学术讨论—一血管紧张素转化酶ACE抑制剂.ppt

高血压的定义(dngy)血压分类收缩压(mmHg)舒张压（mmHg）理想血压12080正常血压13085正常高值13013985891级高血压（轻度）14015990992级高血压（中度）1601791001093级高血压（重度）180110单纯收缩期高血压14090第13章 抗高血压药物(yow)第一页，共一百零三页。上世纪具有里程碑意义(yy)抗高血压药物 n60、70年代 肾上腺素受体阻滞剂n70年代 钙拮抗剂n80、90年代 血管紧张(jnzhng)素转化酶（ACE）抑制剂 血管紧张素(Ang)受体拮抗剂n今后 内皮素系统药物?第二页，共一百零三页。第13章 抗高血压药物(yow)(Antihypertensive Drugs)n第一节 交感神经抑制药n第二节 肾上腺素受体阻滞药n第三节 作用于钙离子通道的药物n第四节 作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统 降压药n第五节 其它(qt)抗高血压药 血管扩张药 利尿药 内皮素受体阻断药及内皮素转化酶抑制剂 第三页，共一百零三页。抗高血压药需注意的问题(wnt)n开发具有器官保护作用的降压新药是研究方向：高血压药物的治疗目的，不仅降低血压、控制血压，而且保护心、脑、肝、肾等器官不受损害，防止脑卒中、冠心病、心力衰竭和肾病的发生和发展，有效(yuxio)地降低心血管并发症的发病率和死亡率。n个性治疗：高血压病因复杂，涉及遗传、环境、神经、内分泌、血流动力学等多方面，最终归结基因。n“循证医学（evidence base medecine)”：慢性病，长期用药。采用大型临床试验数据，按照客观统计结果进行评价。第四页，共一百零三页。学习(xux)抗高血压药需注意的问题总体把握：n药物发现、发展历史(lsh)n各大类别优势与特色n重点品种的结构与合成工艺第五页，共一百零三页。第一节 交感神经(jiogn-shnjng)抑制药(Sympatholytic Agents)n一、中枢降压药 n二、神经节阻断药 n三、交感神经(jiogn-shnjng)末梢抑制药 第六页，共一百零三页。一、中枢(zhngsh)降压药可乐(k l)定(Clonidine,1)甲基多巴(Methyldopa,2)莫索尼定(Moxonidine,3)第七页，共一百零三页。二、神经节阻断(z dun)药 潘必定(bdng)（五甲哌啶，Pempidine,4）第八页，共一百零三页。三、交感神经末梢(msho)抑制药 利血平（R Reserpine,5）胍乙啶(Guanethidine,6)第九页，共一百零三页。第二节 肾上腺素受体阻断剂(Adrenergic Receptor Antagonists)体内(t ni)肾上腺素类化合物：肾上腺素(AE,7 7)去甲(q ji)肾上腺素(NE,8,8)多巴胺(DA,9,9)第十页，共一百零三页。多巴、多巴胺、L-多巴n多巴nL-多巴n多巴胺n多巴胺不能透过(tu u)“血脑屏障”，使用前药多巴。n多巴脱羧酶只对L-多巴发生作用第十一页，共一百零三页。受体是什么(shn me)？n受体是细胞膜的一部分，酶或酶系的一部分，或细胞的其它特殊成分。n受体是内源性的各种激素，神经介质和调质及生长因子等各种化学物质与细胞上识别部位结合的受点，它们的相互作用导致细胞代谢(dixi)和功能的改变，最终表现为特殊的生化作用和药理效应。n对已知药物作用靶点的进一步研究以及新的作用靶点的发现，一直是药物设计重点探素的问题和研究开发新药的重要途径之一第十二页，共一百零三页。肾上腺素能药物(yow)n肾上腺素能药物 肾上腺素能激动剂：使受体兴奋，产生肾上腺素样作用(zuyng)肾上腺素能拮抗剂：与受体结合，而无或极少有内在活性，不产生或较少产生肾上腺素样作用，却能阻断肾上腺素能神经递质或肾上腺素能激动剂与受体结合，从而拮抗其作用第十三页，共一百零三页。肾上腺素能受体n受体有两种亚型：突触后或血管(xugun)的1受体和突触前的2 受体。n受体分为1和2两种亚型。1受体主要分布在心脏，2受体主要分布在支气管和血管平滑肌 第十四页，共一百零三页。肾上腺素能受体药物(yow)(1)兴奋受体及受体的药物，用于升高血压、抗休克、升高血压、抗休克、止血止血(zh xu)(zh xu)和平喘：和平喘：肾上腺素(2)具有兴奋受体，特别是兴奋2受体的药物，用于平喘和改善微循环平喘和改善微循环：麻黄碱、沙丁胺醇、特布他林(3)受体阻滞剂用于降血压改善微循环、治疗外周降血压改善微循环、治疗外周血管痉挛性疾病及血栓闭塞性脉管炎：血管痉挛性疾病及血栓闭塞性脉管炎：坦洛新(4)受体阻滞剂用于治疗高血压、心律失常、缓解治疗高血压、心律失常、缓解心绞痛：洛尔系列心绞痛：洛尔系列第十五页，共一百零三页。一、1受体阻滞剂 n抗高血压药物：1受体阻滞剂是一类降压疗效确切、不良反应较小并有血脂调节功能(gngnng)的抗高血压药物n研究动向：治疗良性前列腺增生(BPH)降血压改善微循环、治疗外周血管痉挛性疾病及血栓闭塞性脉管炎，可治疗良性前列腺增生（BPH）而导致的排尿困难，因此适合老年男性高血压患者。n国际BPH咨询委员会推荐的一线治疗药物，也是世界卫生组织确定增补的第五类一线降压药。第十六页，共一百零三页。临床(ln chun)应用的1受体阻滞剂酚苄明（1010）哌唑嗪(1111)第十七页，共一百零三页。临床(ln chun)应用的1受体阻滞剂曲马唑嗪(1212)特拉唑嗪(1313)多沙唑嗪(1414)阿夫唑嗪(1515)坦洛新坦洛新(16)(16)萘哌地尔萘哌地尔(17)(17)乌拉(w l)地尔（1818）第十八页，共一百零三页。坦洛新(tamsulosin)合成(hchng)工艺第十九页，共一百零三页。二、受体阻滞剂-洛尔系列(xli)n竞争性与-受体结合，拮抗-受体的激动反应，特别是抑制心脏的兴奋作用，可使心肌收缩(shu su)力减弱、心率减慢、心输出量减少、心肌耗氧量下降n临床用于治疗高血压、心绞痛、心律失常、偏头痛和青光眼等。第一个受体阻滞剂普萘洛尔（P Propranolol）发明者James Black于1988年获诺贝尔医学奖n应用于充血性心力衰竭（CHF）的治疗，已肯定了对心肌梗塞患者的心脏保护作用，可降低发病率和死亡率，视为近年心血管疾病治疗的重大进展之一。第二十页，共一百零三页。受体阻滞剂作用(zuyng)分类 非特异性阻滞剂；对1、2受体无选择性，在同一剂量时对这两个受体产生相似幅度的拮抗作用，故在治疗心血管疾病时，可引起支气管痉挛和哮喘的不良反应，临床应用受到限制。1受体阻滞剂；对心心脏脏的的1受受体体具有高选择性，对支气管无作用，临床广泛应用。2受体阻滞剂；能选择性拮抗支支气气管管或或血血管管平平滑滑肌肌的的2受受体体，对心脏1受体作用较弱，无临床应用价值。兼有1受体拮抗作用的受体阻滞剂临床应用范围扩展到对心衰的治疗。兼有扩血管作用的受体阻滞剂第二十一页，共一百零三页。受体阻滞剂n1.非特异性阻滞剂n2.1受体阻滞剂n3兼有1受体拮抗(ji kn)作用的受体阻滞剂n4兼有扩血管作用的受体阻滞剂n5超短时作用的受体阻滞剂第二十二页，共一百零三页。1.非特异性阻滞剂 普萘洛尔（19）纳多洛尔（20）索他洛尔（21）噻吗洛尔（22）注：第二十三页，共一百零三页。1.非特异性阻滞剂氧烯洛尔（23）喷布洛尔（24）吲哚(yn du)洛尔（25）阿普洛尔（26）波吲洛尔 (27)第二十四页，共一百零三页。1，非特异性阻滞剂 盐酸盐酸(yn sun)(yn sun)普萘洛尔普萘洛尔（Propranolol,19，心得安）化学名：1-(1-甲基乙基)氨基(nj)-3-(1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐；1-(1-Mehtylethyl)amino-3-(1-naphthalenyloxy)-2-propanol hydrochloride 第二十五页，共一百零三页。21受体阻滞剂 醋丁洛尔（28）比索(b su)洛尔（29）倍他洛尔（30）阿替洛尔（31）美托洛尔（32）普拉洛尔(33)第二十六页，共一百零三页。21受体阻滞剂 酒石酸美托洛尔酒石酸美托洛尔（Metoprolol,32）倍他乐克 化学名：1-4-(2-甲氧乙基)苯氧基-3-(1-甲基乙基)氨基(nj)-2-丙醇酒石酸盐；1-4-(2-Methoxyethyl)phenoxy-3-(1-methylethyl)amino-2-propanol tartrate 第二十七页，共一百零三页。3 兼有1受体拮抗(ji kn)作用的受体阻滞剂 拉贝洛尔（Labetalol,34）卡维地洛（Carvedilol,35）第二十八页，共一百零三页。3 兼有1受体拮抗(ji kn)作用的受体阻滞剂卡维地洛卡维地洛（Carvedilol,35）(1)除了具有受体阻滞作用(zuyng)外，还通过阻滞1受体产生明显的外周血管扩张作用。(2)两种效应的结合，可产生良好的降压作用。(3)本品是一种有效的氧自由基清除剂。(4)和其他阻滞剂相似，本品还具有抗心律失常和抗心绞痛作用 第二十九页，共一百零三页。4兼有扩血管(xugun)作用的受体阻滞剂 塞利洛尔（36）奈必洛尔（37）尼普地洛（38）第三十页，共一百零三页。5超短时作用(zuyng)的受体阻滞剂 艾司洛尔（39）、氟司洛尔（40）、兰地洛尔（41）第三十一页，共一百零三页。5超短时作用(zuyng)的受体阻滞剂盐酸艾司洛尔盐酸艾司洛尔（Esmolol,39）化学名：4-2-羟基(qingj)-3-(1-甲基乙基)氨基丙氧基-苯丙酸甲酯盐酸盐；4-2-Hydroxy-3-(1-methylethyl)aminopropoxy benzenepropanoic acid methyl ester hydrochloride第三十二页，共一百零三页。(二二)受体阻滞剂药理作用受体阻滞剂药理作用受体阻滞剂除阻断-肾上腺素受体外n有些具有内在拟交感活性：表示在一定条件下一个-受体阻滞剂可以兴奋-受体，即在与-受体结合时具有一种残余的内在兴奋作用n有些具有膜稳定膜稳定(wndng)(wndng)作用n而有些对1或2受体具有选择性：只阻滞心脏上的-受体（1-受体），而对外周血管和支气管扩张有关的-受体（2-受体）无阻滞作用n如对兼有哮喘应选择1受体阻滞剂，以减轻不良反应第三十三页，共一百零三页。受体兴奋(xngfn)效应n受体兴奋时，主要表现为皮肤粘们膜血管和内脏血管收缩，使外周阻力增大，血压上升n受体兴奋时，心肌收缩力加强，心率很快，从而增加心排血量；同时(tngsh)舒张骨骼肌血管和冠状血管，松驰支气管平滑肌第三十四页，共一百零三页。去甲肾上腺素（NE)HHOHOHOH兴奋受体肾上腺素（E)CH3HOHOHOH兴奋,受体异丙肾上腺素（IPNE)CH(CH3)2HOHOHOH兴奋受体二氯异丙肾上腺素（DCI)CH(CH3)2HOHClCl阻断受体第三十五页，共一百零三页。(三）、受体阻滞剂的构效关系(gun x)第三十六页，共一百零三页。1.芳环氨基芳环氨基(nj)(nj)间距离间距离 第三十七页，共一百零三页。（三）构效关系（三）构效关系(gun x)(gun x)n2 芳环及其取代基芳环及其取代基：要求不严，苯换对位取代选择性好n3 立体选择性立体选择性：苯乙醇胺类R-构型活性较好，芳氧丙醇胺S-构型活性较好n4 侧链上的取代基侧链上的取代基：侧链上的-羟基(qingj)是必需基团 n5 氮原子取代基：氮原子取代基：叔丁基异丙基仲丁基异丁基仲戊基环丙基 n对构效关系要恰当把握第三十八页，共一百零三页。第三节 作用(zuyng)于钙离子通道的药物钙拮抗剂(Calcium Channel Blockers)n钙拮抗剂，又称钙通道(tngdo)阻滞剂，是指在通道(tngdo)水平上选择性地阻滞钙离子经细胞膜上的钙离子通道(tngdo)进入细胞内、从而减少细胞内Ca2+浓度。第三十九页，共一百零三页。钙拮抗剂药理作用钙拮抗剂药理作用n钙拮抗剂通过抑制细胞外钙离子内流，使心肌和血管平滑肌细胞内钙离子浓度降低，阻滞(z zh)“钙依赖性的兴奋-收缩偶联”导致心肌收缩力减弱，心率减慢，心输出量减少，血管舒张，外周血管阻力降低，血压下降，因而减少心肌作功量和耗氧量 第四十页，共一百零三页。钙拮抗剂用途钙拮抗剂用途(yngt)(yngt)和分类和分类n用于治疗高血压、心绞痛、心律失常以高血压、心绞痛、心律失常以及及(yj)肥厚性心肌病、脑缺血和痉挛以及肥厚性心肌病、脑缺血和痉挛以及(yj)早期动脉粥样硬化早期动脉粥样硬化等n钙拮抗剂按化学结构分为（1）二氢吡啶二氢吡啶类，（类，（2 2）芳烷基胺类和（）芳烷基胺类和（3 3）苯并硫氮）苯并硫氮杂卓杂卓类类第四十一页，共一百零三页。一二氢吡啶类一二氢吡啶类 （3030多种）多种）硝苯地平硝苯地平(Nifedipine,42,1975年)、尼卡地平(d pn)(Nicardipine,43,1981年)、尼群地平(Nitrendipine,44,1985年)、尼莫地平(Nimodipine,45,1985年)、非洛地平(Felodipine,46,1988年)第四十二页，共一百零三页。一二氢吡啶类一二氢吡啶类尼索地平(d pn)(Nisoldipine,47,1989年)、尼伐地平(Nilvadipine,48,1989年)、伊拉地平(Isradipine,49,1989年)、马尼地平(Manidipine,50,1990年)、贝尼地平(Benidipine,51,1991年)第四十三页，共一百零三页。一二氢吡啶类一二氢吡啶类巴尼地平(Barnidipine,52,1992年)、依福地(fd)平(Efonidipine,53,1994年)、西尼地平(Cilnipine,54,1995年)、氨氯地平氨氯地平(Amlodipine,55,1990年)第四十四页，共一百零三页。一二氢吡啶类一二氢吡啶类拉西地平(Lacidipine,56,1991年)、乐卡地平(d pn)(Lercanidipine,57,1999年)、阿雷地平(Aranidipine,58,1996年)、阿折地平阿折地平(Azelnidipine,59,2003年)第四十五页，共一百零三页。1.硝苯地平硝苯地平（Nifedipine,42）化学名：1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-3,5-吡啶(bdng)二羧酸二甲酯；1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3,5-pyridinedicarboxylic acid dimethyl ester Hantzsch吡啶合成法第四十六页，共一百零三页。2.尼莫地平尼莫地平(Nimodipine,45)化学名：1,4二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶(bdng)二羧酸 2-甲氧乙基酯 1-异丙基酯；1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridinedicarboxylic acid 2-methoxylethyl 1-methlethyl diester 第四十七页，共一百零三页。3.氨氯地平氨氯地平（络活喜，55）n氨氯地平口服吸收好，生物利用度高，不受食物(shw)影响；起效慢，药效持续时间长，每日用药一次，不良反应轻微；血管扩张作用强，对心肌收缩力无影响，可望用于充血性心力衰竭（CHF）。耐受性较好。正在研究新适应症抗动脉粥样硬化。n左氨氯地平（Levamlodipine）为氨氯地平的左旋光学异构体，其作用与氨氯地平相同。常用其苯磺酸盐的片剂，每片2.5mg，每日1次第四十八页，共一百零三页。3.氨氯地平氨氯地平（络活喜，Amlodipine,55）化学名：2-(2-氨基(nj)乙氧基)甲基)-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-6-甲基吡啶-3,5-二羧酸 3-乙酯 5-甲酯；2-(2-Aminoethoxy)methyl-4-(2-chlorophenyl)-1,4-dihydro-6-methyl-3,5-pyridinedicarboxylic acid 3-ethyl 5-methyl este 第四十九页，共一百零三页。(三三)构效关系构效关系(gun x)(gun x)(1)1，4二氢吡啶环是必需的，改为吡啶环则活性消失。环上氮带氢原子活性最佳(zu ji)；(2)2，6二位取代基大多数为低级烷烃；例外，阿折地平。(3)3，5二位取代基为甲酸酯基，如换为乙酸酯基或氰基则活性大为降低；(4)C4为手性时，有立体选择作用，如乐卡地平(57)的S-异构体的活性大于R-异构体；S-氨氯地平氨氯地平(5)4位苯环上的取代基位于邻、间位为宜 第五十页，共一百零三页。二芳烷基二芳烷基(wn j)(wn j)胺类胺类盐酸维拉帕米盐酸维拉帕米(Verapamil,60)化学名：5-(3,4-Dimethoxyphenethyl)methylamino-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-isopropylvaleronitrile S-(-)维拉帕米治疗维拉帕米治疗(zhlio)(zhlio)室上性心动过速首选药室上性心动过速首选药R-R-（+）维拉帕米用于治疗心绞痛）维拉帕米用于治疗心绞痛第五十一页，共一百零三页。盐酸盐酸(yn sun)(yn sun)维拉帕米维拉帕米(Verapamil,60)第五十二页，共一百零三页。盐酸盐酸(yn sun)(yn sun)维拉帕米维拉帕米(Verapamil,60)n多药耐药逆转剂n在癌症(i zhn)治疗中具有潜在的新用途 第五十三页，共一百零三页。三三 苯并硫氮杂卓类苯并硫氮杂卓类 盐酸地尔硫卓盐酸地尔硫卓(Diltiazem,61)化学名：(2S-顺式)-3-乙酰氧基-5-2-(二甲氨基(nj)乙基-2,3-二氢-2-(4-甲氧苯基)-1,5-苯并硫氮杂-4(5H)-酮；(2S-cis)-3-Acetyloxy-5-2-(dimethylamino)ethyl-2,3-dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-one 第五十四页，共一百零三页。盐酸盐酸(yn sun)(yn sun)地尔硫卓地尔硫卓(Diltiazem,61)第五十五页，共一百零三页。第四节 肾素-血管(xugun)紧张素-醛固酮系统（RAAS）降压药Renin-Angiotensin-Aldosterone Systemn肾素-血管紧张素-醛固酮系统由肾素、血管紧张肾素、血管紧张素及其受体素及其受体构成n关键性产物血管紧张素血管紧张素IIII（AngIIAngII）在高血压等心血管疾病及肾脏疾病有重要作用nAngII有两种受体，分别称为1型（AT1）受体和2型（AT2）受体 nAngII作用于AT1受体，引起血管收缩并刺激(cj)肾上腺皮质分泌醛固酮，后者可促进肾小管对钠离子的重吸收，使胞外容量增加，血量增加，血压升高 第五十六页，共一百零三页。血管紧张素原血管紧张素肾素血管紧张素AT2受体AT1受体AngAT1 受体阻滞剂ACE乳糜酶ACE抑制剂抑制细胞增生血管扩张促进细胞分化诱导细胞调亡促进肾脏排泄血管收缩血压升高醛固酮分泌细胞增生口渴反应加压素释放缓激肽无活性降解物第五十七页，共一百零三页。一一 血管血管(xugun)(xugun)紧张素转化酶（紧张素转化酶（ACE）抑制）抑制剂剂 n（一）发展(fzhn)历史n（二）上市品种n（三）产品介绍n（四）构效关系n（五）药理作用第五十八页，共一百零三页。卡托普利发现(fxin)史n1965年Ferreira从巴西蛇毒中分离出一种多肽类物质，能增强缓激肽的舒张血管作用，也能抑制ACE转化AngI为AngII而呈现降压作用。n将该多肽降解以寻找活性片段。n1971年Ondetti人工合成(rn n h chn)壬肽抗压素Teprotide，是第一个应用于临床的ACE抑制剂。（但因是肽类，作用时间短，口服无效，只能注射给药）。n1977年Ondetti等人根据ACE底物的化学结构推测出ACE的活性部位模型 n1981年卡托普利(巯甲丙脯酸Captopril)上市第五十九页，共一百零三页。一一 血管血管(xugun)(xugun)紧张素转化酶（紧张素转化酶（ACE）抑制）抑制剂剂n1981年卡托普利(巯甲丙脯酸，Captopril)上市，1984年依那普利(Enalapril)上市，共有1717种种ACEI上市 nACEI不仅对高血压，而且对充血性心衰也有很好疗效，还能消除左室肥大、缓解糖尿病肾危象、抗心律失常、抗心绞痛，又有报道具有抗氧自由基作用 n长期临床观察结果显示，ACEI能提高患者生命质量和降低(jingd)死亡率,里程碑意义药物第六十页，共一百零三页。(二二)上市上市(shng sh)(shng sh)品种品种卡托普利卡托普利(Captopril,62,1981年)依那普利依那普利(Enalapril,63,1984年)赖诺普利赖诺普利(Lisinopril,64,1987年)培哚普利培哚普利（Perindopril,65,1988年)喹那普利喹那普利(Quinapril,66,1989年)雷米普利雷米普利(Ramipril,67,1989年)第六十一页，共一百零三页。(二二)上市上市(shng sh)(shng sh)品种品种阿拉(l)普利(Alacepril,68,1978年)替莫普利(Temocapril,69,1980年)地拉普利(Delapril,70,1990年)贝那普利贝那普利(Benazepril,71,1990年)西拉普利(Cilazapril,72,1990年)福辛普利福辛普利(Fosinopril,73,1991年)第六十二页，共一百零三页。(二二)上市上市(shng sh)(shng sh)品种品种咪达普利(Imidapril,74,1993年)群多普利(Trandolapril,75,1993年)莫西普利莫西普利(Moexipril,76,1995年)螺普利螺普利(Spirapril,77,1995年)佐芬普利佐芬普利(Zofenopril,78,2001年)第六十三页，共一百零三页。1.卡托普利卡托普利(Captopril,62)化学名：(S)-1-(3-巯基-2-甲基-1-氧代丙基)-L-脯氨酸；(S)-1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-L-proline 第六十四页，共一百零三页。谢美华工艺改进(gijn)路线ZL89108856n水为溶剂(rngj)nNaHCO3为缩合剂n反应温度-5C-室温n直接从水中结晶（非对映异构体）n一类新药：酰托普利一水化物第六十五页，共一百零三页。2.马来酸依那普利马来酸依那普利（Enalapril,63）n长效：一日服用12次n强效：抑制ACE作用(zuyng)比卡托普利强510倍n本品是前药，在体内水解后才生效，故起效较卡托普利慢。n临床用于治疗高血压、心力衰竭和预防脑卒中 第六十六页，共一百零三页。2.马来酸依那普利马来酸依那普利（Enalapril,63）化学名：(S)-1-N-(1-乙氧羰基(tn j)-3-苯基丙基)-L-丙氨酰-L-脯氨酸马来酸盐(S)-1-N-(1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-proline maleate 第六十七页，共一百零三页。3.佐芬普利钙佐芬普利钙(Zofenopril Calcium,78)n本品为含硫基前药，与卡托普利比较，其作用强且长效n不仅降压效果显著，降低急性心肌梗塞（AMI）近期(jn q)及远期的死亡率25%与严重充血性心衰（CHF）的发病率46%第六十八页，共一百零三页。佐芬普利钙的合成(hchng)第六十九页，共一百零三页。主环的合成(hchng)第七十页，共一百零三页。侧链及目标(mbio)化合物的合成第七十一页，共一百零三页。自主合成(hchng)路线第七十二页，共一百零三页。第七十三页，共一百零三页。ACEI构构效关系效关系(gun x)(gun x)第七十四页，共一百零三页。ACEI与ACE活性中心结合(jih)模型nACE抑制剂与ACE结合部位分为：(a)必须结合部位，(b)辅助结合部位。n必须结合部位根据与锌离子结合基团的不同，可分为三类：n1、含有与锌离子结合的巯基（SH）：如卡托普利、阿拉普利与佐芬普利；n2、含有与锌离子结合的羧基（COO-），如赖诺普利等；n3、含有与锌离子结合的次膦酸基（POO-）如福辛普利。n另有至少一个“附加结合点”。ACE抑制剂与锌离子结合的强度及与“附加结合点”结合的数目(shm)与亲和力决定其作用强度作用强度和作用持续时间作用持续时间。第七十五页，共一百零三页。(五五)研究进展研究进展 n胆肾双通道排泄的ACEI，有福辛普利、贝那普利等 n喹那普利等还具有明显的降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯，以及升高高密度脂蛋白胆固醇的作用 n雷米普利对充血性心衰更有效(yuxio)，可使急性心肌梗塞患者的死亡率降低22%n佐芬普利可明显改善高血压患者的心功能，降低急性心肌梗塞近期及远期的死亡率25%和严重充血性心衰的发病率46%第七十六页，共一百零三页。(六六)ACE和中性和中性(zhngxng)(zhngxng)内肽酶内肽酶(NEP)双重双重抑制剂抑制剂n心钠素有舒张血管与利尿作用，有利于高血压与心衰的治疗。n当心钠素代谢酶-中性内肽酶被抑制剂抑制时，血压降低。但继续使用(shyng)抑制剂又不产生降压作用，推测由于RAAS活性代偿性增高所致。n由于NEP与ACE活性基团结构相似，为此设计出同时抑制ACE与NEP的双重酶抑制剂，理论上应比ACE抑制剂或AT1受体拮抗剂有更好的疗效 第七十七页，共一百零三页。(六六)ACE和中性和中性(zhngxng)(zhngxng)内肽酶内肽酶(NEP)双重双重抑制剂抑制剂 n奥帕曲拉(Omapatrilat,79)n法西多曲(Fasidtril,80)n山帕曲拉(Sampatrilat,81)第七十八页，共一百零三页。奥帕曲拉(Omapatrilat,79)n本品主要用于高血压和心力衰竭的治疗。n由于双重血管扩张作用使得本品的降压作用极有潜力，控制血压的效果明显强于目前最有效的抗高血压药。n本品在心力衰竭中也有治疗潜力，预测在治疗心力衰竭方面可能替代ACE抑制剂。n奥帕曲拉已完成III期临床，由于发现它可诱发一种罕见(hn jin)的严重的不良反应，即血管神经性水肿，而至今未被获准上市 n“理想与现实”第七十九页，共一百零三页。血管血管(xugun)(xugun)紧张素紧张素II受体受体(AT1受体受体)拮抗剂拮抗剂n（一）概述n（二）上市品种(pnzhng)n（三）产品介绍n（四）药理作用n（五）ACE抑制剂与AT1受体拮抗剂之比较 第八十页，共一百零三页。二二.血管血管(xugun)(xugun)紧张素紧张素II受体受体 (AT1受体受体)拮抗剂拮抗剂 nAT1受体拮抗剂-沙坦类药物沙坦类药物nAT1受体拮抗剂与ACE抑制剂比较有作用更专一的特点：(1)体内存在RAAS以外的非经典Ang合成途径(2)沙坦类药物沙坦类药物阻断Ang对受体的效应全面(qunmin)。(3)ACE抑制剂可阻断缓激肽系统的降解，有可能引起咳嗽和水肿等不良反应，沙坦类药物没有此不良反应沙坦类药物没有此不良反应。第八十一页，共一百零三页。上市(shng sh)品种(7个）1，氯沙坦氯沙坦（82,Losartan,1994年）2，缬沙坦缬沙坦（Valsartan,83,1996年）3，依普沙坦（Eprosartan,84,1997年）4，厄贝沙坦厄贝沙坦（Irbesartan,85,1997年）5，替米沙坦替米沙坦（Telmisartan,86,1998年）6，他索沙坦（Tasosartan,87,1998年，后撤消(chxio)）7，坎地沙坦酯（Candesartan Cilexetil,88,1998年）8，奥美沙坦酯奥美沙坦酯（Olmesartan Medoxomil,89,2002，年）第八十二页，共一百零三页。第八十三页，共一百零三页。1.氯沙坦钾氯沙坦钾(Losartan Potassium,82)第八十四页，共一百零三页。2，奥美，奥美(o mi)沙坦酯沙坦酯(Olmesartan Medoxomil)第八十五页，共一百零三页。2.奥美奥美(o mi)(o mi)沙坦酯沙坦酯(Olmesartanmedoxomil,89)第八十六页，共一百零三页。国外专利(zhunl)路线第八十七页，共一百零三页。自主(zzh)路线第八十八页，共一百零三页。深入研究n环合(hun h)反应条件n咪唑上N-取代反应第八十九页，共一百零三页。（四）四）ACE抑制剂与抑制剂与AT1受体拮抗剂之比较受体拮抗剂之比较(bjio)(bjio)nAT1受体拮抗剂（1）不产生咳嗽等不良反应（2）阻止Ang的作用比ACE抑制剂更完全（3）间接通过(tnggu)增强Ang作用于AT2受体，诱导缓激肽-NO途径发挥心血管保护作用 nACE抑制剂不仅阻止Ang的产生，也增强缓激肽通过诱导生成NO与前列环素舒血管降血压，抗血小板聚集、抗心血管细胞肥大增生和血管重塑作用 nACE抑制剂保存缓激肽具有预适应样保护心肌细胞抗自由基损伤作用，保护血管内皮细胞n比较卡托普利和氯沙坦对老年人充血性心力衰竭的疗效的大型临床试验（ELITE-II），结果显示：氯沙坦钾的死亡率与卡托普利相当或稍高 n结论：大量临床试验证实 ACE抑制剂除了降血压外，对其它靶器官有保护作用。“各有千秋”第九十页，共一百零三页。血管紧张素原血管紧张素肾素血管紧张素AT2受体AT1受体AngAT1 受体阻滞剂ACE乳糜酶ACE抑制剂抑制细胞增生血管扩张促进细胞分化诱导细胞调亡促进肾脏排泄血管收缩血压升高醛固酮分泌细胞增生口渴反应加压素释放缓激肽无活性降解物第九十一页，共一百零三页。第五节 其他(qt)抗高血压药n一一.血管扩张血管扩张(kuzhng)药药 n二、利尿药二、利尿药 n三、内皮素受体阻断药及内皮素转化酶三、内皮素受体阻断药及内皮素转化酶抑制剂抑制剂 第九十二页，共一百零三页。一一.血管血管(xugun)扩张药扩张药n肼屈嗪（Hydralazine,91）n双肼屈嗪(Dihydralazine,92)n硝普钠(Sodium Nitroprusside,Na2Fe(CN5)NO2H2O)“分析(fnx)试剂”！第九十三页，共一百零三页。二、利尿药二、利尿药(Diuretics)n利尿药临床用于治疗水肿（如慢性充血性心力衰竭并发的水肿，急性肺水肿，妊娠水肿，脑水肿和肝硬化腹水）、高血压和充血性心力衰竭 n按其作用部位(bwi)分（一）、高效利尿药、（二）、中效利尿药、（三）、低效利尿药和其他 第九十四页，共一百零三页。依普利酮（Eplerenone，30）第九十五页，共一百零三页。二、利尿药二、利尿药 (Diuretics)小结小结(xioji)n利尿降压药主要是减少体液和钠潴留，降低血管容量使血管压力下降n利尿降压药由于效果确切，价格低廉，曾在许多国家被列为治疗高血压一线药物n但长期服用噻嗪类利尿药，使体内某些代谢发生紊乱，尤其是使血脂升高(shn o)，高密度脂蛋白(HDL)降低，导致冠心病发病率上升n单独应用治疗轻度高血压n与ACEI、AT1受体拮抗剂、受体阻滞剂等配伍复方，治疗中及重度高血压n对复方制剂的评价第九十六页，共一百零三页。三、内皮素受体阻断三、内皮素受体阻断(z dun)药及内药及内皮素转化酶抑制剂皮素转化酶抑制剂 发展历史发展历史对血管内皮细胞的认识n1，1950前对血管内皮细胞的功能不了解，仅看作血管内壁的屏障n2，1976年Vane发现肺血管内皮细胞能产生(chnshng)前列环素，是活性很强的舒张血管和抗血小板聚集的物质n3，1980年Furchgott证实血管内皮细胞释放一种血管舒张物质，称为内皮舒张因子（EDRF)，后来证实是一氧化氮（NO）（获1998年诺贝尔生物医学奖）第九十七页，共一百零三页。三、内皮素受体阻断三、内皮素受体阻断(z dun)药及内药及内皮素转化酶抑制剂皮素转化酶抑制剂n4，1981年De May和Vanhoutte逆向推论，提出并验证了与EDRF相对应的内皮收缩因子(EDCF)n5，1988年Masaki 和Yanagisawa等从血管内皮细胞中提取出了有强大收缩血管作用的内皮素-1（Endothelin,ET-1）nET-1作用于血管平滑肌上的ETA受体引起强烈的缩血管效应，其强度分别是AngII和去甲肾上腺素（NE）的10倍和1000倍 n6，符合中医(zhngy)“阴阳并存”理论第九十八页，共一百零三页。三、内皮素受体阻断三、内皮素受体阻断(z dun)药及内药及内皮素转化酶抑制剂皮素转化酶抑制剂nET-1作用于血管平滑肌上的ETA受体引起强烈的缩血管效应，其强度分别是AngII和去甲(q ji)肾上腺素（NE）的10倍和1000倍n现已克隆出内皮素的A、B两种受体，ETB又有ETB1和ETB2之分。ETA和E TB2 介导血管收缩，ETB1则介导NO释放与血管扩张第九十九页，共一百零三页。（一）（一）ET受体拮抗剂受体拮抗剂 n波生坦（Bosentan,93）n塞塔森坦（Sitaxentan,94）第一百页，共一百零三页。（二）（二）ET转化酶抑制剂转化酶抑制剂n(Endothelin Converting Enzyme Inhibitors,ECEI)nECE属膜蛋白，是糖基化金属蛋白酶 nECE和中性内肽酶(NEP)非常相关 n开始研究选择性ECEI以开发(kif)新型的抗高血压药物 nET受体拮抗剂和ET转化酶抑制剂是抗高血压药的研究重点之一第一百零一页，共一百零三页。抗高血压药物(yow)小结n1受体阻滞剂 治疗BPH(良性(lin xn)前列腺增生)n肾上腺素受体阻滞剂 洛尔系列n钙拮抗剂 地平系列n血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂 普利类 血管紧张素(Ang)受体拮抗剂 沙坦类n一旦患上高血压病，早服药，坚持服药n保持身心健康n“三合一”药片预防心脏病：阿司匹林、ACE抑制剂、他汀类药物第一百零二页，共一百零三页。内容(nirng)总结高血压的定义。血管紧张素(Ang)受体拮抗剂。内皮素受体阻断药及内皮素转化酶抑制剂。左氨氯地平（Levamlodipine）为氨氯地平的左旋光学(gungxu)异构体，其作用与氨氯地平相同。关键性产物血管紧张素II（AngII）在高血压等心血管疾病及肾脏疾病有重要作用。ACE抑制剂保存缓激肽具有预适应样保护心肌细胞抗自由基损伤作用，保护血管内皮细胞。ET受体拮抗剂和ET转化酶抑制剂是抗高血压药的研究重点之一第一百零三页，共一百零三页。