学术讨论—第九章-细胞因子.ppt

第七章第七章 细胞因子细胞因子细胞因子（细胞因子（cytokinescytokines）:是由细胞合成分是由细胞合成分泌的一类低分子量可溶性蛋白质或多肽，泌的一类低分子量可溶性蛋白质或多肽，具有调节具有调节(tioji)(tioji)免疫、细胞增殖和胚胎发育等免疫、细胞增殖和胚胎发育等多多方面的生物活性方面的生物活性第一页，共五十四页。第一节第一节 细胞因子总论细胞因子总论(zn ln)(zn ln)第二节第二节 细胞因子受体细胞因子受体第二页，共五十四页。第一节第一节 细胞因子总论细胞因子总论(zn ln)(zn ln)一、细胞因子分类一、细胞因子分类二、细胞因子结构特点二、细胞因子结构特点(tdin)三、细胞因子作用特点三、细胞因子作用特点四、细胞因子调控四、细胞因子调控第三页，共五十四页。一、细胞因子分类一、细胞因子分类(fn li)1.1.习惯习惯(xgun)(xgun)命名分类命名分类 按习惯命名可将细胞因子分为按习惯命名可将细胞因子分为7 7类（类（干扰素、炎干扰素、炎症细胞因子、淋巴细胞因子、巨噬细胞因子、化症细胞因子、淋巴细胞因子、巨噬细胞因子、化学趋化因子、转化生长因子学趋化因子、转化生长因子 、细胞生长因子、细胞生长因子）。）。第四页，共五十四页。干扰素（干扰素（interferon,IFNinterferon,IFN）包括包括 IFN-IFN-、IFN-IFN-和和 IFN-IFN-来源来源(liyun)(liyun)IFN-IFN-：白细胞白细胞IFN-IFN-：成纤维细胞：成纤维细胞IFN-IFN-：T T 淋巴细胞和自然杀伤细胞（淋巴细胞和自然杀伤细胞（NKNK）第五页，共五十四页。炎症炎症(ynzhng)(ynzhng)细胞因子细胞因子广义：广义：所有与炎症反应有关的细胞因子，如造血细胞所有与炎症反应有关的细胞因子，如造血细胞 生长因子、干扰素、淋巴因子、单核因子、化学生长因子、干扰素、淋巴因子、单核因子、化学 趋化因子等趋化因子等狭义：狭义：机体机体(jt)(jt)抗感染抗肿瘤防御中起重要作用的细胞抗感染抗肿瘤防御中起重要作用的细胞因因 子，如子，如 TNF-TNF-（tumor necrosis factortumor necrosis factor）、TNF-TNF-、IL-1IL-1、IL-1 IL-1、IL-6 IL-6 和和 MIF(MIF(巨噬巨噬 细胞因子，细胞因子，Macrophage inhibition factor)Macrophage inhibition factor)等等第六页，共五十四页。来源来源(liyun)(liyun)TNF-TNF-：主要是单核主要是单核/巨噬细胞巨噬细胞 TNF-TNF-：T T、B B 淋巴细胞淋巴细胞 IL-1IL-1：巨噬细胞巨噬细胞 IL-6IL-6：单核单核/巨噬细胞、成纤维细胞、内皮细胞及巨噬细胞、成纤维细胞、内皮细胞及 T T 淋巴细胞淋巴细胞 MIF MIF：巨噬细胞、腺垂体巨噬细胞、腺垂体 IL-14IL-14、IL-17 IL-17 等等第七页，共五十四页。淋巴细胞因子淋巴细胞因子(ynz)(ynz)淋巴细胞因子：淋巴细胞因子：是一组参加细胞免疫调节的细胞因子，是一组参加细胞免疫调节的细胞因子，主要指白细胞介素，简称白介素（主要指白细胞介素，简称白介素（interleukin,interleukin,IL IL）ILIL功能：功能：抗外来微生物入侵，主要参与激活、刺激淋巴细抗外来微生物入侵，主要参与激活、刺激淋巴细胞和粒细胞的增殖和分化胞和粒细胞的增殖和分化(fnhu)(fnhu)主要包括主要包括 IL-2IL-2、IL-4IL-4、IL-5IL-5、IL-9IL-9、IL-10IL-10、IL-13 IL-13、IL-14IL-14、IL-17 IL-17第八页，共五十四页。人人 IL-10 IL-10 单体单体(dn t)(dn t)人人 IL-2 IL-2第九页，共五十四页。巨噬细胞因子巨噬细胞因子(ynz)(ynz)来源：来源：单核单核/巨噬细胞（炎症细胞因子除外）巨噬细胞（炎症细胞因子除外）主要包括主要包括 IL-12 IL-12、IL-15 IL-15 等，具有刺激等，具有刺激(cj)(cj)T T 淋巴淋巴细细胞的作用。胞的作用。另外还包括另外还包括 HGF HGF 和和 IL-1 IL-1 受体拮抗因子（受体拮抗因子（IL-1raIL-1ra）第十页，共五十四页。化学化学(huxu)(huxu)趋化因子趋化因子化学趋化因子（化学趋化因子（chemokinechemokine）：）：是一类具有活化白细胞是一类具有活化白细胞 和炎症和炎症(ynzhng)(ynzhng)介导性化学吸引剂细胞因子。特异地将介导性化学吸引剂细胞因子。特异地将多多 种白细胞吸引到创伤部位。种白细胞吸引到创伤部位。两类：两类：趋化因子：趋化因子：包括血小板因子包括血小板因子 4 4（PF4PF4）、）、IL-8IL-8、中性粒细胞活化、中性粒细胞活化肽肽-2-2（NAP-2NAP-2）、黑色素生长刺激活性因子（）、黑色素生长刺激活性因子（MGSAMGSA）或称为生长）或称为生长相关蛋白（相关蛋白（GROGRO、GROGRO、GRO GRO ）趋化因子：趋化因子：包括巨噬细胞炎症蛋白（如包括巨噬细胞炎症蛋白（如 MIP-1 MIP-1、MIP-1MIP-1），单），单核细胞趋化蛋白（如核细胞趋化蛋白（如 MCP-1 MCP-1、MCP-2MCP-2（也称也称 RANTES RANTES）、）、MCP-3MCP-3、）、）和和 IL-16 IL-16 第十一页，共五十四页。转化转化(zhunhu)(zhunhu)生长因子生长因子 转化转化(zhunhu)(zhunhu)生长因子生长因子 （TGF-TGF-）:是一组对生长起负调控是一组对生长起负调控 作用的细胞因子。作用的细胞因子。是一个大的家族，包括是一个大的家族，包括 TGF-TGF-1-51-5、活化素（、活化素（activinsactivins）骨形态生成蛋白骨形态生成蛋白(bone morphogenetic protein,BMP(bone morphogenetic protein,BMP 2-72-7抑制素（抑制素（inhibinsinhibins）、）、M Mller ller 抑制物（抑制物（Mllerian Mllerian inhibitory substance inhibitory substance）等）等 这组因子来源十分复杂，可来自多种细胞。这组因子来源十分复杂，可来自多种细胞。第十二页，共五十四页。第十三页，共五十四页。细胞细胞(xbo)(xbo)生长因子生长因子细胞生长因子细胞生长因子：指促进细胞增殖分裂的细胞因指促进细胞增殖分裂的细胞因 子，根据效应细胞的不同可分成两个子，根据效应细胞的不同可分成两个(lin)(lin)亚类亚类 造血细胞生长因子造血细胞生长因子 其他细胞生长因子其他细胞生长因子第十四页，共五十四页。造血细胞生长因子造血细胞生长因子 根据其作用的造血细胞祖系不同根据其作用的造血细胞祖系不同(b tn)(b tn)，可分为，可分为粒单系粒单系集集落刺激因子（落刺激因子（GM-CSFGM-CSF）、粒系集落刺激因子（）、粒系集落刺激因子（G-CSFG-CSF）、）、单核集落刺激因子（单核集落刺激因子（M-CSFM-CSF）、多系集落刺激因子）、多系集落刺激因子（Multi-CSFMulti-CSF）。）。此外还有此外还有红细胞生成素（红细胞生成素（EPOEPO）、巨核细胞生长因子）、巨核细胞生长因子（MFMF）、刺激、刺激 B B 淋巴细胞系增殖的淋巴细胞系增殖的IL-7IL-7、作为作为 IL-3IL-3 协同因子的协同因子的 IL-11 IL-11 和干细胞因子（和干细胞因子（SCFSCF），由于能促），由于能促进造血祖细胞集落形成，故又称集落刺激因子（进造血祖细胞集落形成，故又称集落刺激因子（CSFCSF）第十五页，共五十四页。其他其他(qt)(qt)细胞生长因子细胞生长因子 包括包括神经生长因子（神经生长因子（NGFNGF）、表皮生长因子（）、表皮生长因子（EGFEGF）成纤）成纤维细胞生长因子（维细胞生长因子（FGFFGF）、胰岛素样生长因子）、胰岛素样生长因子（IGFIGF）、血小板源生长因子（）、血小板源生长因子（PDGFPDGF）、肝细胞生长因子）、肝细胞生长因子（HGFHGF）等等第十六页，共五十四页。人人 GM-CSF第十七页，共五十四页。此分类法把一些一级结构此分类法把一些一级结构(jigu)(jigu)相似性的细胞因子相似性的细胞因子归类在一起归类在一起 IFN IFN家族：家族：包括包括 IFN-IFN-、IFN-IFN-和和 IFN-IFN-，一级结构具有一定程度的同源性一级结构具有一定程度的同源性 TNF TNF家族：家族：包括包括 TNF-TNF-和和 TNF-TNF-，同源性为同源性为 30%30%IL IL家族：家族：除除 IL-3 IL-3 外外,包括包括 IL-1-17 IL-1-17 以及以及大多数淋大多数淋 巴胞因子和单核细胞因子巴胞因子和单核细胞因子2.2.按结构按结构(jigu)(jigu)特点特点第十八页，共五十四页。CSF CSF家族：家族：包括包括 CM-CSFCM-CSF、Multi-CSF Multi-CSF（IL-3IL-3）、）、G-CSF G-CSF、M-CSFM-CSF、EPOEPO、MFMF，现统称造血细胞生长，现统称造血细胞生长 因子因子 TGF TGF家族：家族：包括包括TGFTGF、活化素和、活化素和BMPBMP三大组和一三大组和一 些远系成员如抑制素些远系成员如抑制素 EGF EGF家族：家族：包括包括 EGFEGF、TGF-TGF-、VGFVGF（牛痘病毒生长（牛痘病毒生长 因子）、因子）、HB-EGFHB-EGF（肝素结合的（肝素结合的 EGF EGF）、）、两性两性(lingxng)(lingxng)调调 节素节素（amphiregulin,ARamphiregulin,AR）、）、BTCBTC（betacellulinbetacellulin）以及以及 EGF EGF 相关肽相关肽（EGF-related peptides EGF-related peptides）等，）等，有有 30-40%30-40%同源性同源性第十九页，共五十四页。FGF FGF家族家族(jiz)(jiz)：包括酸性包括酸性 FGF FGF（FGF-1FGF-1）和碱）和碱性性 FGF FGF（FGF-2FGF-2）还包括）还包括 FGF3-9 FGF3-9等等 IGF IGF 家族：家族：包括胰岛素及其类似物胰岛素样包括胰岛素及其类似物胰岛素样 生长因子（生长因子（IGF-IGF-、IGF-IGF-）PDGF PDGF家族：家族：包括包括 PDGF-AB PDGF-AB、PDGF-AAPDGF-AA、PDGF-PDGF-BB BB第二十页，共五十四页。3.3.按功能按功能(gngnng)(gngnng)特点分类特点分类 这是一种较新的分类方法，把功能相近的细胞因子归类在这是一种较新的分类方法，把功能相近的细胞因子归类在一起，分一起，分 6 6 类。但有些细胞因子由于功能太复杂，无法归入类。但有些细胞因子由于功能太复杂，无法归入这种分类方法。这种分类方法。造血细胞因子：造血细胞因子：主要刺激血细胞的增殖和分化主要刺激血细胞的增殖和分化(fnhu)(fnhu)，如，如CSFCSF、EPO EPO 和和 SCF SCF。干扰素干扰素 ：主要为抗病毒活性，刺激主要组织相容性抗原表：主要为抗病毒活性，刺激主要组织相容性抗原表 达和巨噬细胞抗感染免疫。达和巨噬细胞抗感染免疫。淋巴因子：淋巴因子：主要刺激淋巴细胞反应。主要刺激淋巴细胞反应。单核因子：单核因子：主要为单核细胞产生，并调节单核细胞活性。主要为单核细胞产生，并调节单核细胞活性。化学趋化因子：化学趋化因子：主要诱生化学趋化物质。主要诱生化学趋化物质。其他细胞因子：其他细胞因子：不能归入上述各组的细胞因子。不能归入上述各组的细胞因子。第二十一页，共五十四页。二、细胞因子结构二、细胞因子结构(jigu)特点特点 细胞因子细胞因子分子量较小分子量较小,一般是单链一般是单链,少数情况为少数情况为二聚体。二聚体。修饰成分修饰成分(chng fn)(chng fn)常见的是糖基化（影响细胞因子的常见的是糖基化（影响细胞因子的稳定性）。稳定性）。细胞因子细胞因子构象较为紧密构象较为紧密，有的甚至以，有的甚至以螺旋为主螺旋为主要结构。因此可以根据细胞因子内要结构。因此可以根据细胞因子内螺旋是否占主导螺旋是否占主导地位把细胞因子分成地位把细胞因子分成两种结构类型两种结构类型。第二十二页，共五十四页。非螺旋性细胞因子：非螺旋性细胞因子：螺旋不占主导地位，如螺旋不占主导地位，如 EGF EGF 螺旋性细胞因子：螺旋性细胞因子：分子内以分子内以螺旋为主要构象，作螺旋为主要构象，作 为分子的核心结构，为分子的核心结构，如如 IL-6 IL-6、HGFHGF、GM-CSFGM-CSF、白血病抑制因子（白血病抑制因子（LIFLIF）等。）等。这些细胞因子这些细胞因子通常通常(tngchng)(tngchng)有有4 4段主要的段主要的螺旋螺旋，分别称为，分别称为 A A、B B、C C、D D螺旋螺旋，部分细胞因子还有第，部分细胞因子还有第5 5、6 6段段 螺旋螺旋第二十三页，共五十四页。据螺旋性细胞因子的结构据螺旋性细胞因子的结构(jigu)特点可分两个亚特点可分两个亚型型 短链组和长链组细胞因子短链组和长链组细胞因子 二者区别在于二者区别在于(ziy)(ziy)肽链的长短、肽链的长短、螺旋的长短和螺旋之间的夹螺旋的长短和螺旋之间的夹角。角。短链组细胞因子：短链组细胞因子：由由 105-145 105-145 个氨基酸组成，每个个氨基酸组成，每个 螺旋约含螺旋约含1515个氨基酸残基个氨基酸残基，A A、D D 螺旋和螺旋和B B、C C 螺旋螺旋 之间夹角较大，约之间夹角较大，约 35 35。如如GM-CSFGM-CSF、M-CSFM-CSF、IL-2IL-2、IL-4 IL-4、IL-5IL-5、IL-3IL-3、IL-7IL-7、IL-9 IL-9 和和 SCF SCF 等等 GM-CSFGM-CSF的空间结构的空间结构第二十四页，共五十四页。长链组细胞因子：长链组细胞因子：约约 200 200 个氨基酸，每个个氨基酸，每个螺旋螺旋(luxun)(luxun)约约 25 25 个氨基酸残基，个氨基酸残基，A A、D D 螺旋和螺旋和 B B、C C 螺旋之螺旋之 间夹角较小，约间夹角较小，约 18 18。如如 G-CSF G-CSF、LIFLIF、IL-6IL-6、EPOEPO、血小板生成素、血小板生成素 （thrombopoietin,TPOthrombopoietin,TPO）、肿瘤抑制素（）、肿瘤抑制素（OSMOSM）、）、IL-11 IL-11、IL-12 IL-12 和促睫状神经营养细胞因子和促睫状神经营养细胞因子 （CNTFCNTF）等）等第二十五页，共五十四页。干扰素样细胞因子干扰素样细胞因子 干扰素样细胞因子的干扰素样细胞因子的 螺旋长度与短链螺旋长度与短链组细胞因子相似，但是组细胞因子相似，但是(dnsh)(dnsh)螺旋的紧密度与长链组类螺旋的紧密度与长链组类似似.第二十六页，共五十四页。三、细胞因子作用三、细胞因子作用(zuyng)特点特点 细胞因子为多肽类活性物质，能在细胞因子为多肽类活性物质，能在细胞之间传导细胞之间传导信号信号。与其受体有很高的亲和力与其受体有很高的亲和力，而且，而且效应可以是远效应可以是远距离作用，也可以是短距离作用距离作用，也可以是短距离作用.1.1.多途径作用多途径作用 加快细胞外信号作用加快细胞外信号作用 转导信号转导信号 记忆记忆(jy)(jy)功能功能 调节细胞增殖调节细胞增殖第二十七页，共五十四页。2.2.多功能性多功能性多功能性（多功能性（pleiotropypleiotropy）：）：是指是指一种细胞因子作用于一种细胞因子作用于 不同的靶组织或细胞，可表现出多种不同效应，甚不同的靶组织或细胞，可表现出多种不同效应，甚 至截然相反的功能。至截然相反的功能。如如 EGF EGF 可以促使包括表皮细胞在内的很多细胞的可以促使包括表皮细胞在内的很多细胞的增殖分裂，却抑制毛囊细胞的分裂；增殖分裂，却抑制毛囊细胞的分裂；IL-1 IL-1属于炎症细胞因子，协助其他因子刺激属于炎症细胞因子，协助其他因子刺激(cj)(cj)T T、B B 细胞增殖，对神经细胞却有诱导凋亡的作用细胞增殖，对神经细胞却有诱导凋亡的作用第二十八页，共五十四页。重叠性（重叠性（redundancyredundancy）：）：是指是指结构或来源方面均无同结构或来源方面均无同 源性的细胞因子却对有些靶细胞有相同的效应。源性的细胞因子却对有些靶细胞有相同的效应。如如 HB-EGF HB-EGF（肝素结合（肝素结合EGFEGF）和）和 FGF FGF 有刺激成纤有刺激成纤维细胞维细胞(xbo)(xbo)生长的活性；生长的活性；HGF HGF、IL-6 IL-6 和和 EGF EGF 均能刺激肝细胞的增殖均能刺激肝细胞的增殖.3.3.重叠重叠(chngdi)(chngdi)性性第二十九页，共五十四页。有些细胞因子有些细胞因子可加强其他细胞因子的作用可加强其他细胞因子的作用，这种协，这种协同作用甚至可以决定另一种细胞因子的活性。同作用甚至可以决定另一种细胞因子的活性。如如 IL-11 IL-11协助协助 IL-3 IL-3 刺激巨核细胞刺激巨核细胞(xbo)(xbo)等造血细胞等造血细胞(xbo)(xbo)的生的生长，长，IL-11 IL-11 协助协助 IL-4 IL-4 则刺激淋巴细胞生长；则刺激淋巴细胞生长；TGF-TGF-抑制成纤维细胞的生长，但在抑制成纤维细胞的生长，但在 PDGF PDGF 存在时，存在时，则促进成纤维细胞生长则促进成纤维细胞生长.4.4.协同协同(xitng)(xitng)性性第三十页，共五十四页。细胞因子在生物体内参与多种生理细胞因子在生物体内参与多种生理(shngl)(shngl)和和病理病理过程，并涉及多种疾病发病机制过程，并涉及多种疾病发病机制.5.5.参与参与(cny)(cny)生理和病理过程生理和病理过程第三十一页，共五十四页。四、细胞因子的分泌四、细胞因子的分泌(fnm)调调控控 细胞因子在体内能进行有系统细胞因子在体内能进行有系统(xtng)(xtng)的协同或的协同或拮抗作用，其原因之一就是细胞因子合成与分拮抗作用，其原因之一就是细胞因子合成与分泌的系统性调控及其他因素的调控泌的系统性调控及其他因素的调控.第三十二页，共五十四页。1.1.自分泌与旁分泌调控自分泌与旁分泌调控细胞内自分泌细胞内自分泌(internal autocrine):(internal autocrine):有些细胞因有些细胞因 子缺少向细胞外分泌所需的信号肽，从而留子缺少向细胞外分泌所需的信号肽，从而留 在细胞内发生作用。如在细胞内发生作用。如IL-6IL-6、CSF CSF 等等.自分泌（自分泌（autocrineautocrine）：）：细胞分泌的因子作用于自身细胞分泌的因子作用于自身 细胞或同类细胞细胞或同类细胞.旁分泌（旁分泌（paracrineparacrine）：）：细胞分泌的因子作用于邻近细胞分泌的因子作用于邻近 其他种类其他种类(zhngli)(zhngli)的靶细胞的靶细胞.内分泌（内分泌（endocrineendocrine）：）：细胞因子通过血液循环对其细胞因子通过血液循环对其 他组织细胞进行远距离调控他组织细胞进行远距离调控.第三十三页，共五十四页。第三十四页，共五十四页。细胞因子受许多因素的调控，作用相当复杂细胞因子受许多因素的调控，作用相当复杂(fz)(fz)，了解也太，了解也太多。多。糖皮质激素糖皮质激素 受糖皮质激素调节的细胞因子有受糖皮质激素调节的细胞因子有 4 4 类：类：能够非特异性激活内皮细胞的细胞因子；能够非特异性激活内皮细胞的细胞因子；特异性激活内皮细胞的细胞因子；特异性激活内皮细胞的细胞因子；激活和延长嗜酸性粒细胞寿命的细胞因子；激活和延长嗜酸性粒细胞寿命的细胞因子；刺激其他细胞向上皮细胞运动的细胞因子。刺激其他细胞向上皮细胞运动的细胞因子。糖皮质激素可以在转录水平和转录后水平糖皮质激素可以在转录水平和转录后水平.2.2.其他因素其他因素(yn s)(yn s)的调控的调控第三十五页，共五十四页。脂肪酸脂肪酸 细胞因子虽具有很重要的作用，但过量产生却是细胞因子虽具有很重要的作用，但过量产生却是有害的，可以有害的，可以(ky)(ky)造成造成急慢性炎症、自身免疫性疾病、动急慢性炎症、自身免疫性疾病、动脉粥样硬化和肿瘤等脉粥样硬化和肿瘤等 白细胞膜中的白细胞膜中的 -3-3 或或-3 -3 系长链多不饱和脂肪系长链多不饱和脂肪酸可以抑制细胞因子的产生酸可以抑制细胞因子的产生，抑制上述疾病过程中的，抑制上述疾病过程中的免疫反应免疫反应第三十六页，共五十四页。神经肽神经肽 神经肽神经肽能控制与平衡炎症反应能控制与平衡炎症反应(fnyng)(fnyng)的强度和过程，的强度和过程，减减少机体的损伤。少机体的损伤。如血管活性肠肽（如血管活性肠肽（vasoactive intestinal vasoactive intestinal peptidepeptide，VIPVIP）、垂体腺苷酸环化酶激活肽（）、垂体腺苷酸环化酶激活肽（PACAPPACAP）第三十七页，共五十四页。前列腺素（前列腺素（PGPG）受受 PGE2 PGE2 促进促进(cjn)(cjn)的细胞因子有的细胞因子有 IL-4 IL-4、IL-5IL-5、IL-12IL-12，受受 PGE2 PGE2 抑制抑制的细胞因子有的细胞因子有 IL-2 IL-2、IFN-IFN-和和 TNF-TNF-。第三十八页，共五十四页。第二节第二节 细胞因子受体细胞因子受体 细胞因子细胞因子生物学活性的多样性生物学活性的多样性主要主要(zhyo)(zhyo)取决于靶细胞取决于靶细胞的受体以及与受体相偶联的信号转导途径。的受体以及与受体相偶联的信号转导途径。受体的功受体的功能取决于受体的结构特点。细胞因子受体有几种类型能取决于受体的结构特点。细胞因子受体有几种类型 酪氨酸蛋白激酶受体：酪氨酸蛋白激酶受体：如生长因子受体如生长因子受体 丝丝/苏氨酸蛋白激酶受体：苏氨酸蛋白激酶受体：如如 TGF TGF 受体受体 七段跨膜结构受体：七段跨膜结构受体：如如 IL-8 IL-8 受体、受体、EGF EGF 样受体样受体 （EGF-TMEGF-TM）。第三十九页，共五十四页。一、细胞因子受体结构一、细胞因子受体结构(jigu)特点特点免疫球蛋白样结构免疫球蛋白样结构域，或域，或 III 型纤连型纤连蛋白样结构域蛋白样结构域同源区同源区(CRH)(CRH)每个每个 200 200250 AA250 AA22-26 AA22-26 AAWSXWS 盒盒(TrpSerXTrpSer）酪氨酸蛋白激酶受体酪氨酸蛋白激酶受体第四十页，共五十四页。YGEFS(TyrGlyGluPheSerYGEFS(TyrGlyGluPheSer)HGFHGF受体胞外结构域受体胞外结构域 HGF HGF受体原癌基因受体原癌基因c-metc-met的产物的产物(chnw)(chnw)，属于跨膜酪氨酸，属于跨膜酪氨酸激酶类型的受体。激酶类型的受体。第四十一页，共五十四页。受体酪氨酸蛋白激酶亚型结构受体酪氨酸蛋白激酶亚型结构(jigu)模式图模式图富含半胱氨富含半胱氨酸重复区酸重复区酪氨酸蛋酪氨酸蛋白激酶结白激酶结构域构域第四十二页，共五十四页。FGF 受体受体 成纤维细胞生长因子受（成纤维细胞生长因子受（Fibroblast growth factor Fibroblast growth factor receptor,FGFRreceptor,FGFR）家族成员）家族成员(chngyun)(chngyun)包括包括FGFR1FGFR1（flgflg）、）、FGFR2FGFR2（bekbek）、）、FGF3RFGF3R、FGFR4FGFR4。这一家族的受体在细胞外存在。这一家族的受体在细胞外存在着着3 3个免疫球蛋白样的结构域和一段酸性残基序列。个免疫球蛋白样的结构域和一段酸性残基序列。第四十三页，共五十四页。二、细胞因子受体的功能二、细胞因子受体的功能(gngnng)特点特点 多数细胞因子受体是多数细胞因子受体是一种受体性酪氨酸蛋白激酶一种受体性酪氨酸蛋白激酶，也可看成是也可看成是一种跨膜的别构调节酶一种跨膜的别构调节酶。酶活性受非催化。酶活性受非催化结构域调节。结构域调节。细胞外的结构域与细胞因子相结合行使正调控，细胞外的结构域与细胞因子相结合行使正调控，而细胞内除了催化部位以外的结构域可能而细胞内除了催化部位以外的结构域可能(knng)(knng)行使负调行使负调控；控；跨膜部位则把细胞外刺激与细胞内的信号发生器相偶跨膜部位则把细胞外刺激与细胞内的信号发生器相偶联，完成跨膜信号转导联，完成跨膜信号转导第四十四页，共五十四页。1.1.与细胞因子结合与细胞因子结合(jih)(jih)亲和试验发现，细胞因子受体有两种亲和力，即亲和试验发现，细胞因子受体有两种亲和力，即单体和寡聚体单体和寡聚体 寡聚体受体亲和力较高寡聚体受体亲和力较高，同时，同时(tngsh)(tngsh)寡聚体形式有利于寡聚体形式有利于受受体自身磷酸化体自身磷酸化。这表明，当单体受体与细胞因子结合。这表明，当单体受体与细胞因子结合时，会促使受体形成寡聚体。有的细胞因子本身是二时，会促使受体形成寡聚体。有的细胞因子本身是二聚体，如聚体，如 PKGF PKGF第四十五页，共五十四页。1 1 分子分子(fnz)(fnz)HGF HGF 与与 2 2 分子分子(fnz)(fnz)受体胞外结构域结合受体胞外结构域结合第四十六页，共五十四页。IL-6与受体形成(xngchng)六聚体复合物I I、IIII、IIIIII表示表示(biosh)(biosh)IL-6 IL-6 分子上结合位点分子上结合位点 1 1、2 2、3 3A A 为为 Paonessa Paonessa 模型；模型；B B 为为 Simson Simson 模型模型第四十七页，共五十四页。2.2.跨膜信号转导跨膜信号转导 细胞因子与受体形成复合物后会诱导受体的细胞细胞因子与受体形成复合物后会诱导受体的细胞内结构域构象改变，这种细微内结构域构象改变，这种细微(xwi)(xwi)的改变会促使细胞内侧的改变会促使细胞内侧的的TPK TPK 活化。活化。大多数具酪氨酸蛋白激酶的细胞因子受体与配体大多数具酪氨酸蛋白激酶的细胞因子受体与配体结合后，会引起结合后，会引起受体之间的聚合受体之间的聚合，这种受体与受体间，这种受体与受体间相互作用是激活受体内在相互作用是激活受体内在 TPK TPK 活性的先决条件活性的先决条件第四十八页，共五十四页。跨膜信号转导跨膜信号转导 Ras Ras 激活激活(j hu)(j hu)GRB:GRB:Growth factor Growth factor receptor-bound receptor-bound protein proteinSos:Sos:Son-of-sevenless Son-of-sevenless protein proteinSH:SH:Src homology Src homology (domain)(domain)第四十九页，共五十四页。3.3.自身自身(zshn)(zshn)磷酸化磷酸化 受体受体自身磷酸化的程度与受体和细胞因子形成自身磷酸化的程度与受体和细胞因子形成复合物呈现线性关系。复合物呈现线性关系。说明自身磷酸化与受体的功能说明自身磷酸化与受体的功能直接相偶联。直接相偶联。现在认为自身磷酸化是形成受体聚合体的结果，现在认为自身磷酸化是形成受体聚合体的结果，受体与受体作用使细胞内部肽链相互靠近，从而受体与受体作用使细胞内部肽链相互靠近，从而(cng r)(cng r)受受体体间可催化磷酸化，这种自身磷酸化实际上也是间可催化磷酸化，这种自身磷酸化实际上也是交叉磷交叉磷酸化。酸化。第五十页，共五十四页。自身自身(zshn)磷酸化磷酸化第五十一页，共五十四页。4.4.受体酪氨酸蛋白激酶的调节受体酪氨酸蛋白激酶的调节(tioji)(tioji)除了自磷化对受体除了自磷化对受体 TPK TPK 有激活作用外，受体细胞有激活作用外，受体细胞内部分的非催化区对内部分的非催化区对 TPK TPK 也有调节作用。也有调节作用。如羧基端尾部如羧基端尾部(wi b)(wi b)结构域在别构调节中展开，暴露出结构域在别构调节中展开，暴露出 TPK TPK 结构域，并与结构域，并与 TPK TPK 底物或其他蛋白质相互作用。底物或其他蛋白质相互作用。如果尾部缺失突变，会部分损害受体活性。如果尾部缺失突变，会部分损害受体活性。细胞因子细胞因子受体除酪氨酸残基磷酸化外，还在许多丝受体除酪氨酸残基磷酸化外，还在许多丝/苏氨酸残基苏氨酸残基可被磷酸化。可被磷酸化。第五十二页，共五十四页。第五十三页，共五十四页。内容(nirng)总结第七章 细胞因子。进造血祖细胞集落形成，故又称集落刺激(cj)因子（CSF）。单核因子：主要为单核细胞产生，并调节单核细胞活性。增殖分裂，却抑制毛囊细胞的分裂。1.自分泌与旁分泌调控。自分泌（autocrine）：细胞分泌的因子作用于自身。旁分泌（paracrine）：细胞分泌的因子作用于邻近。寡聚体受体亲和力较高，同时寡聚体形式有利于受。受体除酪氨酸残基磷酸化外，还在许多丝/苏氨酸残基。可被磷酸化第五十四页，共五十四页。