学术讨论—第三十节--胰岛素和口服降血糖药.ppt

第一页，共三十八页。教学教学(jio xu)(jio xu)目的目的1 1、掌握、掌握(zhngw)(zhngw)胰岛素的作用、临床应用、不胰岛素的作用、临床应用、不良反应及防治。良反应及防治。2 2、熟悉磺酰脲类的作用、作用机制、应用、熟悉磺酰脲类的作用、作用机制、应用与不良反应。与不良反应。3 3、了解其他类降血糖药的作用及应用。、了解其他类降血糖药的作用及应用。第二页，共三十八页。由由于于胰胰岛岛素素分分泌泌绝绝对对或或相相对对不不足足，引引起起糖糖、脂脂肪肪、蛋蛋白白质质代代谢谢紊紊乱乱，特特别别(tbi)(tbi)以以糖糖代代谢谢紊紊乱乱为为特特征征的的代代谢性内分泌疾病。谢性内分泌疾病。随随病病情情的的发发展展并并发发一一系系列列心心、肾肾、眼眼底底的的微微血血管病变和神经病变、感染及结核等。管病变和神经病变、感染及结核等。临床特征临床特征 糖糖耐耐量量降降低低，高高血血糖糖，糖糖尿尿等等，表表现现为为多多食食、多多饮饮、多尿、消瘦多尿、消瘦等，即等，即“三多一少三多一少”症状症状。糖尿病糖尿病第三页，共三十八页。型糖尿病型糖尿病 型糖尿病型糖尿病 胰岛胰岛B B细胞发生细胞细胞发生细胞介导的自身免疫性损伤而介导的自身免疫性损伤而引起引起(ynq)(ynq)胰岛素绝胰岛素绝对缺乏。对缺乏。与遗传因素与遗传因素(yn s)(yn s)有关，有关，胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷陷胰岛素相对缺乏。胰岛素相对缺乏。胰岛素依赖型胰岛素依赖型IDDMIDDM非胰岛素依赖型非胰岛素依赖型NIDDMNIDDM胰岛素治疗胰岛素治疗胰岛素治疗胰岛素治疗(zhlio)(zhlio)(zhlio)(zhlio)饮食、运动、口服降血糖药饮食、运动、口服降血糖药饮食、运动、口服降血糖药饮食、运动、口服降血糖药分分 型型第四页，共三十八页。胰岛素为酸性蛋白质，胰腺胰岛素为酸性蛋白质，胰腺细胞分泌细胞分泌(fnm)(fnm)。临床制剂：牛、猪胰腺提取。临床制剂：牛、猪胰腺提取。人工合成：利用大肠杆菌经重组人工合成：利用大肠杆菌经重组DNADNA技术。技术。第一节第一节 胰岛素（胰岛素（insulininsulin）第五页，共三十八页。第六页，共三十八页。Thr第七页，共三十八页。1958年12月底，研究项目正式启动后，中国科学院生物化学研究所与中国科学院有机化学研究所、北京大学化学系有机教研室合作。大兵团作战 1965年9月17日，经过6年多的艰苦(jink)工作，第一次用人工方法合成了一种具有生物活力的蛋白质结晶牛胰岛素。1966年12月27日，是毛泽东73岁生日的第二天，人民日报发表了一篇社论，宣布“我国在世界上第一次人工合成结晶胰岛素”。瑞典皇家科学院诺贝尔奖评审委员会化学组主席、教授蒂塞刘斯对人工合成胰岛素给予很高的评价：“你们可以从教科书中知道怎么造原子弹，但是你们绝不可能从教科书中学会人工合成胰岛素。”言下之意，人工合成胰岛素是一项独创性的科学研究成果。基于种种原因，人工合成胰岛素被大家认为是中国人获得诺贝尔奖的最好机会之一。人工合成胰岛素合成胰岛素为何无缘诺奖：研究方法无创新人工合成人工合成(rn n h chn)(rn n h chn)(rn n h chn)(rn n h chn)胰岛素胰岛素第八页，共三十八页。口服无效。口服无效。ihih，普通胰岛素可，普通胰岛素可iviv。T T1/21/2 9-10min 9-10min，作用可持续数小时，作用可持续数小时(xiosh)(xiosh)。为延长时间，用碱性蛋白与之结合，再用为延长时间，用碱性蛋白与之结合，再用少量锌使之稳定，注射后少量锌使之稳定，注射后沉淀沉淀缓慢释缓慢释放吸收。放吸收。体内体内(t ni)(t ni)过程：过程：第九页，共三十八页。常用胰岛素制剂作用常用胰岛素制剂作用(zuyng)比较比较第十页，共三十八页。1 1、糖代谢：、糖代谢：降血糖（正常、糖尿病人）降血糖（正常、糖尿病人）血糖去路血糖去路：促糖原促糖原(tn yun)(tn yun)合成，合成，加速全身组织对葡加速全身组织对葡 萄糖的摄取和利用萄糖的摄取和利用；促氧化和无；促氧化和无 氧酵解；氧酵解；血糖来源血糖来源：抑制糖原异生、分解。抑制糖原异生、分解。药理作用：药理作用：第十一页，共三十八页。食物食物 氧化分解氧化分解肝糖原肝糖原 糖原合成糖原合成糖异生糖异生 转变成脂肪转变成脂肪(zhfng)(zhfng)、氨基酸氨基酸胰岛素缺乏时胰岛素缺乏时 引起血糖升高，如超过肾糖阈（引起血糖升高，如超过肾糖阈（160mg%160mg%），从尿），从尿中排出葡萄糖并伴以尿量增加，发生胰岛素依赖性糖尿中排出葡萄糖并伴以尿量增加，发生胰岛素依赖性糖尿病。病。血糖血糖8080120mg%120mg%糖代谢糖代谢(dixi)(dixi)第十二页，共三十八页。肾糖阈肾糖阈是肾脏的排糖阈，即出现尿糖时的最低血是肾脏的排糖阈，即出现尿糖时的最低血糖值，正常人血糖超过糖值，正常人血糖超过8.9-10.0mmol/L 8.9-10.0mmol/L(160-180mg/dl)(160-180mg/dl)时，尿中既可检出葡萄糖，时，尿中既可检出葡萄糖，这一血糖水平称为肾糖阈值这一血糖水平称为肾糖阈值(y zh)(y zh)；如血糖很高而尿糖阴性，称如血糖很高而尿糖阴性，称肾糖阈增高肾糖阈增高；如血糖正常或稍高而尿糖阳性，称如血糖正常或稍高而尿糖阳性，称肾糖阈肾糖阈降低。降低。第十三页，共三十八页。2 2、脂肪代谢：、脂肪代谢：促进脂肪合成，抑制分解，促进脂肪合成，抑制分解，游离脂游离脂 肪酸和酮体生成。肪酸和酮体生成。3 3、蛋白质代谢：、蛋白质代谢：促进蛋白质合成，抑制分解。促进蛋白质合成，抑制分解。4 4、K K+转运转运(zhun yn)(zhun yn)促进促进K K+内流，降低血钾。内流，降低血钾。第十四页，共三十八页。1 1、糖尿病、糖尿病 各型糖尿病均有效各型糖尿病均有效 1 1）I I型糖尿病型糖尿病 2 2）IIII型糖尿病型糖尿病 经饮食控制和口服降血糖药经饮食控制和口服降血糖药 不能控制的。不能控制的。3 3）糖尿病发生酮症酸中毒或糖尿病昏迷时。糖尿病发生酮症酸中毒或糖尿病昏迷时。4 4）合并合并(hbng)(hbng)重度感染、高热、妊娠及大手术。重度感染、高热、妊娠及大手术。临床临床(ln chun)(ln chun)应用：应用：第十五页，共三十八页。2 2、其他、其他 1 1）高血钾症）高血钾症 胰岛素与葡萄糖同用促进胰岛素与葡萄糖同用促进K K+内流。内流。2 2）纠正细胞内缺钾）纠正细胞内缺钾 合用合用葡萄糖、胰岛素和氯化钾葡萄糖、胰岛素和氯化钾(GIKGIK极化极化 液液)治疗治疗(zhlio)(zhlio)心梗早期。心梗早期。第十六页，共三十八页。1 1、低血糖：、低血糖：原因：原因：胰岛素过量或未按时进食。胰岛素过量或未按时进食。表现：表现：饥饿、虚弱、出汗、心悸、苍白、头痛、饥饿、虚弱、出汗、心悸、苍白、头痛、震颤、情绪不稳等；震颤、情绪不稳等；严重时出现低血糖休克，表现为惊厥、严重时出现低血糖休克，表现为惊厥、昏迷甚至死亡。昏迷甚至死亡。防治：防治：轻者可饮糖水轻者可饮糖水(tn shu)(tn shu)或进食，重者需立即静注或进食，重者需立即静注 高渗（高渗（50%50%）葡萄糖。）葡萄糖。不良反应：不良反应：第十七页，共三十八页。2 2、过敏反应：、过敏反应：牛胰岛素发生率较高。牛胰岛素发生率较高。症状：症状：荨麻疹、血管神经性水肿，极个别发生过荨麻疹、血管神经性水肿，极个别发生过 敏性休克。敏性休克。原因：原因：动物来源动物来源(liyun)(liyun)胰岛素为异体蛋白，有抗原性；胰岛素为异体蛋白，有抗原性；胰岛素原或其碎片的杂质有免疫原性；胰岛素原或其碎片的杂质有免疫原性；预防与治疗：预防与治疗：H1H1受体阻断剂和糖皮质激素治疗；受体阻断剂和糖皮质激素治疗；用人胰岛素和提高制剂纯度来预防反应。用人胰岛素和提高制剂纯度来预防反应。第十八页，共三十八页。3 3、胰岛素耐受：、胰岛素耐受：急性耐受；急性耐受；慢性耐受。慢性耐受。急急性耐受性耐受 机体处于应激状态（创伤、机体处于应激状态（创伤、感染、情绪激动感染、情绪激动等）所致。办法是消除诱因并加大用量。等）所致。办法是消除诱因并加大用量。慢性耐受慢性耐受 产生了抗受体的抗体产生了抗受体的抗体 受体数目受体数目(shm)(shm)减少减少 靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常。靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常。第十九页，共三十八页。附：胰岛素抵抗附：胰岛素抵抗(dkng)指在较高的胰岛素浓度下，胰岛素执行其生物作指在较高的胰岛素浓度下，胰岛素执行其生物作用的能力下降。用的能力下降。胰岛素抵抗经常伴随着较多的其它异常，包胰岛素抵抗经常伴随着较多的其它异常，包括肥胖、高血压、高血脂及高尿酸血症，此外胰括肥胖、高血压、高血脂及高尿酸血症，此外胰岛素抵抗还多伴随着久坐的生活方式。岛素抵抗还多伴随着久坐的生活方式。分子生物学上的异常可致胰岛素抵抗分子生物学上的异常可致胰岛素抵抗 胰岛素受体表达的降低；胰岛素受体表达的降低；信号传导途径的异常；信号传导途径的异常；胰岛素受体基因的突变胰岛素受体基因的突变(tbin)(tbin)少见少见)第二十页，共三十八页。4 4皮下注射局部可出现红肿、硬结和皮皮下注射局部可出现红肿、硬结和皮 下脂肪萎缩等下脂肪萎缩等 应有计划地更换注射应有计划地更换注射(zhsh)(zhsh)部位。部位。第二十一页，共三十八页。第二节第二节 口服口服(kuf)(kuf)降血糖药降血糖药一、磺酰脲类一、磺酰脲类二、双胍类二、双胍类三、三、-葡萄葡萄(p to)(p to)糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂四、胰岛素增效剂四、胰岛素增效剂 第二十二页，共三十八页。甲苯甲苯(ji bn)(ji bn)磺丁脲磺丁脲格列本脲格列本脲(优降糖）优降糖）第一代第一代第二代第二代一、磺酰脲类一、磺酰脲类苯环苯环(bn hun)(bn hun)上接一带上接一带芳香环的碳酰胺芳香环的碳酰胺第二十三页，共三十八页。第一代第一代:甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲氯磺丙脲氯磺丙脲第二代第二代:格列本脲格列本脲格列吡嗪格列吡嗪第三代第三代:格列齐特格列齐特 副作用大副作用大,几乎不用几乎不用作用增加数十倍作用增加数十倍,副作用少副作用少能改变血小板功能能改变血小板功能第二十四页，共三十八页。血糖血糖(xutng)(xutng)下降下降肝对胰岛素消除肝对胰岛素消除(xioch)(xioch)减慢减慢胰岛素与靶组织胰岛素与靶组织(zzh)(zzh)结合能力结合能力刺激胰岛刺激胰岛B B细胞分泌细胞分泌 药理作用及机制药理作用及机制降血糖降血糖第二十五页，共三十八页。对水排泄的影响对水排泄的影响氯磺丙脲有抗利尿作用，是由于促进氯磺丙脲有抗利尿作用，是由于促进ADHADH分泌和增分泌和增强其作用的结果强其作用的结果格列本脲有轻微格列本脲有轻微(qngwi)(qngwi)利尿作用利尿作用对凝血功能的影响对凝血功能的影响使血小板粘附力减弱，刺激纤溶酶原的合成使血小板粘附力减弱，刺激纤溶酶原的合成第二十六页，共三十八页。临床临床(ln chun)(ln chun)应用应用1 1、IIII型轻、中度病人型轻、中度病人 胰岛功能尚存且单用饮食控制无效胰岛功能尚存且单用饮食控制无效(wxio)(wxio)者者 近期有效率近期有效率70-80%70-80%（丧失胰岛分泌功能无效）（丧失胰岛分泌功能无效）2 2、尿崩症：只用氯磺丙脲、尿崩症：只用氯磺丙脲3 3、对胰岛素有耐受的病人，减少胰岛素用量、对胰岛素有耐受的病人，减少胰岛素用量第二十七页，共三十八页。不良反应：不良反应：发生率较高发生率较高u 常见常见 胃肠道反应：恶心、腹痛胃肠道反应：恶心、腹痛(f tn)(f tn)、腹泻、腹泻 过敏反应：皮疹过敏反应：皮疹u 严重严重 持久性低血糖：持久性低血糖：主要氯磺丙脲主要氯磺丙脲 u 少见少见 药物过量引起药物过量引起肝损坏、粒细胞减少肝损坏、粒细胞减少第二十八页，共三十八页。甲福明甲福明(二甲双胍，二甲双胍，降糖片降糖片)苯乙福明苯乙福明(苯乙双胍，降糖灵苯乙双胍，降糖灵)药理作用：药理作用：对无论有无胰岛对无论有无胰岛B B细胞功能的糖尿病人均细胞功能的糖尿病人均(rn jn)(rn jn)有降糖作用，有降糖作用，对正常人则无。对正常人则无。机制：机制：抑制肠壁细胞吸收葡萄糖抑制肠壁细胞吸收葡萄糖 促进骨骼肌和脂肪等周围组织摄取葡萄糖促进骨骼肌和脂肪等周围组织摄取葡萄糖 抑制胰高血糖素释放抑制胰高血糖素释放二、双胍类二、双胍类第二十九页，共三十八页。临床应用临床应用:轻症轻症型糖尿病型糖尿病，尤适用肥胖尤适用肥胖(fipng)(fipng)及饮食控制无效者及饮食控制无效者与磺酰脲类合用于中、重度病人与磺酰脲类合用于中、重度病人动脉粥样硬化：二甲双胍，降低动脉粥样硬化：二甲双胍，降低LDLLDL、VLDLVLDL水平水平不良反应：不良反应：1 1）乳酸血症：）乳酸血症：苯乙福明发生率苯乙福明发生率50%50%由于增加糖的无氧酵解，使乳酸产生增多。由于增加糖的无氧酵解，使乳酸产生增多。2 2）消化道反应）消化道反应第三十页，共三十八页。阿卡波糖（拜糖平）阿卡波糖（拜糖平）伏格列波糖伏格列波糖 餐前服用降低餐后血糖餐前服用降低餐后血糖 在小肠中竞争性抑制在小肠中竞争性抑制-葡萄糖苷酶葡萄糖苷酶，减少碳水化合物，减少碳水化合物 分解分解(fnji)(fnji)和吸收。和吸收。l 不刺激胰岛素分泌，不产生低血糖不刺激胰岛素分泌，不产生低血糖三、三、-葡萄葡萄(p to)(p to)糖苷酶抑制糖苷酶抑制药药第三十一页，共三十八页。临床临床(ln chun)(ln chun)应应用用降低餐后血糖降低餐后血糖，单用或合用治疗各型糖尿病，单用或合用治疗各型糖尿病进食进食(jnsh)第一口食物后服用，限制单糖摄入第一口食物后服用，限制单糖摄入不良反应不良反应细菌酵解产气增加细菌酵解产气增加(zngji)，产生多气、腹痛、，产生多气、腹痛、腹泻等。腹泻等。第三十二页，共三十八页。罗格列酮罗格列酮 环格列酮环格列酮 吡格列酮吡格列酮 恩格列酮恩格列酮 作用作用(zuyng)(zuyng)：增加肌肉及脂肪组织对胰岛素的敏感性增加肌肉及脂肪组织对胰岛素的敏感性 应用：应用：其他降血糖药疗效不佳的其他降血糖药疗效不佳的IIII型患者型患者 安全性和耐受性较好，低血糖发生率安全性和耐受性较好，低血糖发生率四、胰岛素增敏药四、胰岛素增敏药第三十三页，共三十八页。其他其他(qt)(qt)类类瑞格列奈（瑞格列奈（repalinide)repalinide)l 促胰岛素分泌促胰岛素分泌(fnm)(fnm)药，可以模仿胰岛素的生理性分药，可以模仿胰岛素的生理性分泌泌(fnm)(fnm)l 与磺酰脲类机制相同与磺酰脲类机制相同l 用于用于IIII型糖尿病患者，适用于糖尿病肾病患者型糖尿病患者，适用于糖尿病肾病患者第三十四页，共三十八页。IDDMIDDM胰岛素抵抗胰岛素抵抗(dkng)(dkng)刺激胰岛刺激胰岛B B细胞细胞(xbo)(xbo)释放胰岛素释放胰岛素肥胖肥胖(fipng)(fipng)的糖尿病患的糖尿病患者者空腹血糖正常而餐后明显升高者空腹血糖正常而餐后明显升高者胰岛素胰岛素罗格列酮罗格列酮格列本脲格列本脲瑞格列奈瑞格列奈二甲双胍二甲双胍阿卡波糖阿卡波糖该用什么药？该用什么药？第三十五页，共三十八页。糖尿病人用降糖药顺序糖尿病人用降糖药顺序(shnx)对于对于2 2型糖尿病的治疗型糖尿病的治疗首先应该是单纯(dnchn)的饮食控制和运动疗法，如果血糖控制不满意可以加服阿卡波糖；若血糖仍控制的不理想，身材比较肥胖的患者可以选用双胍类药物，体重正常和消瘦者选用磺酰脲类药物单独使用，或与阿卡波糖联合应用；血糖还控制不好的患者可用磺脲类药物与双胍类药物联合应用。特别要注意的是磺脲类药物会使体重增加，因此身材较肥胖的患者不宜首选磺脲类药物。在口服降糖药已应用到最大剂量，血糖仍不能满意控制的情况下，即可以认为是口服降糖药物继发失效，应改用胰岛素或口服降糖药物与胰岛素联合应用控制血糖。第三十六页，共三十八页。糖尿病人用降糖药顺序糖尿病人用降糖药顺序(shnx)对于对于1 1型糖尿病的治疗型糖尿病的治疗必须要饮食控制(kngzh)、运动疗法、胰岛素治疗同时进行。若血糖控制(kngzh)不理想的，也可以同时加用阿卡波糖；若血糖仍不能控制(kngzh)在比较满意的水平上，则可与双胍类药物联合使用。第三十七页，共三十八页。内容(nirng)总结胰岛素及口服降血糖药。胰岛B细胞(xbo)发生细胞(xbo)介导的自身免疫性损伤而引起胰岛素绝对缺乏。3）糖尿病发生酮症酸中毒或糖尿病昏迷时。3、胰岛素耐受：急性耐受。氯磺丙脲有抗利尿作用，是由于促进ADH分泌和增强其作用的结果。苯乙福明(苯乙双胍，降糖灵)。不刺激胰岛素分泌，不产生低血糖。用于II型糖尿病患者，适用于糖尿病肾病患者。首先应该是单纯的饮食控制和运动疗法，如果血糖控制不满意可以加服阿卡波糖第三十八页，共三十八页。