学术讨论—第十一章组胺受体拮抗剂及抗过敏药和抗溃疡药.ppt

2023/10/7周六2023/10/7 2023/10/7 周六周六化工(hugng)与制药工程系第十一章第十一章 组胺组胺(z n)(z n)受体拮抗剂及受体拮抗剂及抗过敏药和抗溃疡药抗过敏药和抗溃疡药HistamineReceptorsAntagonistsAntiallergicandAntiulcerDrugs第一页，共一百一十六页。组胺组胺(zn)Histamine组胺的生理组胺的生理(shngl)作用作用组胺的结构组胺的结构组胺组胺的生物合成的生物合成组胺的存在和释放组胺的存在和释放组胺受体组胺受体2第二页，共一百一十六页。Histamine的生理的生理(shngl)作用作用重要的化学递质重要的化学递质在细胞在细胞(xbo)之间传递信息之间传递信息参与一系列复杂的生理过程参与一系列复杂的生理过程3第三页，共一百一十六页。组胺组胺(zn)的结构的结构Histamine4（5）-（2-氨乙基）咪唑(m zu)4第四页，共一百一十六页。Histamine的生物的生物(shngw)合成合成组胺酸脱羧酶组胺酸脱羧酶HistamineHistidine组氨酸组氨酸5第五页，共一百一十六页。组胺组胺(zn)的存在和释放的存在和释放存在于存在于肥大细胞中肥大细胞中组胺释放进入细胞间液组胺释放进入细胞间液当机体受到如毒素、水解酶、食物及化学物品当机体受到如毒素、水解酶、食物及化学物品(wpn)(wpn)的刺激引的刺激引发抗原发抗原-抗体反应时抗体反应时肥大细胞的细胞膜改变肥大细胞的细胞膜改变,释放介质，引起过敏反应释放介质，引起过敏反应6第六页，共一百一十六页。组胺组胺(zn)受体受体受受体体组组织织作作用用H1肠、子宫、支气管、尿道、膀胱平滑肌收缩毛细血管松弛大脑失眠（唤醒）H2胃酸分泌导气管和血管平滑肌松弛心脏正性变时和变力免疫活性细胞抑制细胞功能H3脑抑制组胺的合成与释放肺抑制组胺的合成与释放以及神经元的收缩7第七页，共一百一十六页。抗组胺抗组胺(zn)药物分类药物分类组胺酸脱羧酶抑制剂组胺酸脱羧酶抑制剂 阻断组胺释放阻断组胺释放(shfng)(shfng)的抗组胺药的抗组胺药 色甘酸钠色甘酸钠 受体拮抗剂受体拮抗剂 组胺组胺H H1 1受体拮抗剂受体拮抗剂 抗过敏药抗过敏药 组胺组胺H H2 2受体拮抗剂受体拮抗剂 抗溃疡药抗溃疡药8第八页，共一百一十六页。第一节第一节抗过敏药抗过敏药（AntiallergicDrugs）第九页，共一百一十六页。本节要点本节要点(yodin)H H1 1受体拮抗剂的类型及特点受体拮抗剂的类型及特点重点药物重点药物马来酸氯苯那敏马来酸氯苯那敏氯雷他定氯雷他定西替利嗪西替利嗪非镇静非镇静(zhnjng)(zhnjng)性抗组胺药性抗组胺药10第十页，共一百一十六页。抗过敏药（抗过敏药（Antiallergicdrugs）v近近20年全球变态反应性疾病发病率成倍增长，世界变态反应组织年全球变态反应性疾病发病率成倍增长，世界变态反应组织（WAO）指出，）指出，全球变态反应患病率高达全球变态反应患病率高达22%22%v美国过敏性疾病的发病率约为美国过敏性疾病的发病率约为20-40，已成为美国第六已成为美国第六大慢性疾病。大慢性疾病。v欧洲季节性过敏性鼻炎（花粉症）在欧洲的发病率约为欧洲季节性过敏性鼻炎（花粉症）在欧洲的发病率约为10-20v英国英国1/31/3的人在一生的某个时期会发生过敏反应，的人在一生的某个时期会发生过敏反应，1/5的人患有花的人患有花粉症；粉症；1/51/5的学龄儿童受到哮喘的困扰；的学龄儿童受到哮喘的困扰；1/6的儿童得过与过的儿童得过与过敏反应有关的皮肤病，特别是湿疹。敏反应有关的皮肤病，特别是湿疹。v在中国在中国(zhn u)(zhn u)，过敏性鼻炎的患者接近，过敏性鼻炎的患者接近1.5亿，过敏性哮喘亿，过敏性哮喘的患者接近的患者接近2000万，万，v世界卫生组织世界卫生组织（WHO）把该类疾病列为把该类疾病列为“21世纪重点研究和预世纪重点研究和预防的疾病防的疾病”。11第十一页，共一百一十六页。哌罗克生哌罗克生Piperoxan早期经典的抗组胺早期经典的抗组胺(zn)药物药物n 1933年在研究抗疟作用时，发现哌罗克生年在研究抗疟作用时，发现哌罗克生对支气管痉挛对支气管痉挛(jnlun)有保护作用有保护作用n 开始开始H1受体拮抗剂研究受体拮抗剂研究12第十二页，共一百一十六页。电子电子(dinz)等排原等排原理理组胺组胺(zn)H1受体拮抗剂分类受体拮抗剂分类13第十三页，共一百一十六页。组胺组胺(zn)H1受体拮抗剂分类受体拮抗剂分类 乙二胺类乙二胺类 曲吡那敏；曲吡那敏；哌嗪类哌嗪类 西替利嗪；西替利嗪；氨基氨基(nj)(nj)醚类醚类 苯海拉苯海拉明；明；丙胺类丙胺类 氯苯那敏；氯苯那敏；三环类三环类 氯雷他定；氯雷他定；哌啶类哌啶类 咪唑斯汀咪唑斯汀14第十四页，共一百一十六页。一、乙二胺类一、乙二胺类H1受体拮抗剂受体拮抗剂基本结构：基本结构：Ar,Ar可为苯基、可为苯基、取代取代(qdi)苯基或杂环苯基或杂环R及及R常为甲基，也可环合成杂环。常为甲基，也可环合成杂环。15第十五页，共一百一十六页。作用特点：作用特点：抗组胺作用抗组胺作用弱弱于其他结构类型于其他结构类型具有中等程度的具有中等程度的中枢镇静中枢镇静(zhnjng)作用作用可引起胃肠道功能紊乱，局部外用可引起皮肤过敏。可引起胃肠道功能紊乱，局部外用可引起皮肤过敏。一、乙二胺类一、乙二胺类H1受体拮抗剂受体拮抗剂16第十六页，共一百一十六页。乙二胺类代表乙二胺类代表(dibio)药物药物曲吡那敏（曲吡那敏（TripelennamineTripelennamine）吡啶基吡啶基17第十七页，共一百一十六页。见效快，效果见效快，效果(xiogu)(xiogu)强，而且作用时间长，强，而且作用时间长，非镇静非镇静Cetirizine*西替利嗪（仙特明）西替利嗪（仙特明）乙二胺类代表乙二胺类代表(dibio)药物药物乙二胺结构乙二胺结构(jigu)环化成哌嗪环环化成哌嗪环18第十八页，共一百一十六页。二、氨基二、氨基(nj)醚类醚类H1受体拮抗剂受体拮抗剂基本结构：基本结构：在在 研研 究究 双双 芳芳 烷烷 基基 胺胺 类类 药药 物物 的的 过过 程程 中中，考考 虑虑 到到 和和基基团团是是电电子子等等排排体体，得得到到氨氨基基醚醚类类活活性性化化合物，而产生抗组胺合物，而产生抗组胺(zn)作用作用19第十九页，共一百一十六页。氨基氨基(nj)醚类代表药物醚类代表药物苯海拉明苯海拉明抗过敏药抗过敏药,对抗组织胺引起对抗组织胺引起(ynq)的毛细血管扩张和通透性增加。的毛细血管扩张和通透性增加。也用于晕动病的治疗也用于晕动病的治疗有明显的中枢镇静作用有明显的中枢镇静作用常见嗜睡、头晕、口干等不良反应常见嗜睡、头晕、口干等不良反应苯海拉明苯海拉明Diphenhydramine“白加黑白加黑”黑片里什么黑片里什么(shnme)成分成分让我夜里睡的香？让我夜里睡的香？20第二十页，共一百一十六页。n氯马斯汀氯马斯汀非镇静非镇静(zhnjng)性抗组胺药性抗组胺药氯马斯汀氯马斯汀Clemastine氨基醚类代表氨基醚类代表(dibio)药物药物21第二十一页，共一百一十六页。三、丙胺类三、丙胺类H1受体拮抗剂受体拮抗剂基本结构：基本结构：运用电子等排原理运用电子等排原理(yunl)，将上述乙二胺和氨基醚类药物，将上述乙二胺和氨基醚类药物结构中的结构中的N、O用用CH代替获得丙胺结构的化合物。代替获得丙胺结构的化合物。22第二十二页，共一百一十六页。三、丙胺类三、丙胺类H1受体拮抗剂受体拮抗剂作用特点：作用特点：丙胺类化合物的脂溶性较乙二胺和氨基醚类药物有所增加，丙胺类化合物的脂溶性较乙二胺和氨基醚类药物有所增加，抗组胺抗组胺(zn)作用很强作用很强，作用时间也长。，作用时间也长。与乙二胺类、氨基醚类等传统抗组胺药相比，丙胺类抗组与乙二胺类、氨基醚类等传统抗组胺药相比，丙胺类抗组胺作用较强而胺作用较强而中枢镇静作用较弱中枢镇静作用较弱，产生嗜睡现象较轻。，产生嗜睡现象较轻。23第二十三页，共一百一十六页。丙胺类代表丙胺类代表(dibio)药药氯苯那敏氯苯那敏（Chlorphenamine）曲普利啶（曲普利啶（Triprolidine）几何异构体，反几何异构体，反1000顺顺阿伐斯汀（阿伐斯汀（Acrivastine）非镇静非镇静性抗组胺药性抗组胺药24第二十四页，共一百一十六页。马来酸氯苯那敏马来酸氯苯那敏N,N-二甲基二甲基-(4-氯苯基氯苯基)-2-吡啶吡啶(bdng)丙胺丙胺顺丁烯二酸盐顺丁烯二酸盐S-构型（右旋）构型（右旋）的活性比消旋体约强二倍的活性比消旋体约强二倍扑尔敏为消旋的扑尔敏为消旋的ChlorphenamineMaleatenChlorphenamineMaleate n扑尔敏扑尔敏n氯苯吡胺氯苯吡胺化学名：化学名：25第二十五页，共一百一十六页。马来酸氯苯那敏马来酸氯苯那敏代谢：代谢：n吸收吸收(xshu)迅速而完全迅速而完全n 排泄缓慢排泄缓慢作用持久作用持久n极性代谢物极性代谢物N-去一甲基去一甲基N-去二甲基去二甲基N-氧化物氧化物26第二十六页，共一百一十六页。马来酸氯苯那敏马来酸氯苯那敏作用：作用：n作用较强，用量少，副作用小作用较强，用量少，副作用小n用于过敏性疾病用于过敏性疾病鼻炎，皮肤粘膜的过敏鼻炎，皮肤粘膜的过敏荨麻疹，血管荨麻疹，血管(xugun)舒张性鼻炎枯草热舒张性鼻炎枯草热接触性皮炎接触性皮炎药物和食物引起的过敏性疾病药物和食物引起的过敏性疾病n副作用为嗜睡，口渴和多尿等。副作用为嗜睡，口渴和多尿等。27第二十七页，共一百一十六页。马来酸氯苯那敏的合成马来酸氯苯那敏的合成(hchng)SandmeyerSandmeyer反应反应反应反应LeuckartLeuckart反应反应反应反应ClCl氯化氯化氯化氯化缩合缩合缩合缩合缩合缩合缩合缩合成盐成盐成盐成盐28第二十八页，共一百一十六页。Sandmeyer反应反应(fnyng)重氮盐用氯化亚铜或溴化亚铜处理重氮盐用氯化亚铜或溴化亚铜处理(chl)，得到氯代或溴，得到氯代或溴代芳烃代芳烃29第二十九页，共一百一十六页。Leuckart反应反应(fnyng)醛或酮在高温下与甲酸铵反应得伯胺，醛或酮在高温下与甲酸铵反应得伯胺，除甲酸铵外，反应也可以除甲酸铵外，反应也可以(ky)用取代的甲酸铵或甲酰胺。用取代的甲酸铵或甲酰胺。N,N-二甲基甲酰胺二甲基甲酰胺DMF醛酮的还原醛酮的还原(hunyun)胺化胺化 30第三十页，共一百一十六页。四、三环类化合物四、三环类化合物基本结构基本结构将双芳烷基类化合物的二个苯环用适当的基团将双芳烷基类化合物的二个苯环用适当的基团(jtun)连接在一起，则可以得到三环类化合物连接在一起，则可以得到三环类化合物连接基团可以是碳原子，也可以是硫或氧等杂连接基团可以是碳原子，也可以是硫或氧等杂原子，可以是一个原子，也可以是二个原子的原子，可以是一个原子，也可以是二个原子的短链。短链。31第三十一页，共一百一十六页。四、三环类化合物四、三环类化合物作用特点：作用特点：较强的较强的H1受体拮抗作用受体拮抗作用并具有轻、中度并具有轻、中度(zhnd)的抗的抗5-羟色胺及抗胆碱作用羟色胺及抗胆碱作用适用于过敏性疾病适用于过敏性疾病荨麻疹、湿疹、皮肤瘙痒症及其它荨麻疹、湿疹、皮肤瘙痒症及其它32第三十二页，共一百一十六页。异丙嗪异丙嗪Promethazine酮替芬酮替芬Ketotifen氯雷他定（氯雷他定（Loratadine）地氯雷他定（地氯雷他定（Desloratadine）赛庚啶赛庚啶Cyproheptadine三环类化合物代表三环类化合物代表(dibio)药药33第三十三页，共一百一十六页。三环类化合物代表三环类化合物代表(dibio)药药盐酸盐酸(ynsun)赛庚啶赛庚啶其盐酸盐含其盐酸盐含1.5个结晶水个结晶水作用作用(zuyng)强于马来酸氯苯那敏强于马来酸氯苯那敏并有抗并有抗5-羟色胺及抗胆碱作用。羟色胺及抗胆碱作用。34第三十四页，共一百一十六页。H1受体拮抗剂的发展受体拮抗剂的发展(fzhn)第一代第一代H H1 1受体拮抗剂受体拮抗剂 非镇静非镇静(zhnjng)(zhnjng)性抗组胺药性抗组胺药第二代非镇静性抗组胺药第二代非镇静性抗组胺药第三代非镇静性抗组胺药第三代非镇静性抗组胺药35第三十五页，共一百一十六页。H1受体拮抗剂的发展受体拮抗剂的发展(fzhn)第一代第一代H H1 1受体拮抗剂受体拮抗剂易于通过血脑屏障进入中枢易于通过血脑屏障进入中枢脂溶性较高脂溶性较高产生中枢抑制和镇静产生中枢抑制和镇静(zhnjng)(zhnjng)的副作用的副作用选择性不够强选择性不够强呈现出抗肾上腺素、抗呈现出抗肾上腺素、抗5-5-羟色胺、抗胆碱、镇羟色胺、抗胆碱、镇痛、局部麻醉等副作用痛、局部麻醉等副作用马来酸氯苯那敏马来酸氯苯那敏盐酸盐酸(ynsun)赛庚啶赛庚啶36第三十六页，共一百一十六页。非镇静性非镇静性H H1 1受体拮抗剂受体拮抗剂 难以通过血脑屏障进入中枢难以通过血脑屏障进入中枢引入亲水性基团引入亲水性基团克服克服(kf)(kf)镇静作用镇静作用西替利嗪西替利嗪对外周对外周H H1 1受体有较高的选择性，避免中枢副受体有较高的选择性，避免中枢副作用作用氯雷他定氯雷他定H1受体拮抗剂的发展受体拮抗剂的发展(fzhn)37第三十七页，共一百一十六页。第二代非镇静第二代非镇静(zhnjng)性抗组胺药性抗组胺药目前世界目前世界(shji)(shji)抗过敏药市场主要份额由抗过敏药市场主要份额由UCBUCB的的西替利嗪西替利嗪和先灵葆雅和先灵葆雅（ScheringScheringPloughPlough）的氯雷他定）的氯雷他定占据。占据。西替利嗪是欧洲主要抗组胺药，在我国亦西替利嗪是欧洲主要抗组胺药，在我国亦占有压倒性优势占有压倒性优势 38第三十八页，共一百一十六页。氯雷他定氯雷他定loratadine开瑞坦片开瑞坦片先灵葆雅公司先灵葆雅公司(ns)非镇静非镇静(zhnjng)性性长效三环类抗组胺药长效三环类抗组胺药第二代非镇静第二代非镇静(zhnjng)性抗组胺药性抗组胺药39第三十九页，共一百一十六页。氯雷他定氯雷他定loratadine开瑞坦片开瑞坦片先灵葆雅公司先灵葆雅公司(ns)为强效选择性为强效选择性H H1 1受体拮抗剂，但受体拮抗剂，但没有抗胆碱能活性和中枢神经没有抗胆碱能活性和中枢神经系统抑制作用，属于第二代非镇静性抗组胺药系统抑制作用，属于第二代非镇静性抗组胺药。与其他三环类抗组胺药的主要区别：与其他三环类抗组胺药的主要区别：用中性的用中性的氨基甲酸酯氨基甲酸酯代替了碱性叔胺结构，此变化被认代替了碱性叔胺结构，此变化被认为直接导致其中枢镇静作用为直接导致其中枢镇静作用(zuyng)(zuyng)的降低的降低第二代非镇静第二代非镇静(zhnjng)性抗组胺药性抗组胺药40第四十页，共一百一十六页。氯雷他定合成氯雷他定合成(hchng)醇解醇解 烷基化烷基化 脱醇脱醇格氏反应格氏反应(fnyng)环合环合(hunh)去甲基同时酰胺化去甲基同时酰胺化 地氯雷他定地氯雷他定42第四十二页，共一百一十六页。2-4-2-4-（4-4-氯苯基）苯基甲基氯苯基）苯基甲基-1-1-哌嗪基哌嗪基 乙氧基乙酸乙氧基乙酸(y sun)(y sun)二盐酸盐二盐酸盐将二甲胺基用环状的叔胺（哌嗪）进行取代将二甲胺基用环状的叔胺（哌嗪）进行取代选择性作用于选择性作用于H H1 1受体作用强持久受体作用强持久第二代非镇静性抗组胺药第二代非镇静性抗组胺药 不易透过血脑屏障不易透过血脑屏障对对M M胆碱受体和胆碱受体和5-HT5-HT受体的作用极小受体的作用极小第二代非镇静第二代非镇静(zhnjng)性抗组胺药性抗组胺药盐酸盐酸(ynsun)西替利嗪西替利嗪43第四十三页，共一百一十六页。盐酸盐酸(ynsun)西替利嗪合成西替利嗪合成44第四十四页，共一百一十六页。哌啶类非镇静哌啶类非镇静(zhnjng)性抗组胺药性抗组胺药45第四十五页，共一百一十六页。已撤销的非镇静已撤销的非镇静(zhnjng)性抗组胺药性抗组胺药与某些与某些(muxi)药物（如某些药物（如某些(muxi)抗生素及抗真菌药等）抗生素及抗真菌药等）合用时可致严重的心脏病合用时可致严重的心脏病因心脏毒性因心脏毒性(dxn)撤消撤消（息斯敏）（息斯敏）46第四十六页，共一百一十六页。已撤销的非镇静已撤销的非镇静(zhnjng)性抗组胺药性抗组胺药1999年，Janssen(杨森)公司自愿在全球撤消，FDA支持杨森公司撤消息斯敏的决定2002年SFDA要求生产企业严密观察和监测该药品的不良反应，提示临床注意合理使用2007年3月9日SFDA注销了该品种的批准文号。现在，在市面上购买的息斯敏已经不是(b shi)以阿司咪唑为主要成分，而是息斯敏品牌的氯雷他定片。47第四十七页，共一百一十六页。第三代抗组胺第三代抗组胺(zn)药药非索非那定非索非那定 特非那定代谢物羧酸特非那定特非那定代谢物羧酸特非那定左旋西替利嗪左旋西替利嗪 西替利嗪的单一光学西替利嗪的单一光学(gungxu)(gungxu)异构体异构体 地氯雷他定地氯雷他定 氯雷他定代谢物去乙氧羧基氯雷他定氯雷他定代谢物去乙氧羧基氯雷他定 去甲基阿司咪唑去甲基阿司咪唑 阿司咪唑代谢物阿司咪唑代谢物 48第四十八页，共一百一十六页。非镇静非镇静(zhnjng)性抗组胺药总结性抗组胺药总结氯马斯汀（氨基醚类）氯马斯汀（氨基醚类）阿伐斯汀（丙胺类）阿伐斯汀（丙胺类）西替利嗪西替利嗪（哌嗪（哌嗪(pai qn)(pai qn)类）类）氯雷他定氯雷他定（三环类）（三环类）第三代抗组胺药第三代抗组胺药49第四十九页，共一百一十六页。抗组胺抗组胺(zn)药构效关系药构效关系1.Ar1和和Ar2为苯环或芳杂环，芳杂环上可以有甲基或卤原子为苯环或芳杂环，芳杂环上可以有甲基或卤原子取代两个芳杂环也可以再次通过一个硫原子或两个碳原取代两个芳杂环也可以再次通过一个硫原子或两个碳原子键合后子键合后,成为三环类抗过敏药物成为三环类抗过敏药物2.NR1R2一般一般(ybn)为叔胺，也可为环的一部分为叔胺，也可为环的一部分3.XN(乙二胺类乙二胺类)、O(氨基醚类氨基醚类)、或、或C(丙胺类丙胺类)50第五十页，共一百一十六页。抗组胺抗组胺(zn)药构效关系药构效关系3.n通常为通常为2，芳环与叔氮原子距离为，芳环与叔氮原子距离为5060nm4.4.两个芳杂环不共平面时才具有较大活性。两个芳杂环不共平面时才具有较大活性。5.5.大多数大多数H1受体拮受体拮抗剂具有旋光和几何异构体。不同抗剂具有旋光和几何异构体。不同(b tn)(b tn)异异构体之间的活性和毒副作用都有差异构体之间的活性和毒副作用都有差异51第五十一页，共一百一十六页。案例案例(nl)讨论讨论在考试前的星期五，学生小王因对磺胺类在考试前的星期五，学生小王因对磺胺类抗菌药过敏，发生皮疹。他来到你的药房抗菌药过敏，发生皮疹。他来到你的药房寻求一种寻求一种(yzhn)抗过敏药，他还有有很多功抗过敏药，他还有有很多功课必须在周末复习，下列抗过敏药哪个最课必须在周末复习，下列抗过敏药哪个最适合小王的需要？并指出药物结构特征。适合小王的需要？并指出药物结构特征。52第五十二页，共一百一十六页。ABDC氯雷他定异丙嗪马来酸氯苯那敏盐酸(yn sun)苯海拉明案例案例(nl)讨论讨论53第五十三页，共一百一十六页。第二第二节节抗抗溃疡溃疡(kuyng)药药（AntiulcerDrugs）第五十四页，共一百一十六页。消化性溃疡是常见和多发的疾病消化性溃疡是常见和多发的疾病消化性溃疡是常见和多发的疾病消化性溃疡是常见和多发的疾病(jbng)(jbng)(jbng)(jbng)之一。曾有人估计在一般人口之一。曾有人估计在一般人口之一。曾有人估计在一般人口之一。曾有人估计在一般人口中，约有中，约有中，约有中，约有5-10%5-10%5-10%5-10%在其一生中某一时期，患过胃或十二指肠溃疡。在其一生中某一时期，患过胃或十二指肠溃疡。在其一生中某一时期，患过胃或十二指肠溃疡。在其一生中某一时期，患过胃或十二指肠溃疡。55第五十五页，共一百一十六页。粘膜粘膜(zhnm)、粘液、粘液局部粘膜的血流局部粘膜的血流十二指肠的反溃抑制十二指肠的反溃抑制防御防御(fngy)因子因子盐酸、胃蛋白酶的分泌盐酸、胃蛋白酶的分泌胃窦部的体液胃窦部的体液(ty)性分泌性分泌粘膜的损伤粘膜的损伤溃疡溃疡非溃疡非溃疡溃疡的成因图溃疡的成因图攻击因子攻击因子56第五十六页，共一百一十六页。各类抗胃溃疡药物各类抗胃溃疡药物(yow)抗微生物药物抗微生物药物(yow)(yow)(yow)(yow)加强加强(jiqing)(jiqing)(jiqing)(jiqing)保护因子的药物保护因子的药物抑制攻击因子的药物抑制攻击因子的药物抗酸药抗酸药抗酸药抗酸药抑制胃酸分泌药抑制胃酸分泌药抑制胃酸分泌药抑制胃酸分泌药粘膜保护药粘膜保护药57第五十七页，共一百一十六页。一一抗酸药抗酸药各类抗胃溃疡药物各类抗胃溃疡药物(yow)58第五十八页，共一百一十六页。质子泵抑制剂质子泵抑制剂质子泵抑制剂质子泵抑制剂抗胆碱能药物抗胆碱能药物抗胆碱能药物抗胆碱能药物(yow)(yow)(yow)(yow)H H2 2 2 2 受体拮抗剂受体拮抗剂抗胃泌素药抗胃泌素药抗胃泌素药抗胃泌素药二二抑制胃酸抑制胃酸(wi sun)(wi sun)(wi sun)(wi sun)分泌药分泌药各类抗胃溃疡药物各类抗胃溃疡药物(yow)哌仑西平，阿托品哌仑西平，阿托品西咪替丁，雷尼替丁西咪替丁，雷尼替丁奥美拉唑奥美拉唑丙谷胺丙谷胺59第五十九页，共一百一十六页。硫糖铝硫糖铝三粘膜三粘膜(zhn m)(zhn m)(zhn m)(zhn m)保护药保护药枸椽酸铋钾枸椽酸铋钾枸椽酸铋钾枸椽酸铋钾各类抗胃溃疡药物各类抗胃溃疡药物(yow)60第六十页，共一百一十六页。四四抗抗微生物药物微生物药物(yow)(yow)(yow)(yow)各类抗胃溃疡药物各类抗胃溃疡药物(yow)1982年发现年发现幽门幽门寄生寄生(jshng)的的螺杆菌螺杆菌找到大多数慢性十二指肠及胃溃疡的找到大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因病因2005年的诺贝尔生理学和医学奖 61第六十一页，共一百一十六页。本节要点本节要点(yodin)重点药物重点药物(yow)-西咪替丁西咪替丁结构、性质、作用结构、性质、作用-雷尼替丁雷尼替丁结构、性质、作用结构、性质、作用-奥美拉唑奥美拉唑作用机制、前药、合成作用机制、前药、合成熟悉抗溃疡药的分类熟悉抗溃疡药的分类掌握掌握H2受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系了解了解H2受体拮抗剂的发展过程受体拮抗剂的发展过程62第六十二页，共一百一十六页。一、一、H2受体拮抗剂受体拮抗剂H2-ReceptorAntagonist发展发展分类分类(fnli)典型药物典型药物构效关系构效关系63第六十三页，共一百一十六页。组胺组胺(z n)(z n)（H H2 2）受体拮抗）受体拮抗剂的发现剂的发现合理合理(hl)药物设计药物设计Rationaldrugdesign第六十四页，共一百一十六页。组胺组胺(z n)(z n)的研究的研究早在早在19201920年以前，人们发现在狗身上注年以前，人们发现在狗身上注射组胺能刺激胃酸射组胺能刺激胃酸(wi sun)(wi sun)的分泌的分泌后来发现组胺是胃内壁的主要成分后来发现组胺是胃内壁的主要成分从而表明从而表明组胺参与胃酸分泌的生理过程组胺参与胃酸分泌的生理过程。65第六十五页，共一百一十六页。抗组胺药物抗组胺药物 H H1 1受体拮抗剂受体拮抗剂 抗过敏疾病抗过敏疾病但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用作用 H H2 2受体受体可能可能(knng)(knng)在胃壁细胞存在在胃壁细胞存在与胃酸分泌有关与胃酸分泌有关组胺组胺(z n)(z n)的研究的研究66第六十六页，共一百一十六页。开始开始(kish)(kish)研究研究H H2 2受体拮抗剂受体拮抗剂 19641964年，以药物学家年，以药物学家BlackBlack博博士为首的研究小组士为首的研究小组(xioz)(xioz),开始开始 H2H2受体拮抗剂的研究工作受体拮抗剂的研究工作要得到抑制胃酸分泌的抗胃要得到抑制胃酸分泌的抗胃溃疡的药物溃疡的药物67第六十七页，共一百一十六页。保留部分保留部分保留部分保留部分改变部分改变部分改变部分改变部分组胺组胺(z n)(z n)的结构改造的结构改造 从组胺的结构改造出发从组胺的结构改造出发(chf)(chf)因因H H1 1受体拮抗剂无抑制胃酸分泌的作用受体拮抗剂无抑制胃酸分泌的作用68第六十八页，共一百一十六页。假想假想(jixing)(jixing)的的H H2 2受体拮抗剂受体拮抗剂69第六十九页，共一百一十六页。发现发现(fxin)(fxin)微弱作用的拮抗剂微弱作用的拮抗剂胍基胍基四年研究四年研究200200多个组胺衍生物多个组胺衍生物发现发现(fxin)(fxin)胍基组胺胍基组胺有抗有抗H2H2受体作用受体作用证实了设想证实了设想70第七十页，共一百一十六页。第一个第一个H H2 2受体拮抗剂受体拮抗剂 侧链增长为四碳原子侧链增长为四碳原子链端换为碱性较弱的链端换为碱性较弱的甲基硫脲甲基硫脲拮抗作用较胍基组胺拮抗作用较胍基组胺(z n)(z n)强强100100倍，且选择性好倍，且选择性好口服无效口服无效布立马布立马(lm)胺（胺（burimamide）71第七十一页，共一百一十六页。布立马布立马(l m)(l m)胺（咪丁硫脲）的构效分析胺（咪丁硫脲）的构效分析 布立马胺咪唑环的布立马胺咪唑环的pkapka为为7.257.25（3737），比组胺的咪），比组胺的咪唑环的唑环的pkapka（pka 5.80pka 5.80）大，离子化倾向）大，离子化倾向(qngxing)(qngxing)较大较大通过通过侧链的变化，使布立马胺的侧链的变化，使布立马胺的咪唑环咪唑环pkapka值更接近值更接近组胺，可与受体更好的作用，增加拮抗活性组胺，可与受体更好的作用，增加拮抗活性布立马布立马(lm)胺（胺（burimamide）72第七十二页，共一百一十六页。得到得到(d do)(d do)甲硫咪脲（甲硫米特甲硫咪脲（甲硫米特Metiamide）侧链次甲基换成硫原子侧链次甲基换成硫原子形成吸电子的含硫四原子链形成吸电子的含硫四原子链环的环的5 5 位接上甲基位接上甲基位阻大，限制了侧链的自由位阻大，限制了侧链的自由(zyu)(zyu)旋转旋转73第七十三页，共一百一十六页。甲硫咪脲（甲硫米特）证实甲硫咪脲（甲硫米特）证实(zhngsh)(zhngsh)了设想了设想体外抑制胃酸分泌的作用比布立马胺大体外抑制胃酸分泌的作用比布立马胺大1010倍，是倍，是一个有效的抑制剂一个有效的抑制剂体内试验：对抗体内试验：对抗(dukng)(dukng)组胺引起的胃酸分泌作用，组胺引起的胃酸分泌作用，强强5 5倍倍74第七十四页，共一百一十六页。甲硫咪脲（甲硫米特）被枪毙甲硫咪脲（甲硫米特）被枪毙(qingb)(qingb)在初步的临床研究中，观察在初步的临床研究中，观察(gunch)(gunch)到到肾损伤和粒细胞缺乏症肾损伤和粒细胞缺乏症试验被迫终止试验被迫终止甲硫米特所产生的粒细胞减少的原因最终归甲硫米特所产生的粒细胞减少的原因最终归结于分子结构中结于分子结构中硫脲基团硫脲基团转向于非硫脲结构的转向于非硫脲结构的H2H2受体拮抗剂的研究受体拮抗剂的研究硫脲基团硫脲基团(jtun)75第七十五页，共一百一十六页。得到得到(d do)(d do)西咪替丁西咪替丁用电子等排体用电子等排体胍的取代物胍的取代物替换硫脲基替换硫脲基 在胍的亚氨基氮上引入在胍的亚氨基氮上引入氰基氰基减少减少(jinsho)(jinsho)碱性碱性 西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床要求西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床要求西咪替丁西咪替丁甲硫米特甲硫米特76第七十六页，共一百一十六页。1964 1966 1968 197019721974 1976197877第七十七页，共一百一十六页。西咪替丁的成功西咪替丁的成功(chnggng)(chnggng)第一个第一个H H2 2受体拮抗剂药物受体拮抗剂药物19761976年在英国率先上市年在英国率先上市(shng sh)(shng sh)西咪替丁改变了传统用抗酸剂和手术的胃西咪替丁改变了传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法，人称溃疡的治疗方法，人称胃溃疡治疗上的胃溃疡治疗上的“泰胃美泰胃美”革命革命。药学史上第一个每年的销售额超过十亿美药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物元的药物78第七十八页，共一百一十六页。西咪替丁项目西咪替丁项目(xingm)(xingm)负责人的感受负责人的感受 “最好的研究都是那最好的研究都是那些能真正高度投入的些能真正高度投入的人所完成的。这些人所完成的。这些(zhxi)(zhxi)人会非常努力人会非常努力地想得到一个结果，地想得到一个结果，如果你提出反面意见，如果你提出反面意见，他们会拼了老命跟你他们会拼了老命跟你辩到底。辩到底。”1988年的诺贝尔生理年的诺贝尔生理(shngl)医学奖医学奖 79第七十九页，共一百一十六页。合理合理(hl)(hl)药物设计药物设计RationalDrugDesign在生理病理知识基础上提出相对合理的假说，来设计在生理病理知识基础上提出相对合理的假说，来设计药物的化学结构药物的化学结构传统的筛选方法：传统的筛选方法：西咪替丁可能的原子西咪替丁可能的原子(yunz)(yunz)组合达三百亿种！组合达三百亿种！如全部合成，需一千八百万化学家工作四年如全部合成，需一千八百万化学家工作四年“They introduced a more rational approach based on the understanding of basic biochemical and physiological processes.”80第八十页，共一百一十六页。雷尼替丁的发现雷尼替丁的发现(fxin)(fxin)Me-too DrugGlaxoGlaxo公司公司(n s)(n s)亦步亦趋的追踪西咪替丁的研究亦步亦趋的追踪西咪替丁的研究开发公司的开发公司的me-toome-too H2 H2受体拮抗剂受体拮抗剂 选择选择呋喃环呋喃环，并用环外的，并用环外的二甲氨基二甲氨基以使其有类似咪唑环的碱以使其有类似咪唑环的碱性性19831983年上市，第二个上市的年上市，第二个上市的H2H2受体拮抗剂受体拮抗剂雷尼替丁雷尼替丁西咪替丁西咪替丁81第八十一页，共一百一十六页。噻唑噻唑(sizu)(sizu)类的发现类的发现19861986年法莫替丁上市年法莫替丁上市(shng sh)(shng sh)19881988年尼扎替丁上市年尼扎替丁上市82第八十二页，共一百一十六页。典型典型(dinxng)(dinxng)药物药物西咪替丁西咪替丁Cimetidine甲氰咪呱，泰胃美甲氰咪呱，泰胃美 第一代第一代H H2 2受体拮抗剂受体拮抗剂咪唑类咪唑类83第八十三页，共一百一十六页。n化学名：化学名：N-N-氰基氰基-N-N-甲基甲基-N-N-2-2-（5-5-甲基甲基-1-1H H-4-4-咪唑咪唑基）基）-甲基甲基硫基乙基硫基乙基胍胍n性质：性质：1 1）咪唑环：弱碱性，）咪唑环：弱碱性，饱和水溶液pH102 2）氰胍：中性）氰胍：中性 ，强酸条件下pH1高温100加热2小时，氰基失去(shq)3 3）代谢）代谢：S氧化，咪唑环甲基羟基化 对细胞色素P450有抑制作用西咪替丁西咪替丁Cimetidine1251234典型典型(dinxng)(dinxng)药物药物84第八十四页，共一百一十六页。治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发 副作用副作用与雌激素受体有亲和作用与雌激素受体有亲和作用 长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎，妇女长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎，妇女(fn)(fn)溢乳等副溢乳等副作用作用 停药后可消失停药后可消失1251234西咪替丁西咪替丁Cimetidine典型典型(dinxng)(dinxng)药物药物85第八十五页，共一百一十六页。西咪替丁合成西咪替丁合成(hchng)(hchng)分分析析 典型典型(dinxng)(dinxng)药物药物86第八十六页，共一百一十六页。西咪替丁的合成西咪替丁的合成(hchng)(hchng)路线路线87第八十七页，共一百一十六页。晶型问题晶型问题(wnt)(wnt):西咪替丁西咪替丁有有A A、B B、C C、Z Z、H H等多种晶型，这些不同晶型的产等多种晶型，这些不同晶型的产品物理常数不同。品物理常数不同。从有机溶剂中可得从有机溶剂中可得A A型晶，其药检质量，生物利用型晶，其药检质量，生物利用(lyng)(lyng)度及度及疗效最佳，它的疗效最佳，它的mp.139mp.139l44l44。生产中用水结晶可降低成本，但产品为混晶型。生产中用水结晶可降低成本，但产品为混晶型。Mp.136Mp.136l44l44，影响质量和疗效。，影响质量和疗效。88第八十八页，共一百一十六页。呋喃呋喃(fnn)类类雷尼替丁雷尼替丁RanitidinenN-N-甲基甲基-N-2-5-(-N-2-5-(二甲氨基二甲氨基)甲基甲基-2-2-呋喃基呋喃基 甲基甲基 硫代硫代 乙乙基基-2-2-硝基硝基-1,1-1,1-乙烯二胺乙烯二胺n性质：性质：1 1）潮解后色变深。）潮解后色变深。2 2）反式；）反式；顺式无活性顺式无活性3 3）在注射用含氨基酸的营养液中，置室温在注射用含氨基酸的营养液中，置室温2424小时小时(xiosh)(xiosh)内保持稳定。内保持稳定。4 4）代谢：代谢：N N氧化，氧化，S S氧化和氧化和N N去甲基失活。去甲基失活。第二个上市第二个上市(shngsh)的的H2受体拮抗剂受体拮抗剂典型药物典型药物89第八十九页，共一百一十六页。雷尼替丁雷尼替丁Ranitidinen为竞争性为竞争性H H2 2受体拮抗剂，抑制胃酸分泌的强度受体拮抗剂，抑制胃酸分泌的强度(qingd)(qingd)约为西咪约为西咪替丁的替丁的5858倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高，有速效和长效的特倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高，有速效和长效的特点。点。n副作用较西咪替丁小副作用较西咪替丁小无抗雄性激素的副作用无抗雄性激素的副作用 与其它药物的相互作用也较小与其它药物的相互作用也较小 典型典型(dinxng)(dinxng)药物药物90第九十页，共一百一十六页。雷尼替丁的合成雷尼替丁的合成(hchng)(hchng)Mannich反应反应(fnyng)91第九十一页，共一百一十六页。法莫替丁法莫替丁Famotidine噻唑噻唑(sizu)类类噻唑环噻唑环氨磺酰脒氨磺酰脒基基胍基胍基尼扎替丁尼扎替丁（Nizatidine）用雷尼替丁的侧链和法莫替丁的母核拼合而成用雷尼替丁的侧链和法莫替丁的母核拼合而成雷尼替丁雷尼替丁RanitidineMe-tooDrug典型典型(dinxng)(dinxng)药物药物92第九十二页，共一百一十六页。MeToo药物药物：通常：通常(tngchng)是指基于已经发是指基于已经发现的药物的结构骨架，通过取代基团或现的药物的结构骨架，通过取代基团或侧链的变化，使得活性，生物利用度等侧链的变化，使得活性，生物利用度等提高或毒性降低，并绕开专利的药物。提高或毒性降低，并绕开专利的药物。MeToo Drug93第九十