化学污染物的毒性作用.pptx

第三章第三章 化学污染物的化学污染物的毒性作用毒性作用本节重点本节重点毒物、剂量（毒物、剂量（LDLD5050）效应、反应、剂量效应、反应、剂量-反应曲线反应曲线联合作用的类型及评定方法联合作用的类型及评定方法第一节第一节 基本概念基本概念一、毒物和毒性一、毒物和毒性毒物：毒物：指在一定条件下，较小剂量指在一定条件下，较小剂量就能对机体产生损害作用或使机体就能对机体产生损害作用或使机体出现异常反应的外源化学物。出现异常反应的外源化学物。“物质并非毒物，只有在一定剂量下才能使物质并非毒物，只有在一定剂量下才能使一种物质变成毒物一种物质变成毒物”辐射、砷辐射、砷毒物低剂量兴奋效应毒物低剂量兴奋效应，是指接触某一化学，是指接触某一化学物时，低浓度对机体产生有利效应，而在高物时，低浓度对机体产生有利效应，而在高浓度时却产生不良效应的现象。毒物低剂量浓度时却产生不良效应的现象。毒物低剂量兴奋效应对机体的具体作用体现在促进生长兴奋效应对机体的具体作用体现在促进生长发育、增加体重、延长寿命、增强机体防御发育、增加体重、延长寿命、增强机体防御能力以及刺激损伤修复等方面。能力以及刺激损伤修复等方面。毒性：毒性：指一种物质对生物体易感部位指一种物质对生物体易感部位产生有害作用的产生有害作用的性质和能力性质和能力。特点：选择性特点：选择性 不同个体不同个体 不同组织器官不同组织器官二、剂量二、剂量剂量：剂量：一般指给予机体的或机体接一般指给予机体的或机体接触的外源化学物的数量。单位：触的外源化学物的数量。单位：mg/kgmg/kg，mg/mmg/m3 3，mg/Lmg/L致死剂量：致死剂量：指以指以机体死亡机体死亡为观察指为观察指标而确定的外源化学物的剂量标而确定的外源化学物的剂量绝对致死剂量绝对致死剂量(LD(LD100100)：指引起所观指引起所观察个体全部死亡的最低剂量察个体全部死亡的最低剂量半致死剂量半致死剂量(LD(LD5050)：指引起一半个体指引起一半个体死亡所需的剂量；值越小，毒性越强死亡所需的剂量；值越小，毒性越强最小致死量最小致死量(MLD)(MLD)：指引起受试群体指引起受试群体中个别个体死亡的最低剂量。中个别个体死亡的最低剂量。最大耐受量最大耐受量(MTD)(MTD)：指受试群体中不指受试群体中不出现个体死亡的最高剂量。出现个体死亡的最高剂量。半数效应剂量半数效应剂量(ED(ED5050)：指外源化学物指外源化学物引起机体某项生物效应发生引起机体某项生物效应发生5050改变改变所需要的剂量所需要的剂量最小有作用剂量最小有作用剂量(MEL)(MEL)：中毒阈剂量中毒阈剂量或中毒阈值，指外源化学物按一定方或中毒阈值，指外源化学物按一定方式或途径与机体接触时，在一定时间式或途径与机体接触时，在一定时间内，使某项灵敏的内，使某项灵敏的观察指标观察指标开始出现开始出现异常变化或机体开始出现损害作用所异常变化或机体开始出现损害作用所需的最低剂量。需的最低剂量。最大无作用剂量最大无作用剂量(MNEL)(MNEL)：又称未观又称未观察到作用剂量。是根据慢性或亚慢察到作用剂量。是根据慢性或亚慢性毒性试验的结果确定的，是评定性毒性试验的结果确定的，是评定外源化学物对机体损害作用的主要外源化学物对机体损害作用的主要依据。依据。安全浓度安全浓度(SC)(SC)：指通过整个生活周指通过整个生活周期甚至持续数个世代的慢性试验，期甚至持续数个世代的慢性试验，对受试生物确无影响的毒物浓度。对受试生物确无影响的毒物浓度。三、效应和反应三、效应和反应效应：效应：指一定剂量外源化学物与机指一定剂量外源化学物与机体接触后所引起的体接触后所引起的生物学变化生物学变化。量效应、质效应量效应、质效应反应：反应：指一定剂量的外源化学物与指一定剂量的外源化学物与机体接触后，呈现某种效应的个体机体接触后，呈现某种效应的个体在群体中所占的在群体中所占的比例比例/比率比率，如死亡，如死亡率、发病率、反应率等。率、发病率、反应率等。第二节第二节 环境污染物的毒性环境污染物的毒性效应及其评定效应及其评定一、外源化学物对生物体的一、外源化学物对生物体的直接毒性效应直接毒性效应致死效应致死效应生长效应生长效应生殖效应生殖效应形态结构效应形态结构效应行为效应行为效应致突变效应致突变效应致死效应：致死效应：指受到影响的生物在短指受到影响的生物在短时间内死亡。用于评价外源化学物时间内死亡。用于评价外源化学物的毒性。的毒性。生长效应：生长效应：指外源化学物对生物生指外源化学物对生物生长的影响，如质量、体积、高度的长的影响，如质量、体积、高度的下降。下降。生殖效应：生殖效应：指外源化学物对生物的指外源化学物对生物的生殖过程所产生的损伤作用。要考生殖过程所产生的损伤作用。要考虑对当代和下一代生物个体生殖能虑对当代和下一代生物个体生殖能力的效应。力的效应。形态结构效应：形态结构效应：指机体的器官或组指机体的器官或组织的外形和解剖结构在外源化学物织的外形和解剖结构在外源化学物作用下发生的损伤性变化。作用下发生的损伤性变化。行为效应：行为效应：指在外源化学物作用下指在外源化学物作用下动物所表现出的行为异常现象。动物所表现出的行为异常现象。致突变效应：致突变效应：指在外源化学物作用指在外源化学物作用下机体基因组的改变。下机体基因组的改变。二、剂量效二、剂量效(反反)应关系曲线应关系曲线剂量效应剂量效应剂量反应剂量反应三、环境污染物的联合毒性作用三、环境污染物的联合毒性作用多种外源化学物同时或在短时间内多种外源化学物同时或在短时间内相继进入生物体后所产生的综合生相继进入生物体后所产生的综合生物学作用称为联合作用。相应地，物学作用称为联合作用。相应地，多种化学物质经联合作用而产生的多种化学物质经联合作用而产生的毒性称为联合毒性。毒性称为联合毒性。联合作用的类型：联合作用的类型：独立作用：独立作用：互不影响互不影响相加作用：相加作用：综合生物学效应单独综合生物学效应单独生物学效应之和生物学效应之和协同作用：协同作用：综合生物学效应综合生物学效应 单独生单独生物学效应之和物学效应之和拮抗作用：拮抗作用：综合生物学效应综合生物学效应 单独生单独生物学效应之和物学效应之和联合作用类型的评定联合作用类型的评定目前一般都以急性毒性试验为基础，目前一般都以急性毒性试验为基础，测定单个化合物和混合物的测定单个化合物和混合物的LDLD5050，再，再采用一定的方法进行判断。采用一定的方法进行判断。联合作用系数法联合作用系数法 等效应线图法等效应线图法联合作用系数法：联合作用系数法：K1，相加作用相加作用(理论上理论上)K2.5，协同作用，协同作用0.4K2.5，相加作用，相加作用A的的LD50aB的的LD50bN的的LD50n+预期预期LD501.+=K=预期预期LD50实测实测LD50等效应线图法等效应线图法乙化学物乙化学物/(mg/kg)231上限上限LD50下限下限下限下限LD50上限上限甲化学物甲化学物/(mg/kg)1 相加作用相加作用2 拮抗作用拮抗作用3 协同作用协同作用影响联合作用效应的因素影响联合作用效应的因素 毒物种类毒物种类 剂量与组分的配比剂量与组分的配比 作用次序作用次序 动物种属动物种属 观察指标观察指标第三节第三节 外源化学物的毒性外源化学物的毒性作用机理作用机理 毒物及其活性代谢产物对机体的作用毒物及其活性代谢产物对机体的作用阶段：阶段：（1 1）原发过程：）原发过程：毒物或活性代谢产物毒物或活性代谢产物与靶分子相互作用，造成靶分子结构与靶分子相互作用，造成靶分子结构和功能的损伤和功能的损伤（2 2）继发过程：）继发过程：生物大分子结构功能的生物大分子结构功能的改变引发一系列的生物化学和生物物改变引发一系列的生物化学和生物物理过程，最后在效应器官出现效应。理过程，最后在效应器官出现效应。一、对细胞的损伤一、对细胞的损伤（1 1）细胞膜）细胞膜改变膜的成分改变膜的成分 CClCCl4 4可引起大鼠细胞膜磷可引起大鼠细胞膜磷脂和胆固醇含量的下降脂和胆固醇含量的下降改变膜的流动性改变膜的流动性 DDTDDT、对硫磷可引起红细、对硫磷可引起红细胞膜脂流动性降低胞膜脂流动性降低影响膜上某些酶的活力影响膜上某些酶的活力 对硫磷可抑制突对硫磷可抑制突触小体膜和红细胞膜上的某些酶类触小体膜和红细胞膜上的某些酶类与膜蛋白结合改变膜的通透性与膜蛋白结合改变膜的通透性 如如PbPb、HgHg（2 2）细胞器）细胞器滑面内质网：滑面内质网：细胞色素细胞色素P450P450的破坏的破坏粗面内质网与核糖体：粗面内质网与核糖体：引起核糖体的脱引起核糖体的脱落，导致蛋白质合成受阻，可能诱发癌症落，导致蛋白质合成受阻，可能诱发癌症线粒体：线粒体：内膜和嵴的变形；膜密度、体密内膜和嵴的变形；膜密度、体密度的增加或减小度的增加或减小高尔基体：高尔基体：在内质网受损时可发生肿胀及在内质网受损时可发生肿胀及其他结构改变其他结构改变微丝和微管：微丝和微管：细胞松弛素可以切断细胞松弛素可以切断微丝；秋水仙素可分散微管，干扰微丝；秋水仙素可分散微管，干扰纺锤体功能纺锤体功能溶酶体：溶酶体：水解酶、细胞内释放水解酶、细胞内释放（3 3）核与核仁）核与核仁 核膜反折、产生核内核膜反折、产生核内包含体；核仁离析、核仁碎裂包含体；核仁离析、核仁碎裂二、与生物大分子的共价结合二、与生物大分子的共价结合共价结合学说认为：许多外源化学共价结合学说认为：许多外源化学物对细胞的损害作用与其物对细胞的损害作用与其亲电代谢亲电代谢物物不可逆地结合于细胞大分子的亲不可逆地结合于细胞大分子的亲核部位（如蛋白质的巯基）有密切核部位（如蛋白质的巯基）有密切关系。关系。可逆的：可逆的：药物与受体、酶与底物药物与受体、酶与底物不可逆的：不可逆的：共价结合形成加合物共价结合形成加合物除少数直接烷化剂外，绝大多数外源化学除少数直接烷化剂外，绝大多数外源化学物均需经混合功能氧化酶体系转化成亲电物均需经混合功能氧化酶体系转化成亲电子的活性代谢物，然后与细胞内的生物大子的活性代谢物，然后与细胞内的生物大分子结合。分子结合。共价结合的类型及后果共价结合的类型及后果与核酸结合与核酸结合 碱基置换、碱基丢失、链断裂、核酸碱基置换、碱基丢失、链断裂、核酸交联等。交联等。细胞死亡和突变细胞死亡和突变与蛋白质结合与蛋白质结合 膜结构及通透性改变；影响酶的催化膜结构及通透性改变；影响酶的催化功能；导致遗传毒性；引起机体特殊的免功能；导致遗传毒性；引起机体特殊的免疫反应。组织细胞损伤，最终导致细胞死疫反应。组织细胞损伤，最终导致细胞死亡和组织坏死亡和组织坏死与脂质结合与脂质结合 脂质的化学损伤使膜的结构和功脂质的化学损伤使膜的结构和功能改变能改变致死性掺入致死性掺入 外源化学物或其代谢产物作为生外源化学物或其代谢产物作为生物合成的物合成的“原料原料”掺入生物大分子，掺入生物大分子，从而导致生物大分子组成及结构的从而导致生物大分子组成及结构的异常。异常。三、脂质过氧化三、脂质过氧化反应机理反应机理:LHLOOHLOO.L.脱氢脱氢环境条件环境条件O2（分子重排）（分子重排）（2）脂质过氧化的后果）脂质过氧化的后果对膜的损害主要是引起细胞膜结构对膜的损害主要是引起细胞膜结构改变和功能障碍改变和功能障碍蛋白质变性与酶失活蛋白质变性与酶失活 对核酸分子的损害对核酸分子的损害四、对受体的作用四、对受体的作用受体：受体：一种能够识别和选择性结合某一种能够识别和选择性结合某种物质（配体）的生物大分子。种物质（配体）的生物大分子。受体的特点：受体的特点：特异性；高度亲和力；特异性；高度亲和力；效应大小与受体被占领的数目成正比效应大小与受体被占领的数目成正比五、对酶作用的影响五、对酶作用的影响 对数量、活性的影响对数量、活性的影响六、细胞钙稳态紊乱六、细胞钙稳态紊乱 质膜转位酶和细胞内钙隔室系质膜转位酶和细胞内钙隔室系统共同控制统共同控制七、干扰细胞能量的产生与供给七、干扰细胞能量的产生与供给第四节第四节 化学污染物的三致作用化学污染物的三致作用一、化学污染物的致突变作用一、化学污染物的致突变作用起源于基因和染色体的变异才能遗起源于基因和染色体的变异才能遗传。传。可以遗传的变异称为突变可以遗传的变异称为突变自发的自发的诱发的诱发的物种进化物种进化外源化学物外源化学物（一）突变损伤的类型（一）突变损伤的类型以光学显微镜（以光学显微镜（0.20.2m m）能否观察）能否观察到损伤到损伤 基因突变（点突变）基因突变（点突变）染色体结构畸变染色体结构畸变1.1.基因突变基因突变碱基置换碱基置换移码：移码：DNADNA分子中增加或减少一对或几分子中增加或减少一对或几 对不等于对不等于3 3的倍数的碱基对所造的倍数的碱基对所造 成的突变成的突变氨基酸序列大变氨基酸序列大变大段损伤：大段损伤：指指DNADNA链的大段缺失或插入链的大段缺失或插入转换转换颠换颠换一对碱基一对碱基2.2.染色体结构畸变染色体结构畸变染色体型畸变染色体型畸变染色单体型畸变染色单体型畸变染色体分离异常染色体分离异常（二）化学诱变的分子机理（二）化学诱变的分子机理（1 1）DNADNA损伤的分子机理损伤的分子机理 共价结合形成加合物共价结合形成加合物 碱基类似物取代碱基类似物取代 改变或破坏碱基的化学结构改变或破坏碱基的化学结构 平面大分子嵌入平面大分子嵌入DNADNA链链 DNADNA构象改变构象改变（2 2）不以）不以DNADNA为靶的损伤机理为靶的损伤机理1 1）对酶系统的作用）对酶系统的作用2 2）对纺锤体的毒作用）对纺锤体的毒作用 与微管蛋白二聚体结合与微管蛋白二聚体结合 与微管上的巯基结合与微管上的巯基结合 破坏已组装完成的微管破坏已组装完成的微管 妨碍中心粒移动妨碍中心粒移动（三）突变的不良后后果（三）突变的不良后后果生殖细胞突变的后果生殖细胞突变的后果 致死效应致死效应 精子丧失受精能力；精子丧失受精能力；合子在着床前死亡；早期胚胎死亡合子在着床前死亡；早期胚胎死亡 遗传性疾病遗传性疾病遗传负荷增大遗传负荷增大体细胞突变的后果体细胞突变的后果癌症癌症二、化学污染物的致癌作用二、化学污染物的致癌作用（一）化学致癌物（一）化学致癌物遗传毒性致癌物遗传毒性致癌物 直接致癌物、前致癌物、无机致癌物直接致癌物、前致癌物、无机致癌物非遗传毒性致癌物非遗传毒性致癌物 促癌剂、过氧化物酶体增生剂、免疫促癌剂、过氧化物酶体增生剂、免疫抑制剂、激素、细胞毒物、固态物质抑制剂、激素、细胞毒物、固态物质暂未确定遗传毒性的致癌物暂未确定遗传毒性的致癌物突变致癌学说突变致癌学说 细胞癌变是由突变引起的细胞癌变是由突变引起的 启动启动促进促进演变演变基因外调节障碍学说基因外调节障碍学说 基因的结构并没有发生改变，而是基基因的结构并没有发生改变，而是基因外的一些物质发生了改变因外的一些物质发生了改变癌基因学说癌基因学说 细胞细胞DNADNA分子中都存在癌基因分子中都存在癌基因（二）化学污染物的致癌机理（二）化学污染物的致癌机理（三）外源化学物致癌性的判别（三）外源化学物致癌性的判别短期试验短期试验 Ames试验试验动物诱癌试验动物诱癌试验流行病学调查流行病学调查 内剂量、生物有效剂量内剂量、生物有效剂量 生物效应标记、敏感性标记生物效应标记、敏感性标记三、化学污染物对生物生殖三、化学污染物对生物生殖和发育的影响和发育的影响（一）生殖毒性及其评定（一）生殖毒性及其评定1.1.对雄性生殖的毒性对雄性生殖的毒性 对睾丸生精细胞的影响对睾丸生精细胞的影响 对内分泌功能的影响对内分泌功能的影响 下丘脑下丘脑垂体垂体睾丸轴睾丸轴 对性功能和生殖功能的影响对性功能和生殖功能的影响2.2.对雌性生殖系统的损害对雌性生殖系统的损害（二）胚胎毒性及其评定（二）胚胎毒性及其评定1.1.胚胎毒性与母体毒性胚胎毒性与母体毒性胚胎毒性：胚胎毒性：指外源化学物对母体子宫内指外源化学物对母体子宫内的胚胎或胎儿产生毒作用，表现在胚胎的胚胎或胎儿产生毒作用，表现在胚胎死亡；生长迟缓；功能发育不全；畸形死亡；生长迟缓；功能发育不全；畸形母体毒性：母体毒性：指外源化学物在一定剂量下指外源化学物在一定剂量下对受孕母体产生的损害作用，表现在体对受孕母体产生的损害作用，表现在体重减轻、出现临床症状、甚至死亡重减轻、出现临床症状、甚至死亡2 2 致畸机理致畸机理（1 1）基因突变和染色体畸变）基因突变和染色体畸变（2 2）酶的抑制）酶的抑制（3 3）生物合成的原料和能量不足）生物合成的原料和能量不足（4 4）对细胞膜损伤）对细胞膜损伤（5 5）细胞毒作用）细胞毒作用（6 6）非特异性发育毒作用）非特异性发育毒作用（7 7）母体及胎盘的正常功能受到干扰）母体及胎盘的正常功能受到干扰第五节第五节 影响毒性作用的因素影响毒性作用的因素（一）化学结构与毒性大小（一）化学结构与毒性大小（1 1）同系物的碳原子数）同系物的碳原子数（2 2）分子饱和度）分子饱和度（3 3）卤素取代）卤素取代（4 4）氨基、羟基、羧基和磺酸基）氨基、羟基、羧基和磺酸基（5 5）构型）构型（6 6）有机磷化合物的结构与毒性）有机磷化合物的结构与毒性（二）物理性质与毒性（二）物理性质与毒性（1 1）脂水分配系数）脂水分配系数（2 2）挥发度和蒸汽压）挥发度和蒸汽压（3 3）分散度）分散度（4 4）纯度）纯度（5 5）在水中的绝对溶解度）在水中的绝对溶解度三、生物机体状况三、生物机体状况种属与个体差异种属与个体差异年龄年龄性别与激素性别与激素营养状况营养状况健康状况健康状况遗传因素与心理因素遗传因素与心理因素生物节律生物节律四、接触条件四、接触条件接触途径接触途径 静脉注射腹腔注射静脉注射腹腔注射肌内注射经口经皮肌内注射经口经皮溶剂溶剂浓度浓度交叉接触交叉接触六、环境因素六、环境因素气温气温气湿气湿气压气压季节和昼夜节律季节和昼夜节律