学术讨论—第三章--解热镇痛抗炎药.ppt

第三章第三章 解热解热(ji r)镇痛抗炎药镇痛抗炎药 定义定义 是一类具有解热、镇痛是一类具有解热、镇痛(zhn tn)(zhn tn)作作用的药物，大多数还有抗炎、抗风湿作用。用的药物，大多数还有抗炎、抗风湿作用。由于其化学结构和抗炎机制与糖皮质激素由于其化学结构和抗炎机制与糖皮质激素甾体抗炎药不同，故称为甾体抗炎药不同，故称为NSAIDSNSAIDS。解热解热(ji r)(ji r)镇痛抗炎药镇痛抗炎药 第一页，共三十七页。（一）解热（一）解热(ji r)(ji r)作作用用【特点】【特点】1.1.降低高热病人的体温，对正常人体温无降低高热病人的体温，对正常人体温无影响。影响。与氯丙嗪不同，氯丙嗪直接抑制下丘脑体温与氯丙嗪不同，氯丙嗪直接抑制下丘脑体温调节中枢的调节功能，在物理降温配合下，可降低高调节中枢的调节功能，在物理降温配合下，可降低高热和正常体温。热和正常体温。2.2.作用部位作用部位(bwi)(bwi)在中枢。通过抑制体温调在中枢。通过抑制体温调节中枢，主要影响散热。节中枢，主要影响散热。一、共同的药理作用一、共同的药理作用解热作用解热作用(zuyng)(zuyng)、镇痛作用、镇痛作用(zuyng)(zuyng)和抗炎、和抗炎、抗风湿抗风湿 作用作用(zuyng)(zuyng)。第二页，共三十七页。发热发热 丘脑下部丘脑下部体温调节中枢通过对产热和散热两体温调节中枢通过对产热和散热两个过程的精细调节，使体温维持于相对个过程的精细调节，使体温维持于相对(xingdu)恒定水恒定水平，之所以发热是由于平，之所以发热是由于外热原外热原(微生物、内毒素等微生物、内毒素等)进入机体后进入机体后刺激中性粒细胞产生和释放内热原刺激中性粒细胞产生和释放内热原（白介素（白介素1 1）作用于下丘脑前部作用于下丘脑前部 PGPG合成与释放合成与释放 刺激体温调节中枢刺激体温调节中枢调定点上移（提高到调定点上移（提高到3737以上）以上），这时产热增加，散热减少，这时产热增加，散热减少体温体温。3.3.机理：机理：抑制中枢环加氧酶抑制中枢环加氧酶(COX),COX),使使PGPG合成减少合成减少(jinsho)(jinsho)从而发挥解热作用。其解热作用的强弱与从而发挥解热作用。其解热作用的强弱与抑制抑制COXCOX活性呈正相关。活性呈正相关。发热是机体的一种防御反应，热型也是诊断疾病的依据之一。因此，不宜见热就解。由于T过高能消耗(xioho)体力，并引起头痛、失眠、惊厥等，解热对症疗法很有必要。对小儿、年老体弱慎防虚脱。第三页，共三十七页。图图16-1 解热解热(ji r)镇痛药的解热镇痛药的解热(ji r)机制机制 第四页，共三十七页。(二）镇痛二）镇痛(zhn tn)(zhn tn)作作用用【特点】【特点】1.1.对轻、中度疼痛，慢性钝痛效果显著，对轻、中度疼痛，慢性钝痛效果显著，但对内脏平滑肌绞痛、剧痛无效。但对内脏平滑肌绞痛、剧痛无效。2.2.镇痛的同时不产生欣快感，无耐受性和镇痛的同时不产生欣快感，无耐受性和成瘾性。成瘾性。3.3.作用机理作用机理(j l)(j l)：抑制炎症部位：抑制炎症部位PGPG合成，合成，作用部位在外周。作用部位在外周。第五页，共三十七页。疼痛疼痛(tngtn(tngtng)g)痛的产生：痛的产生：组织损伤组织损伤炎症刺激炎症刺激致炎致痛致炎致痛物质释放物质释放增多增多提高痛觉对提高痛觉对致炎致痛物致炎致痛物质的敏感性质的敏感性刺激感觉刺激感觉神经末梢神经末梢第六页，共三十七页。除苯胺类外，都可以控制风湿，类风除苯胺类外，都可以控制风湿，类风湿病的症状湿病的症状(zhngzhung)(zhngzhung)，不能根治，也不能，不能根治，也不能控制并发症。控制并发症。机理机理 抑制抑制(yzh)(yzh)环加氧酶（环加氧酶（COXCOX）PGPG合合成减少，产生成减少，产生抗炎、抗抗炎、抗风湿作用。风湿作用。PG PG是参与炎症反应的体内活性物质，对是参与炎症反应的体内活性物质，对致炎致痛物质有增敏作用。致炎致痛物质有增敏作用。第七页，共三十七页。近近年年来来发发现现COXCOX有有两两种种同同工工酶酶，简简称称COXCOX1 1与与COXCOX2 2，两两者者为为同同分异构体。分异构体。COXCOX1 1存存在在于于血血管管、胃胃、肠肠、肾肾、血血小小板板等等组组织织，可可参参与与血管张力的调节等一些生理反应。血管张力的调节等一些生理反应。COXCOX2 2则则存存在在于于炎炎症症组组织织中中，由由细细胞胞因因子子和和炎炎症症介介质质(jizh)(jizh)诱导产生。诱导产生。解热、镇痛、抗炎作用与抑制解热、镇痛、抗炎作用与抑制(yzh)(yzh)COXCOX2 2，使，使PGPG合合成减少有关成减少有关。非甾体抗炎药的胃肠道等不良反应，主要是抑制非甾体抗炎药的胃肠道等不良反应，主要是抑制COXCOX1 1造造成的，对成的，对COXCOX1 1抑制作用越强，导致的不良反应越大。而对抑制作用越强，导致的不良反应越大。而对COXCOX2 2的抑制，才是环加氧酶抑制剂产生抗炎作用的原因。对的抑制，才是环加氧酶抑制剂产生抗炎作用的原因。对COXCOX2 2的抑制作用越强，其抗炎镇痛效果越显著的抑制作用越强，其抗炎镇痛效果越显著(xinzh)(xinzh)，故优先，故优先选择性选择性COXCOX2 2抑制剂类的非甾体抗炎药，是当前抗炎治疗的抑制剂类的非甾体抗炎药，是当前抗炎治疗的新导向。新导向。第八页，共三十七页。二、分类二、分类(fn li)(fn li)：1.1.水杨酸类，如阿司匹林；水杨酸类，如阿司匹林；2.2.苯胺类，如扑热息痛；苯胺类，如扑热息痛；3.3.吡唑酮类，如保泰松；吡唑酮类，如保泰松；4.4.其他其他(qt)(qt)有机酸类，如吲哚美辛、萘丁美酮；有机酸类，如吲哚美辛、萘丁美酮；按对环加氧酶的选择性，可分为按对环加氧酶的选择性，可分为(fn wi)(fn wi)1.1.非选择性环加氧酶抑制剂非选择性环加氧酶抑制剂2.2.选择性诱导型环加氧酶抑制剂选择性诱导型环加氧酶抑制剂按化学结构可分为按化学结构可分为 第九页，共三十七页。一、水杨酸类一、水杨酸类 乙酰水杨酸（阿斯匹林，乙酰水杨酸（阿斯匹林，AspirinAspirin）【体内体内(t ni)(t ni)过程过程】1.1.POPO易吸收，易吸收，其吸收度和溶解度与胃肠其吸收度和溶解度与胃肠pHpH有有关。与血浆蛋白结合率高达关。与血浆蛋白结合率高达80%90%。2.2.主要主要(zhyo)(zhyo)经肝药酶代谢，大部分代谢物经肝药酶代谢，大部分代谢物质与甘氨酸或葡萄糖醛酸（少部分）结合，质与甘氨酸或葡萄糖醛酸（少部分）结合，由由肾排泄；肾排泄；非选择性环加氧酶抑制剂非选择性环加氧酶抑制剂第十页，共三十七页。在在碱性碱性尿中药物易排出尿中药物易排出(pi ch)(pi ch)。故同服。故同服碳酸氢钠可促其排泄。尿呈酸性时药物碳酸氢钠可促其排泄。尿呈酸性时药物排出排出(pi ch)(pi ch)减少。减少。3.3.可通过血脑屏障可通过血脑屏障(pngzhng)(pngzhng)及胎盘屏障及胎盘屏障(pngzhng)(pngzhng)；4.4.尿液的尿液的pHpH变化对其排泄影响大。变化对其排泄影响大。第十一页，共三十七页。【药理作用药理作用】1.1.解热解热(ji r)(ji r)、镇痛、镇痛 有较强的解热镇痛作用有较强的解热镇痛作用(zuyng)(zuyng)，常与，常与其他解热药配成复方（其他解热药配成复方（APCAPC），），用于用于头痛、牙痛、肌肉痛、头痛、牙痛、肌肉痛、N N痛、痛经及痛、痛经及感冒发热等。感冒发热等。第十二页，共三十七页。抗炎、抗风湿作用也较强，且随剂抗炎、抗风湿作用也较强，且随剂量增加而增强。用于风湿性及类风湿性量增加而增强。用于风湿性及类风湿性关节炎。应根据患者关节炎。应根据患者(hunzh)(hunzh)用药后的反应用药后的反应及监测患者及监测患者(hunzh)(hunzh)血药浓度确定给药剂量血药浓度确定给药剂量及给药间隔时间。血药浓度比一般解热及给药间隔时间。血药浓度比一般解热镇痛用量大镇痛用量大1 12 2 倍。倍。2 2抗炎抗风湿抗炎抗风湿 第十三页，共三十七页。3 3抗血栓形成抗血栓形成(xngchng)（小剂（小剂量）量）机理机理(j l)(j l)抑制环加氧酶，使血栓素抑制环加氧酶，使血栓素A A2 2（TXATXA2 2）形成减形成减少，从而抗血小板聚集及抗血栓形成。少，从而抗血小板聚集及抗血栓形成。主要用于防止冠脉血栓和脑血栓的形成、主要用于防止冠脉血栓和脑血栓的形成、急性心肌梗死急性心肌梗死等。等。第十四页，共三十七页。阿斯匹林抑制血小板聚集作用机制阿斯匹林抑制血小板聚集作用机制 图解图解第十五页，共三十七页。阿斯匹林高浓度时能抑制血管壁中阿斯匹林高浓度时能抑制血管壁中PGPG合成合成酶，使酶，使PGIPGI2 2合成减少，促进血栓合成减少，促进血栓(xushun)(xushun)形成。形成。这是因为这是因为PGIPGI2 2 是是TXATXA2 2的对抗剂，它的合成的对抗剂，它的合成减少可促进血栓形成。减少可促进血栓形成。故防止血栓形成宜采用小剂量故防止血栓形成宜采用小剂量（40-40-8080mg/mg/日）；治疗缺血性心脏病（心梗）及日）；治疗缺血性心脏病（心梗）及和和冠心病冠心病。第十六页，共三十七页。【不良反应不良反应】1.1.胃肠道反应：最常见。表现为胃肠道反应：最常见。表现为上腹上腹不适不适(bsh)(bsh)、胃出血胃出血（无痛性出血）及加重（无痛性出血）及加重胃胃溃疡。胃溃疡患者禁用。溃疡。胃溃疡患者禁用。原因原因(yunyn)(yunyn)：口服可直接刺激胃粘膜；口服可直接刺激胃粘膜；血浓度高则血浓度高则兴奋兴奋 CTZ；抑制胃粘膜抑制胃粘膜PG 合成，增加胃酸分泌，削弱了屏障作用。合成，增加胃酸分泌，削弱了屏障作用。第十七页，共三十七页。2.2.凝血障碍：出血凝血障碍：出血(ch xi)(ch xi)时间延长，用时间延长，用VitKVitK防治。与防治。与抑制血小板聚集和抑制凝血酶抑制血小板聚集和抑制凝血酶原形成有关。原形成有关。措施措施(cush)(cush)：饭后服：饭后服药药，同服抗酸药，同服抗酸药或或服用肠溶片可减轻。服用肠溶片可减轻。第十八页，共三十七页。3.3.过敏反应：偶见荨蔴疹、血管神经性水肿过敏反应：偶见荨蔴疹、血管神经性水肿(shuzhng)(shuzhng)、过敏性休克。、过敏性休克。某些可诱发哮喘某些可诱发哮喘-阿斯阿斯匹林哮喘。匹林哮喘。因因PGPG合成抑制，由花生四烯酸生成的白三合成抑制，由花生四烯酸生成的白三烯及其脂氧酶代谢产物增多导致支气管痉挛，烯及其脂氧酶代谢产物增多导致支气管痉挛，诱发哮喘。故诱发哮喘。故ADAD治疗无效。治疗无效。4瑞夷综合征：瑞夷综合征：多见于极少数患病毒性感染多见于极少数患病毒性感染(gnrn)(gnrn)伴有发热的青少年，虽少见，但可以致伴有发热的青少年，虽少见，但可以致死。其表现为开始有短期发热等类似急性死。其表现为开始有短期发热等类似急性感染感染(gnrn)(gnrn)症状。症状。第十九页，共三十七页。5.5.水杨酸反应（水杨酸反应（5 5g/dg/d）：）：表现有头表现有头痛、头晕、耳鸣痛、头晕、耳鸣(r mng)(r mng)、视、听力减退，、视、听力减退，重者精神紊乱、呼吸加快，酸碱平衡障重者精神紊乱、呼吸加快，酸碱平衡障碍。碍。停药，静脉注射碳酸氢钠停药，静脉注射碳酸氢钠(tn sun qn n)(tn sun qn n)加速加速水杨酸排泄。水杨酸排泄。第二十页，共三十七页。1.1.本药与双香豆素合用，因蛋白置换作用，可本药与双香豆素合用，因蛋白置换作用，可使游离型双香豆素的血浓度提高，增强其抗凝使游离型双香豆素的血浓度提高，增强其抗凝作用，易致出血作用，易致出血(ch xi)(ch xi)；2.2.本药与肾上腺皮质激素合用，可使激素抗本药与肾上腺皮质激素合用，可使激素抗炎作用增强，但可诱发和加重溃疡；炎作用增强，但可诱发和加重溃疡；【药物【药物(yow)(yow)相互作用】相互作用】3.3.本药与口服本药与口服(kuf)(kuf)降糖药（甲磺丁脲）合用，降糖药（甲磺丁脲）合用，可增强其降血糖作用，易致低血糖反应。可增强其降血糖作用，易致低血糖反应。4.4.与呋噻米合用，可使后者排泄减慢，易致与呋噻米合用，可使后者排泄减慢，易致蓄积中毒。蓄积中毒。第二十一页，共三十七页。二、其他解热二、其他解热(ji r)(ji r)镇痛抗炎药镇痛抗炎药苯胺类、吡唑酮类、吲哚乙酸类、灭酸类、丙酸类及昔康类等。虽然结构各异，但作用机制均与抑制虽然结构各异，但作用机制均与抑制(yzh)PG 合成有合成有关。均具有解热镇痛作用，而抗炎作用以吲哚美辛较关。均具有解热镇痛作用，而抗炎作用以吲哚美辛较强，一些有机酸的抗炎作用中等，苯胺类无抗炎作用。强，一些有机酸的抗炎作用中等，苯胺类无抗炎作用。可用于解热，消除各种慢性钝痛，治疗风湿性关节炎可用于解热，消除各种慢性钝痛，治疗风湿性关节炎和类风湿性关节炎等。和类风湿性关节炎等。第二十二页，共三十七页。对乙酰氨基酚（对乙酰氨基酚（acetaminophenacetaminophen，扑热息痛、醋氨酚）扑热息痛、醋氨酚）对乙酰氨基酚为非那西丁的体内对乙酰氨基酚为非那西丁的体内(t ni)(t ni)代谢产物，非那西丁毒性大，已不单用。代谢产物，非那西丁毒性大，已不单用。（一）苯胺（一）苯胺(bn n)(bn n)类类第二十三页，共三十七页。特点特点 1.1.无抗炎、抗风湿作用；无抗炎、抗风湿作用；2.2.解热作用和阿斯匹林相当，镇痛较弱，解热作用和阿斯匹林相当，镇痛较弱，常常用于感冒用于感冒(gnmo)(gnmo)发热、头痛等；发热、头痛等；3.3.胃肠反应较轻，凝血系统障碍影响很小；胃肠反应较轻，凝血系统障碍影响很小；4.4.过量过量（成人（成人(chng rn)(chng rn)1 1次次10101515g g）急性中毒可急性中毒可致肝损伤甚至致肝损伤甚至肝坏死肝坏死；第二十四页，共三十七页。（二）（二）乙酸乙酸(y sun)(y sun)类类 吲哚吲哚(yn du)(yn du)(yn du)(yn du)美辛（消炎痛美辛（消炎痛IndomethacinIndomethacin）特点特点 1.1.为最强的为最强的PGPG合成酶抑抑制药之一，合成酶抑抑制药之一，有显著解热有显著解热(ji r)(ji r)、镇痛、抗炎、抗风湿、镇痛、抗炎、抗风湿作用；作用；第二十五页，共三十七页。2.2.对炎性疼痛有显效对炎性疼痛有显效(xin xio)(xin xio)，对非，对非炎性疼痛无效；炎性疼痛无效；3.3.不良反应多不良反应多(胃肠反应、胃肠反应、CNSCNS、造血系统造血系统)4.4.用于其他药物用于其他药物(yow)(yow)不能耐受或疗效不不能耐受或疗效不佳者。佳者。对骨关节强直性脊椎炎、骨关对骨关节强直性脊椎炎、骨关节炎、癌性发热均有效。节炎、癌性发热均有效。第二十六页，共三十七页。1.1.解热作用较阿司匹林解热作用较阿司匹林(s p ln)(s p ln)弱，镇痛、弱，镇痛、抗炎作用较强，主要用于风湿性和类风抗炎作用较强，主要用于风湿性和类风湿性关节炎。湿性关节炎。2.2.对胃肠道刺激对胃肠道刺激(cj)(cj)小，病人易耐受小，病人易耐受3.3.偶见视力模糊及中毒性弱视，应停药。偶见视力模糊及中毒性弱视，应停药。（三）（三）芳基丙芳基丙酸类酸类布洛芬（布洛芬（IbuprofenIbuprofen）第二十七页，共三十七页。（四）吡唑酮类（四）吡唑酮类保泰松及羟基保泰松及羟基(qingj)(qingj)(qingj)(qingj)保泰松保泰松特点：特点：1.1.抗风湿作用抗风湿作用(zuyng)(zuyng)强而解热作用强而解热作用(zuyng)(zuyng)较弱，较弱，用于风湿性及类风湿性关节炎、强直性脊柱炎；用于风湿性及类风湿性关节炎、强直性脊柱炎；2.2.促进尿酸的排泄，可用于急性痛风；促进尿酸的排泄，可用于急性痛风；3.3.毒性毒性大，不良反应多，已少用。大，不良反应多，已少用。第二十八页，共三十七页。（五）苯丙噻嗪类（五）苯丙噻嗪类1.镇痛、解热、抗炎、抗痛风作用(zuyng)较强，为强效、长效抗炎镇痛药2.用于风湿性及类风湿性关节炎，多种原因疼痛，痛风.吡罗昔康（炎痛喜康）吡罗昔康（炎痛喜康）第二十九页，共三十七页。应用应用(yngyng)(yngyng)注注意意 1.本类药对症不对因，在对症治疗时本类药对症不对因，在对症治疗时要明确病因。要明确病因。2.有过敏史的患者慎用。有过敏史的患者慎用。3.不良反应较大，除风湿病外，一般不良反应较大，除风湿病外，一般(ybn)(ybn)用药不超过用药不超过1 1周。周。4.冠心病或脑血栓的患者，一般用小冠心病或脑血栓的患者，一般用小剂量剂量(50(50mg)mg)。第三十页，共三十七页。药物药物(yow)(yow)解解 热热 镇镇 痛痛 抗炎抗风湿抗炎抗风湿阿司匹林阿司匹林 +扑热息痛扑热息痛 +-+-布洛芬布洛芬 +消炎痛消炎痛 +保泰松保泰松 +炎痛喜康炎痛喜康 +常用解热镇痛药作用强度常用解热镇痛药作用强度(qingd)(qingd)(qingd)(qingd)比较比较第三十一页，共三十七页。选择性诱导选择性诱导(yudo)环加氧酶抑制剂环加氧酶抑制剂 罗非昔布（罗非昔布（rofecoxib）为果糖的衍生物。）为果糖的衍生物。对对COX-2有高度的选择性抑制作用，具有高度的选择性抑制作用，具有解热、镇痛和抗炎作用，但不抑制血有解热、镇痛和抗炎作用，但不抑制血小板聚集小板聚集(jj)。但是，近年来已有证据证。但是，近年来已有证据证实，罗非昔布有心血管不良反应。实，罗非昔布有心血管不良反应。罗非昔布罗非昔布第三十二页，共三十七页。塞塞来来昔昔布布(celecoxib)具具有有(jyu)抗抗炎炎、镇镇痛痛和和解解热热作作用用。塞塞来来昔昔布布抑抑制制COX-2的的作作用用较较COX-1高高375倍倍，是是选选择择性性的的COX-2抑抑制制药药。在在治治疗疗剂剂量量时时对对人人体体内内COX-1无无明明显显影影响响，也也不不影影响响TXA2的的合合成成，但但可可抑抑制制PGI2合合成成。用用于于风风湿湿性性、类类风风湿湿性性关关节节炎炎和和骨骨关关节节炎炎的的治治疗疗，也也可可用用于于手手术术后后镇镇痛痛、牙牙痛痛、痛痛经经。胃胃肠肠道道不不良良反反应应、出出血血和和溃溃疡疡发发生生率率均均较较其其他他非非选选择择性性非非甾甾体抗炎药低。体抗炎药低。塞来昔布塞来昔布第三十三页，共三十七页。尼尼美美舒舒利利（nimesulide）是是一一种种新新型型非非甾甾体体抗抗炎炎药药。具具有有抗抗炎炎、镇镇痛痛和和解解热热(ji r)作作用用，对对COX-2的的选选择择性性抑抑制制作作用用较较强强。因因而而其其抗抗炎炎作作用用强强，副副作作用用较较小小。常常用用于于类类风风湿湿性性关关节节炎炎和和骨骨关关节节炎炎、腰腰腿腿痛痛、牙牙痛痛、痛痛经经的的治治疗。胃肠道不良反应少而轻微。疗。胃肠道不良反应少而轻微。尼美舒利尼美舒利第三十四页，共三十七页。奈丁美酮奈丁美酮 奈丁美酮是乙酸类药物，属前体药物，在体内生成奈丁美酮是乙酸类药物，属前体药物，在体内生成活性产物活性产物6-甲基萘乙酸后才起到抑制甲基萘乙酸后才起到抑制(yzh)环加氧酶作用的。环加氧酶作用的。其对其对COX-2的选择性强，故不良反应少而轻。由于其的选择性强，故不良反应少而轻。由于其t1/2 为为24h，故又是一个长效的非甾体抗炎药，每天只，故又是一个长效的非甾体抗炎药，每天只需服药一次。需服药一次。第三十五页，共三十七页。第三十六页，共三十七页。内容(nirng)总结第三章 解热(ji r)镇痛抗炎药。1.降低高热病人的体温，对正常人体温无影响。PG是参与炎症反应的体内活性物质，对致炎致痛物质有增敏作用。COX2则存在于炎症组织中，由细胞因子和炎症介质诱导产生。某些可诱发哮喘-阿斯匹林哮喘。因PG合成抑制，由花生四烯酸生成的白三烯及其脂氧酶代谢产物增多导致支气管痉挛，诱发哮喘。2.对炎性疼痛有显效，对非炎性疼痛无效。保泰松及羟基保泰松。谢谢第三十七页，共三十七页。