，后者是前者均为生甜物质，后者是前者(qinzh)的插烯的插烯(对位取代苯对位取代苯)物。物。第二十一页，共六十七页。(四四四四)合环合环合环合环(h hun)(h hun)(h hun)(h hun)和开环和开环和开环和开环 饱饱和和链链状状化化合合物物合合环环(h(h hun)hun)成成环环状状化化合合物物，或或环环状状化化合合物物开开环环成成链链状状物物，是分子设计中常见的方法。是分子设计中常见的方法。由由于于合合环环或或开开环环，分分子子的的形形状状、构构象象和和表表面面积积发发生生了了变变化化，会会影影响响与与受受体体的结合，也会改变药代动力学性质。的结合，也会改变药代动力学性质。对对于于药药效效团团的的三三维维结结构构以以及及重重要要功功能能基基的的立立体体配配置置，可可用用半半刚刚性性或或合合环环的的方方法法，将将柔柔性性的的先先导导物物“固固定定”于于某某个个特特定定的的构构象象，这这对对于于提提高高药药理理作作用用和确定药效构象意义是很大的。和确定药效构象意义是很大的。第二十二页，共六十七页。N,N-二二甲甲基基多多巴巴胺胺(4-81)是是多多巴巴胺胺受受体体激激动动剂剂，在在与与受受体体结结合合(jih)时时，苯苯环环与与胺胺乙乙基基侧侧链链究究竟竟呈呈怎怎样样的的构构象象配配置置，可可用用N，N-二二甲甲基基-5，6-二二羟羟基基四四氢氢萘萘(4-82)和和N，N-二二甲甲基基-6，7-二二羟羟基基四四氢氢萘萘(4-83)作作为为构构象象的的限限制制物物，这这两两个化合物代表了柔性的多巴胺分子两种不同的构象。个化合物代表了柔性的多巴胺分子两种不同的构象。第二十三页，共六十七页。药理试验表明药理试验表明(biomng)(biomng)，N N，N-N-二甲基二甲基-6-6，7-7-二羟基四氢二羟基四氢萘活性强于萘活性强于5 5，6-6-异构体，提示多巴胺在与受体结合时，异构体，提示多巴胺在与受体结合时，苯环处于特定的空间取向。苯环处于特定的空间取向。第二十四页，共六十七页。抗抗菌菌药药培培氟氟沙沙星星(Pefloxacin，4-84)经经环环合合到到8位位，得得到到(ddo)OPC-7241(4-85)，再再经经氧氧原原子子替替换换亚亚甲甲基基，制制出出氧氧氟氟沙沙星星(Ofloxacin，4-86)，后后者者的的抗抗菌菌作用强于培氟沙星。作用强于培氟沙星。第二十五页，共六十七页。止止咳咳药药奥奥昔昔拉拉定定(Oxeladin，4-87)和和喷喷托托维维林林(Pentoxyverine，4-88)分分别别(fnbi)是开环和闭环化合物，前者的二乙基被四亚甲基代替，成为环戊化合物。是开环和闭环化合物，前者的二乙基被四亚甲基代替，成为环戊化合物。第二十六页，共六十七页。同样，抗胆碱同样，抗胆碱(dnjin)药药曲地碘铵曲地碘铵(Tridihex-ethy1Iodide，4-89)的三乙铵基被的三乙铵基被N-甲基吡咯烷代替，成为三环氯铵甲基吡咯烷代替，成为三环氯铵(Tricyclamolchloride，4-90)。第二十七页，共六十七页。抗疟药抗疟药氯胍和环氯胍氯胍和环氯胍也分别是开环和闭环化合物。也分别是开环和闭环化合物。开链开链-闭环的变换也会引起闭环的变换也会引起(ynq)活性发生活性发生质的变化质的变化，例如：，例如：平喘药麻黄素平喘药麻黄素(Ephedrine，4-91)的相应环状化合物的相应环状化合物芬美曲秦芬美曲秦(Phen-metrazine，4-92)无平喘无平喘作用，为食欲抑制剂。作用，为食欲抑制剂。第二十八页，共六十七页。(五五五五)大基团大基团大基团大基团(j tun)(j tun)(j tun)(j tun)的引入、去除或置换的引入、去除或置换的引入、去除或置换的引入、去除或置换p药药物物分分子子中中引引入入体体积积较较大大(jio(jio d)d)的的基基团团，会会阻阻碍碍与与酶酶或受体的相互作用，导致生物活性改变。或受体的相互作用，导致生物活性改变。p例例如如：青青霉霉素素和和头头孢孢菌菌素素类类抗抗生生素素分分子子中中引引入入大大体体积积基基团团，会会阻阻断断-内内酰酰胺胺酶酶对对-内内酰酰胺胺环环的的水解破坏，提高耐受水解破坏，提高耐受-内酰胺酶的能力。内酰胺酶的能力。第二十九页，共六十七页。p在药物设计中。向内源性活性物质分子中引入大体积基团，可造成分子与在药物设计中。向内源性活性物质分子中引入大体积基团，可造成分子与受体作用的强烈变化，甚至受体作用的强烈变化，甚至翻转翻转(fnzhun)活性活性，例如由激动作用转成拮抗作，例如由激动作用转成拮抗作用。用。p组胺的咪唑环被二苯甲氧基代替，变成苯海拉明，使组胺的咪唑环被二苯甲氧基代替，变成苯海拉明，使H1受体激动作用转向为拮抗作受体激动作用转向为拮抗作用，为抗过敏药；用，为抗过敏药；4-甲基咪唑的侧链修饰成，如西咪替丁的长链结构，则由甲基咪唑的侧链修饰成，如西咪替丁的长链结构，则由H2受体激受体激动剂变成具有抗消化道溃疡作用的动剂变成具有抗消化道溃疡作用的H2受体拮抗剂。受体拮抗剂。第三十页，共六十七页。-肾肾上上腺腺能能激激动动剂剂去去甲甲肾肾上上腺腺素素(4-93)分分子子中中引引入入大大体体积积基基团团，可可转转变变成成拮拮抗抗剂剂，例例如如(lr)：莫莫西西赛赛利利(Moxisylyte，4-94)为为肾肾上上腺腺能能拮拮抗抗剂剂，是是血血管管扩扩张张药药；-肾肾上上腺腺能能激激动动剂剂异异丙丙肾肾上上腺腺素素(Isoprenaline，4-95)的的苯苯环环换换成成萘萘环环，侧侧链链再再作作适适当当的的修修饰饰，则则为为-受受体体阻阻滞滞剂剂普普萘萘洛洛尔尔(Propranolol，4-96)。第三十一页，共六十七页。乙乙 酰酰 胆胆 碱碱(4-97)的的 甲甲 基基 被被 三三 环环 代代 替替，成成 为为 抗抗 胆胆 碱碱 药药 溴溴 丙丙 铵铵 太太 林林(Propantheiineromide，4-98)；5-羟羟色色胺胺的的受受体体拮拮抗抗剂剂美美西西麦麦角角(Methyyse响响df，4-99)是是治治疗疗偏偏头头痛痛药药物物(yow)，它含有引哚乙胺的结构。，它含有引哚乙胺的结构。第三十二页，共六十七页。(六六六六)改变改变改变改变(gibin)(gibin)(gibin)(gibin)基团的电性基团的电性基团的电性基团的电性 p基团的变换引起分子电荷分布的改变，主要通过基团的变换引起分子电荷分布的改变，主要通过(tnggu)两种两种效应：效应：诱导效应诱导效应和和共轭效应共轭效应。这两种效应会导致药物的物理和化。这两种效应会导致药物的物理和化学性质发生深刻的变化，因而，对活性产生重大的影响。学性质发生深刻的变化，因而，对活性产生重大的影响。p由于元素电负性的不同，分子内电荷沿着键移动所产生的由于元素电负性的不同，分子内电荷沿着键移动所产生的静电引力就是静电引力就是诱导效应诱导效应。吸电子比氢原子强的原子或基团产生。吸电子比氢原子强的原子或基团产生负诱导效应负诱导效应(-I)，比氢原子弱的基团产生正诱导效应，比氢原子弱的基团产生正诱导效应(+I)。第三十三页，共六十七页。负负诱诱导导效效应应的的原原子子和和基基团团按按照照吸吸电电子子性性的的强强弱弱次次序序为为：-NH2+，-NR3+，-NO2，-CN，-COOH，-COOR，-CHO，-COR，-F，-Cl，-Br，-OH，-OR，-SH，-SR，-CHCH2，-CRCR2,，-CCH；正正诱诱导导效效应应的的原原子子和和基基团团按按照照推推电电子子性性强强弱弱依依次次为为：-CH3，-CH2R，-CHR2，-CR3，-COO-。分分子子中中存存在在的的，-共共轭轭或或p-共共轭轭由由于于电电子子的的离离域域化化而而导导致致电电荷荷的的流流动动称称为为共共轭轭效效应应。能能够够(nnggu)增增加加共共轭轭系系统统电电荷荷密密度度的的原原子子或或基基团团呈呈现现正正性性共共轭轭效效应应+R；降低系统电荷密度的原于或基团呈现负性共轭效应；降低系统电荷密度的原于或基团呈现负性共轭效应-R。第三十四页，共六十七页。具具有有负负性性共共轭轭效效应应(-R)和和负负性性诱诱导导效效应应(-I)的的基基团团有有：-NO2，-CN，-CHO，-COR，-COOH，-COOR，-CONH2，-CF3；具具有有正正性性共共轭轭效效应应(+R)和和正正性性诱诱导导效效应应(+I)的的基基团团有有：-O-，-S，-CH3，-CR3；同同时时具具有有正正性性共共轭轭效效应应(+R)和和负负性性诱诱导导效效应应(-I)的的原原子子或或基基团团有有：-F，-C1，-Br，-I，-OH，-OR，-OCOR，-SH，-SR，-NH2，-NR2，-NHCOR。分分子子设设计计中中常常把把卤卤素素（尤尤其其是是F、Cl）原原子子引引入入芳芳香香环环上上，从从而而改改变变了了药药代代和药效学性质。和药效学性质。芳芳香香环环上上引引入入卤卤原原子子可可产产生生3种种效效应应：立立体体效效应应、电电性性效效应应和和阻阻断断效效应应，氟氟或或氯氯作作用用占占据据了了苯苯环环的的对对位位，可可以以阻阻滞滞因因生生物物氧氧化化而而形形成成的的环环氧氧化化合合物物或或羟羟基基，从而，可降低毒性从而，可降低毒性(dxn)及延长作用时间。及延长作用时间。第三十五页，共六十七页。(七七七七)生物生物生物生物(shngw)(shngw)(shngw)(shngw)电子等排电子等排电子等排电子等排 p前已述及，电子等排概念前已述及，电子等排概念(ginin)是指化学上完全不同的物质，在物是指化学上完全不同的物质，在物理性质上有很大的相似性，例如：一氧化碳和氮气，乙烯酮和重氮理性质上有很大的相似性，例如：一氧化碳和氮气，乙烯酮和重氮甲烷。这种相似性可归结与它们分别有甲烷。这种相似性可归结与它们分别有相同的电子数和排布相同的电子数和排布：一：一氧化碳和氮气有氧化碳和氮气有14个轨道电子，乙烯酮和重氮甲烷有个轨道电子，乙烯酮和重氮甲烷有X个个轨道电子。轨道电子。p药物化学家扩展了这一概念，处理化合物的生物活性。药物化学家扩展了这一概念，处理化合物的生物活性。第三十六页，共六十七页。生物电子等排体生物电子等排体是指一组可产生是指一组可产生相似或相反相似或相反生物活性并具有相生物活性并具有相关物理关物理(wl)(wl)、化学性质的分子或基团。生物电子等排的相似性是、化学性质的分子或基团。生物电子等排的相似性是基基于原子或基团的价电子的数目和排布，于原子或基团的价电子的数目和排布，而并不要求总电子数是而并不要求总电子数是相同的。相同的。一般而言，生物电子等排体是与同一受体部位相结合，或以相一般而言，生物电子等排体是与同一受体部位相结合，或以相同的作用机理起作用的。同的作用机理起作用的。第三十七页，共六十七页。常用常用常用常用(chn yn)(chn yn)(chn yn)(chn yn)的电子等排基团和化合物如表的电子等排基团和化合物如表的电子等排基团和化合物如表的电子等排基团和化合物如表4-34-34-34-3所所所所示：示：示：示：第三十八页，共六十七页。-氨氨基基丁丁酸酸(GABA，4-100)是是中中枢枢神神经经系系统统的的重重要要递递质质，二二氢氢蝇蝇蕈蕈碱碱(Dihydromuscimol，4-101)和和 硫硫 代代 蝇蝇 蕈蕈碱碱(Thiomuscimol，4-102)是是GABA的的环环状状类类似似物物，环环中中的的CN键键是是GABA的的CO键键电电子子等等排排基基，环环上上的的羟羟基基(qingj)具具有有一一定定的的酸酸性性，二二者者的的氨氨基基也也与与GABA的的氨氨基基位位置置相相当当，是是GABA-A受体的强效激动剂。受体的强效激动剂。第三十九页，共六十七页。L-L-多多巴巴(4-103)(4-103)与与L-L-含含羞羞草草碱碱(Mimosine(Mimosine，4-104)4-104)具具有有生生物物电电子子等等排排相相似似性性，对对酪酪氨氨酸酸酶酶却却呈呈现现完完全全相相反反的的药药理理(yol)(yol)活活性性，L-L-多多巴巴是是该该酶酶的的底底物物，而而L-L-含含羞羞草草碱碱是是酶酶的抑制剂的抑制剂。第四十页，共六十七页。槟槟榔榔碱碱(Arecoline，4-105)是是蕈蕈毒毒碱碱样样胆胆碱碱能能M1受受体体激激动动剂剂，下下面面(ximian)3个个化化合物合物(4-106，4-107，4-108)是它的生物电子等排体，也是该受体的激动剂。是它的生物电子等排体，也是该受体的激动剂。第四十一页，共六十七页。异异羟羟肟肟酸酸作作为为羧羧酸酸(su(su sun)sun)的的电电子子等等排排基基团团用用于于非非甾甾体体抗抗炎炎药药，例例如如：异异丁丁普普生生（Ibuproxam,4-109Ibuproxam,4-109）是是布布洛洛芬芬(Ibuprofen,4-110)(Ibuprofen,4-110)的的类类似似物物，奥奥沙沙美美辛辛（Oxamethacin,4-111Oxamethacin,4-111）与与吲吲哚哚美美辛辛(Indomethacin(Indomethacin，4-112)4-112)互互为为电子等排体，均为抗炎药。电子等排体，均为抗炎药。异异丁丁普普生生在在体体内内代代谢谢成成布布洛洛芬芬，可可认认为为是是布布洛洛芬芬的的前前药药。然然而而奥奥沙沙美美辛在体内不能转变成吲哚美辛，所以不是前药。辛在体内不能转变成吲哚美辛，所以不是前药。第四十二页，共六十七页。肽肽类类药药物物的的C端端氨氨基基酸酸残残基基的的羧羧基基可可用用硫硫酸酸(lisun)酯酯基基代代替替，硫硫酸酸酯酯基基可可认认为是为是羧基羧基的电子等排体。的电子等排体。例例如如：胃胃泌泌素素的的C端端天天冬冬氨氨酸酸的的羧羧基基被被-OSO3H替替代代；七七肽肽的的肠肠促促胰胰酶酶肽肽C末末端端残残基基被被丝丝氨氨酸酸或或苏苏胺胺的的O-硫硫酸酸酯酯置置换换，仍仍具具有有酶酶活活性性。氨氨基基酸酸的的羧羧基基被被磷磷酸酸或或亚亚磷磷酸酸置置换换，例例如如：鸟鸟氨氨酸酸的的电电子子等等排排物物，是是鸟鸟氨氨酸酸的的抗抗代代谢谢物物，可可抑制大鼠肝鸟氨酸脱羧酶活性。抑制大鼠肝鸟氨酸脱羧酶活性。第四十三页，共六十七页。环环系系的的电电子子等等排排，在在苯苯环环和和芳芳香香杂杂环环之之间间的的互互换换有有许许多多成成功功的的实实例例。分分子内氢键形成的环系子内氢键形成的环系是是芳环或芳杂环芳环或芳杂环的电子等排体。的电子等排体。例例如如：抗抗精精神神分分裂裂作作用用的的邻邻甲甲氧氧基基苯苯甲甲酰酰胺胺化化合合物物(4-113)形形成成的的分分子子内内氢氢键相当于多巴胺的苯环，可与多巴胺受体结合，因而有抗精神病作用。键相当于多巴胺的苯环，可与多巴胺受体结合，因而有抗精神病作用。利利尿尿药药阿阿米米洛洛利利(Amiloride，4-114)的的羧羧基基与与胍胍基基形形成成分分子子内内氢氢键键，构构成成了了第第二二个个杂杂环环系系，进进而而(jnr)合合成成了了嗯嗯二二唑唑化化合合物物(4-115)，后后者者仍有利尿作用。仍有利尿作用。第四十四页，共六十七页。三、孪药三、孪药三、孪药三、孪药 两两个个相相同同(xin(xin tn)tn)的的或或不不同同的的先先导导物物或或药药物物经经共共价价键键连连接接，缀合成新的分子，称作缀合成新的分子，称作孪药孪药(twin-drugs)(twin-drugs)。孪孪药药的的设设计计，是是基基于于两两种种考考虑虑：一一是是孪孪药药在在体体内内重重新新分分裂裂成成原原来来两两个个药药物物，是是为为了了改改善善药药代代动动力力学学或或药药剂剂学学性性质质，因因此此，孪孪药药可可以以认认为为是是前前药药；另另一一类类则则在在体体内内不不裂裂解解。可可认认为为组组成成孪孪药药的的两两个个药药物物结结合合受受体的体的不同位点不同位点，产生新的或更强的作用。，产生新的或更强的作用。第四十五页，共六十七页。将两个将两个相同的先导物或药物相同的先导物或药物连接，例如连接，例如(lr)：将：将-肾上腺能受体肾上腺能受体拮抗剂拮抗剂匹罗克生匹罗克生(Piperoxan，4-16)制成制成对称的双波赞对称的双波赞(Dibozaneb，4-117)：第四十六页，共六十七页。钙钙通通道道拮拮抗抗剂剂尼尼群群地地平平(Nitrendipine，4-118，IC50=0.2nm)经经间间基基-丁丁二二醇醇连连接接得得到到(ddo)的的孪孪药药(BDHP，4-119)，活活性性大大约约是是尼尼群群地地平的平的10倍。倍。第四十七页，共六十七页。两个不同的药物两个不同的药物(yow)缀合成新化合物，希望产生缀合成新化合物，希望产生双重作用双重作用的的药物，即作用于药物，即作用于两个不同的受体两个不同的受体，或同一受体的，或同一受体的两个不同位点两个不同位点。两种药物缀合在一起与同时服用该两种药物相比较，往往因两种药物缀合在一起与同时服用该两种药物相比较，往往因改变了原有各自的改变了原有各自的药代动力学性质药代动力学性质，改善了药效改善了药效。第四十八页，共六十七页。氯磺酰胺类利尿药与氯磺酰胺类利尿药与-肾上腺能受体阻断剂缀合肾上腺能受体阻断剂缀合(zhuh)(4-120)组成孪药的两个药物的组成孪药的两个药物的药效药效要适当，即在化学计量下的两个药物与各自受体作要适当，即在化学计量下的两个药物与各自受体作用的用的浓度浓度(nngd)应匹配，否则，双重的孪药会失去意义。例如：将安定应匹配，否则，双重的孪药会失去意义。例如：将安定(剂量：剂量：2-5mg/次次)与乙酰水杨酸与乙酰水杨酸(剂量：剂量：200-500 mg/次次)以以1：1缀合的孪药是没有意缀合的孪药是没有意义的。然而将义的。然而将氯磺酰胺类利尿药氯磺酰胺类利尿药与与-肾上腺受体肾上腺受体阻断剂缀合阻断剂缀合(4-120)，兼有利尿，兼有利尿和和-阻断剂作用。阻断剂作用。第四十九页，共六十七页。将将具具有有扩扩张张血血管管作作用用的的肼肼基基哒哒嗪嗪与与-阻阻断断剂剂拼拼合合成成兼兼具具-阻阻断断(zdun)和和扩扩张血管作用的药物张血管作用的药物普齐地洛普齐地洛(Prizidilol，4-121)。第五十页，共六十七页。-内内酰酰胺胺类类抗抗生生素素与与-内内酰酰胺胺酶酶抑抑制制剂剂的的缩缩合合产产物物(chnw)(chnw)也也是是常常见见的的拼拼合方法。合方法。第五十一页，共六十七页。两种作用不同的分子结合成新的分子也有时出现两种作用不同的分子结合成新的分子也有时出现新的药理作用新的药理作用。如：具有诱导分化如：具有诱导分化(fnhu)作用的作用的全反式维甲酸全反式维甲酸与与维生素维生素E形成的酯，形成的酯，称作称作维甲生育醇酯维甲生育醇酯(Tocoretinate,4-122)，具有抗溃疡作用，临床，具有抗溃疡作用，临床上用于治疗褥疮。上用于治疗褥疮。第五十二页，共六十七页。四、定量四、定量四、定量四、定量(dngling)(dngling)(dngling)(dngling)构效关系构效关系构效关系构效关系(QSAR)(QSAR)p创创制制新新药药需需要要有有大大量量的的信信息息与与数数据据：药药物物分分子子的的化化学学(huxu)信息信息和和生物活性生物活性信息。信息。p正正确确地地对对这这两两方方面面的的信信息息进进行行分分析析和和关关联联，可可在在分分子子水水平平上上揭揭示示药药物物的的作作用用机机理理和和作作用用方方式式，并并对对指导先导物的优化与合成起重要的作用。指导先导物的优化与合成起重要的作用。第五十三页，共六十七页。p倘倘若若药药物物分分子子(fnz)的的化化学学信信息息，例例如如：结结构构式式、化化学学性性质质和和化化学学参参数数能能够够定定量量地地描描述述，生生物物活活性性数数据据也也可可以以定定量量地地表表达达，并并用用适适当当的的统统计计学学方方法法进进行行分分析析处处理理，则则可可以以较较精精确确地地研研究究药药物物的的化化学学结结构构与与生生物物活活性性之之间间的的关关系系，并并在在此此基基础础上上进进行行结结构构优优化化。定量构效关系是定量构效关系是计算机辅助分子设计计算机辅助分子设计的一个重要内容。的一个重要内容。p定量的结构定量的结构-活性关系活性关系(gunx)，简称，简称定量构效关系定量构效关系(QSAR)。第五十四页，共六十七页。p通通过过分分子子变变换换进进行行先先导导物物优优化化，合合成成新新化化合合物物并并进进行行活活性性评评价，探索价，探索活性活性对对结构变换结构变换的依赖关系。的依赖关系。p应应用用计计算算机机可可以以分分析析(fnx)(fnx)隐隐含含在在化化学学结结构构内内的的各各样样物物理理和和化化学学参参数数同同生生物物活活性性数数据据的的内内在在联联系系，用用一一种种数数学学模模型型(例例如如：方方程程式式或或图图形形)加加以以表表达达，从从而而更更加加准准确确和和深深入入地地认认识识影影响响活活性性的的诸诸结构因素，并依此数学模型进行新化合物的预测，结构因素，并依此数学模型进行新化合物的预测，指导新一轮的合成。指导新一轮的合成。第五十五页，共六十七页。进行定量构效关系进行定量构效关系进行定量构效关系进行定量构效关系(gun x)(gun x)(gun x)(gun x)分析的前提条件：分析的前提条件：分析的前提条件：分析的前提条件：化合物的结构或其物理化学性质能够化合物的结构或其物理化学性质能够(nnggu)(nnggu)定量地描述；定量地描述；生物活性也应定量描述；生物活性也应定量描述；适宜的计算机软件。适宜的计算机软件。第五十六页，共六十七页。化化合合物物的的结结构构参参数数可可以以用用多多种种方方法法表表示示，最最常常用用的的是是Hansch-藤藤田田创创立立(chungl)的的线线性性自自由由能能相相关关分分析析法法LtsJ，该该方方法法所所用用的的结构参数结构参数是化合物的是化合物的物理化学常数物理化学常数。第五十七页，共六十七页。Hansch-藤藤田田分分析析法法的的理理论论根根据据是是，药药物物呈呈现现的的生生物物活活性性是是由由于于药药物物分分子子与与生生物物大大分分子子(受受体体)相相互互作作用用的的结结果果。这这种种相相互互作作用用，本本质质上上是是药药物物与与受受体体双双方方的的原子原子(yunz)或原子或原子(yunz)团之间的化学或物理化学结合作用。团之间的化学或物理化学结合作用。结结合合键键可可以以是是较较强强的的共共价价键键，或或较较弱弱的的氢氢键键、静静电电引引力力、疏疏水水键键、或或范范德德华力，以及在空间契合和适配的程度。华力，以及在空间契合和适配的程度。当当犹犹如如“黑黑箱箱”的的受受体体结结构构不不甚甚了了了了时时，Hansch-藤藤田田分分析析法法用用一一系系列列结结构构已已知知的的药药物物分分子子及及其其活活性性作作“投投石石问问路路”，借借助助药药物物分分子子的的物物化化参参数数对对活活性性的的贡贡献献，映映射射出出受受体体与与药物结合的特征。药物结合的特征。第五十八页，共六十七页。这这种种方方法法所所使使用用的的结结构构(jigu)参参数数，有有表表征征基基团团的的电电性性参参数数；描描述述基基团团的的疏疏水水性性常常数数；以以及及表表示示基基团团空空间间效效应应的的各各种种参参数如：数如：Es，MR等。等。计计算算机机的的作作用用是是用用统统计计学学方方法法找找出出哪哪些些结结构构参参数数影影响响生生物物活活