结直肠癌的辅助化疗(2011.04).pptx

结直直肠癌的癌的辅助助(fzh)化化疗陈功功中山大学中山大学(zhn shndxu)肿瘤医院瘤医院结直直肠科科2011.04第一页，共一百一十页。讲座座(jingzu)提提纲结直直肠癌癌辅助化助化疗的的历史史简介介哪些患者群体需要哪些患者群体需要辅助化助化疗？适？适应证用什么做用什么做辅助化助化疗？药物和方案物和方案辅助化助化疗应该何何时用？用多久？用？用多久？时机及机及疗程程辅助化助化疗的其他的其他问题(wnt)直直肠癌的癌的辅助化助化疗老年人的老年人的辅助化助化疗靶向靶向药物在物在辅助化助化疗中的中的应用用第二页，共一百一十页。讲座座(jingzu)提提纲结直直肠癌癌辅助化助化疗的的历史史简介介(jinji)哪些患者群体需要哪些患者群体需要辅助化助化疗？适？适应证用什么做用什么做辅助化助化疗？药物和方案物和方案辅助化助化疗应该何何时用？用多久？用？用多久？时机及机及疗程程辅助化助化疗的其他的其他问题直直肠癌的癌的辅助化助化疗老年人的老年人的辅助化助化疗靶向靶向药物在物在辅助化助化疗中的中的应用用第三页，共一百一十页。结肠癌癌辅助化助化疗的的历史史(lsh)简介介1960s 开始探索肠癌辅助化疗的临床(ln chun)应用 .辅助化疗进入5-FU时代1990 术后辅助化疗(5-FU+LV 或 lev)优于单纯手术19985-FU/LV 优于5-FU/lev，Lev不是必须19985-FU/LV：6 个月=12 个月1998LV：高剂量=低剂量，但副作用增加1998每周方案疗效=每月方案2001FU化疗获益：老年人=年轻人20025-FU用法:输注安全性优于推注，疗效相当 .辅助化疗进入后5-FU时代：伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨等新药在辅助化疗中的应用研究第四页，共一百一十页。讲座座(jingzu)提提纲结直直肠癌癌辅助化助化疗的的历史史简介介哪些患者群体需要哪些患者群体需要辅助化助化疗？适？适应证用什么做用什么做辅助化助化疗？药物和方案物和方案辅助化助化疗应该(ynggi)何何时用？用多久？用？用多久？时机及机及疗程程辅助化助化疗的其他的其他问题直直肠癌的癌的辅助化助化疗老年人的老年人的辅助化助化疗靶向靶向药物在物在辅助化助化疗中的中的应用用第五页，共一百一十页。哪些哪些(nxi)患者群体需要患者群体需要辅助化助化疗？适？适应证分期分期(AJCC 6(AJCC 6th th TNM)TNM)比列（比列（%）5 5年年OSOS (%)(%)I=T1 or T2,N0I=T1 or T2,N0242493*93*不需辅助治疗不需辅助治疗IIa=T3,N0IIa=T3,N0262685*85*需要辅助治疗需要辅助治疗？IIb=T4,N0IIb=T4,N072*72*IIIa=T1 or T2,N1IIIa=T1 or T2,N12929606083*83*需要辅助治疗需要辅助治疗IIIb=T3 or T4,N1IIIb=T3 or T4,N1424264*64*IIIc=Tx,N2IIIc=Tx,N2272744*44*SEERdatabaseOConnellJetal.JNatlCancerInst2004;96:14205 USNationalCancerDatabaseGreeneFetal.AnnSurg2002;236:41621 第六页，共一百一十页。5-FU为基基础的的辅助助(fzh)化化疗延延长了了/期期结肠癌的癌的DFS55606570751.IMPACTInvestigators.Lancet1995;345:939442.WolmarkNetal(C-03).JClinOncol1993;11:1879873.QUASARGroup.Lancet2000;355:1588964.AndrTetal.JClinOncol2003;21:28969033年年DFS(%)观察观察(gunch)(gunch)1 15-FU/大剂量大剂量(jling)LV(Mayo)25-FU/l低剂量低剂量LV(Mayo)3LV5FU24/期期结肠癌结肠癌6月月 5-FU/LV(Mayo)1第七页，共一百一十页。辅助化助化疗(hulio)的的疗效与淋巴效与淋巴结状状态相关相关LNT分期分期5年年OS（）（）-高分化高分化5年年OS（）（）-低分化低分化SATOSSATOS0T37377465705T460666515761-4T1-T2627513536815T3496516385618T43351182340175T1-T2395718284618T3244319153217T411271651712Cill et al.J Clin Oncol 2004;22:1801,第八页，共一百一十页。辅助化助化疗(hulio)适适应证：期化期化疗的争的争议5年年OS：78%对对75%HR 0.91,95%CI,0.77-1.09美国美国(mi u)SEER数据库数据库期结肠癌疗效资料期结肠癌疗效资料Schrag,et al.Adjuvant chemotherapy use for Medicare beneficiaries with stage II colon cancer.J Clin Oncol.2002,20:3999-4005第九页，共一百一十页。辅助助(fzh)化化疗适适应证：期化期化疗的争的争议试验试验数数例数例数降低降低OR(%)p值值?绝对绝对获获益益(%)INT-00351131831no8IMPACT-B2251 01617no3ASCO-B23123 73214no-NSABP441 56430-Netherlands5146819*-Japan632 29522no5CKVO7146026*-8QUASAR-1QUASAR-18 81 13 3 2382382222yesyes4 41.Moerteletal.JClinOncol1995;2.IMPACTB2Investigators.JClinOncol19993.Bensonetal.JClinOncol2004;4.Mamounasetal.JClinOncol1999;5.Taaletal.BrJCancer2001；6.Meta-analysisgroup.JClinOncol20047.Gilletal.JClinOncol2004;8.GrayRG.ProcAmSocClinOncol2004;23:246第十页，共一百一十页。期期结肠癌的化癌的化疗(hulio)获益：有争益：有争议？2004年年ASCO推荐推荐14个个试验，3732例例单纯手手术(shush)：1806辅助化助化疗：1926不含不含QUASAR试验期化期化疗无明无明显获益益Benson,etal.JCO200422:3408-39第十一页，共一百一十页。QUASAR试验(shyn)QUASARCollaborativeGroup.Lancet2007;370:202029第十二页，共一百一十页。QUASAR试验(shyn)13QUASARCollaborativeGroup.Lancet2007;370:202029第十三页，共一百一十页。QUASAR试验(shyn)OS 3.6%(95%CI 1060)死亡死亡(swng)风险降低风险降低20%，HR0.82(95%CI0.700.95;p=0.008).QUASARCollaborativeGroup.Lancet2007;370:202029第十四页，共一百一十页。ACCENT数据数据(shj)：AdjuvantColonCancerEndpoints18个随机个随机期期试验(shyn)10个个单纯手手术对照照19781999年入年入组20898例例含含QUASAR试验Sargent et al.JCO.2009.27:872-7第十五页，共一百一十页。ACCENT数据数据(shj)8年年OS：FU为基础为基础(jch)的辅助化疗的辅助化疗vs单纯手术单纯手术期（期（5.4%）期（期（10.3%）Sargentetal.JCO.2009.27:872-7第十六页，共一百一十页。总之，支持期肠癌辅助化疗的证据越来越多；总体而言，辅助化疗的总体获益不超过5%，需要与患者沟通治疗的获益和风险(fngxin)。目前不应该争议期该不该化疗，而是应该来探讨期中那些亚群能从化疗中获益，而另一些不能：高危患者的界定：“高危”化疗疗效预测指标的研究：MMR（Mismatch Repair）辅助化助化疗(hulio)适适应证：期化期化疗的争的争议第十七页，共一百一十页。II期期结肠癌患者癌患者:一个一个异异质群体群体，部分，部分(bfen)复复发转移移风险高高占已诊断结肠癌患者(hunzh)的28%2530%的II期在5年内复发疾病谱广1IIA:T3,N0,M0IIB:T4,N0,M05年无病生存期（DFS）2IIA:6573%IIB:5160%1.AJCC Cancer Staging Manual 2002 2.Gill et al.J Clin Oncol 2004第十八页，共一百一十页。高危患者生存高危患者生存(shngcn)差异大差异大Hak-Mien Quah,et al.ASCRS 2008;51:503507第十九页，共一百一十页。1.00.80.60.40.20.0StageII=3.8%“高危高危(owi)期期”化化疗获益：益：MOSAIC试验5年年DFSYearsFOLFOX4LV5FU2StageII:83.7%vs79.9%,HR=0.84,p=0.258StageIII:66.4%vs58.9%HR=0.78,p=0.005高危高危(owi)II期：期：82.3%vs74.6%HR=0.72(=7.7%)Andretal.JCO200927:3109-160123456StageIII=7.5%第二十页，共一百一十页。高危高危II期期：是否是否(shfu)应辅助助治治疗?辅助化助化疗可以令部分高危患者可以令部分高危患者获益益T4肿瘤组织学分级差(3/4级的病灶)脉管或神经浸润肿瘤周围淋巴结受累肠梗阻局部穿孔手术切缘阳性或不确定切除的淋巴结数量不足(12)术前CEA升高？MOSAIC是迄今是迄今为止唯一止唯一(wiy)一个按一个按“高危因素高危因素”分分层的的辅助化助化疗RCT高危期从奥沙利铂辅助化疗的生存获益接近期无高危因素的期不能从奥沙利铂辅助化疗中额外获益第二十一页，共一百一十页。期期辅助助(fzh)化化疗疗效效预测指指标：MMRMMR（mismatch repair，错配修复）dMMR=MSI-H/MLH1或MSH2缺失(qu sh)pMMR=MSS/MSI-L或正常的蛋白(dnbi)表达 第二十二页，共一百一十页。辅助化疗(hu lio)疗效预测指标：Mismatch Repair(MMR)Imai and Yamamoto.Carcinogenesis 2008Umetani,Annals of Surgical Oncology 2000Rosen et al.Modern Pathology(2006)19,1414-1420dMMR=MSI-H=MLH1或或MSH2缺失缺失pMMR=MSS/MSI-L=正常正常(zhngchng)的蛋白的蛋白表达表达PCR 检测检测DNAMSI 状态状态IHC 检测检测 MMR蛋白状态蛋白状态MLH1+MSH2+MLH1-MSH2-第二十三页，共一百一十页。MSI:5-FU辅助(fzh)化疗疗效预测指标h-MSIMSSL-MSIRibic et al.NEJM.2003;349:247-57MSI：5-FU有伤害有伤害(shnghi)MSS：5-FU能获益能获益第二十四页，共一百一十页。MMR：预测结肠癌癌辅助助(fzh)疗效的效的指指标Sargent,etal.ASCO2008 试验试验治疗方案治疗方案 N II期期 dMMR7848525FU/LEV11730%14%INT 00355FU/LEV21550%18%8746515FU/LV6619%12%GIVIO5FU/LV18352%16%FFCD5FU/LV15466%19%NCIC5FU/LV29261%15%总计102752%16%dMMR=MSI-H/MLH1或MSH2缺失(qu sh)pMMR=MSS/MSI-L或正常(zhngchng)的蛋白表达 第二十五页，共一百一十页。MMR：预测：预测结肠癌辅助疗效结肠癌辅助疗效(lioxio)的指标的指标HR:0.79(0.49-1.25)p=0.30dMMR 70%pMMR 67%5年无病生存率0102030405060708090100012345YearsHR:0.51(0.29-0.89)p=0.009dMMR 80%pMMR 56%5年无病生存率0102030405060708090100012345Years%无病生存经治的(N=512)未治的(N=515)MMR状状态(zhungti)下的下的DFSSargent,etal.ASCO2008 第二十六页，共一百一十页。HR:1.08(0.44-2.68)p=0.86Untreated62%Treated67%5yrDFS0102030405060708090100012345Years%DiseaseFreeHR:2.80(0.98-8.97)p=0.05Untreated87%Treated72%5yrDFS0102030405060708090100012345YearsMMR：预测：预测(yc)结肠癌辅助疗效的指标结肠癌辅助疗效的指标dMMR状状态(zhungti)分分层的的DFS期(N=102)(N=63)Sargent,etal.ASCO2008 第二十七页，共一百一十页。HR:0.64(0.48-0.84)p=0.001Untreated41%Treated58%5yrDFS0102030405060708090100012345Years%DiseaseFreeHR:0.84(0.57-1.24)p=0.38Untreated72%Treated77%5yrDFS0102030405060708090100012345YearsMMR：预测：预测(yc)结肠癌辅助疗效的指标结肠癌辅助疗效的指标pMMR状状态(zhungti)分分层的的DFS期(N=428)(N=434)Sargent,etal.ASCO2008 第二十八页，共一百一十页。Joveretal.EUJCANCER.2009;45:365373第二十九页，共一百一十页。Sargent,etal.ASCO2008 MMR：预测：预测(yc)结肠癌辅助疗效的指标结肠癌辅助疗效的指标结论(jiln)MMR缺失（缺失（dMMR）是未是未经治治结肠癌癌预后良好的后良好的预测指指标(zhbio)dMMR可以可以预测FU为基基础辅助化助化疗的的疗效效dMMR的患者不能从的患者不能从5-FU单药化化疗中中获益；益；期化期化疗后后DFS更差；更差；临床建床建议：拟行行5-FU/LV或卡陪他或卡陪他滨单药化化疗的的期患者，均期患者，均应检测MMR，如属于，如属于dMMR，则不不应给予上述治予上述治疗。第三十页，共一百一十页。2010版版NCCN指南指南(zhnn)推荐推荐第三十一页，共一百一十页。化化疗适适应证：NCCN指南指南(zhnn)的推荐的推荐期结肠癌是辅助化疗的绝对适应证，只要患者没有期结肠癌是辅助化疗的绝对适应证，只要患者没有(miyu)化疗的禁忌症，均应推荐化疗。化疗的禁忌症，均应推荐化疗。第三十二页，共一百一十页。化化疗适适应证：NCCN指南指南(zhnn)的推荐的推荐期结肠癌应在风险评估后决定是否辅助(fzh)化疗。第三十三页，共一百一十页。化化疗适适应证：期的期的风险(fngxin)评估估第三十四页，共一百一十页。讲座座(jingzu)提提纲结直直肠癌癌辅助化助化疗的的历史史简介介哪些哪些(nxi)患者群体需要患者群体需要辅助化助化疗？适？适应证用什么做用什么做辅助化助化疗？药物和方案物和方案辅助化助化疗应该何何时用？用多久？用？用多久？时机及机及疗程程辅助化助化疗的其他的其他问题直直肠癌的癌的辅助化助化疗老年人的老年人的辅助化助化疗靶向靶向药物在物在辅助化助化疗中的中的应用用第三十五页，共一百一十页。结直直肠癌化癌化疗的有效的有效药物物(yow)和方案和方案基基础(jch)药物及方案（物及方案（过去的去的标准）：准）：药物：物：5-FU/LV方案：方案：5-FU/LV(Mayo)5-FU/LV(RosswellPark)新型新型药物及化物及化疗方案方案5-FU/LV：输注注伊立替康伊立替康奥沙利奥沙利铂卡培他卡培他滨第三十六页，共一百一十页。结肠癌新型癌新型辅助化助化疗(hulio)方案的研究方案的研究药物物试验终点点时间治治疗组5-FU/LVGERCOR C96非劣效20035-FU/LV(Mayo)LV5FU2奥沙利奥沙利铂MOSAIC优效性2004LV5FU2FOLFOXNSABP C-07优效性20045-FU/LV(RosswellPark)FLOX伊立替康伊立替康CALGB 89803优效性20045-FU/LV(RosswellPark)IFLPETACC-3优效性2005LV5FU2FOLFIRIACCORD 2优效性2005LV5FU2FOLFIRI卡培他卡培他滨X-ACT非劣效20055-FU/LV(Mayo)卡培他滨XELOXA(16968)优效性20095-FU/LV(Mayo)XELOX(卡培他滨/奥沙利铂)第三十七页，共一百一十页。n主要研究终点主要研究终点:DFS优效性优效性n次要次要(cyo)终点终点:安全性安全性,OSn化疗均为期化疗均为期24周周奥沙利奥沙利铂方案方案(fngn)的研究：的研究：MOSAIC和和NSABPC-07FOLFOX4LV5FU2RR/例结肠例结肠(jichng)癌癌N=2246R0切除术后切除术后FLOX5-FU/LV(RoswellPark)RR/例结肠例结肠癌癌N=2492R0切除术后切除术后Andr et al.NEJM 2004Wolmark et al.ASCO 2005;Abstract LBA3500MOSAICNSABPC-07第三十八页，共一百一十页。无瘤生存无瘤生存(shngcn)P=0.001HR.80123451.00.90.80.70.60.50.30.40.20.10.00 3y 5yFOLFOX4 78.8%74.9%LV5FU2 73.2%69.0%5.6%5.9%1.00.90.80.70.60.50.30.40.20.10.0123450 3y 5yFLOX 76.1%69.4%FULV 71.5%64.2%4.6%5.2%P=0.002HR.81de Gramont ASCO 07MOSAICNSABP C-07Wolmark ASCO 08第三十九页，共一百一十页。死亡死亡(swng)风险降低风险降低15%1.00.80.60.40.200.90.70.50.30.11253467FOLFOX4 LV5FU2p=0.06HR:0.85 0.72 1.01总生存总生存(shngcn)de Gramont ASCO 07p=0.06HR:0.85 0.72 1.01FLOX FULV1253467MOSAICNSABP C-07de Gramont ASCO 07Wolmark ASCO 08第四十页，共一百一十页。1.Saltz et al.JCO 2007 2.Van Cutsem et al.JCO 2009;3.Ychou et al.Ann Oncol 2009NR=not reported试验试验DFSHRDFS (%)pOSHROS (%)pCALGB 898031NRNR0.85NRNR0.74PETACC-320.902.40.11NR2.30.09ACCORD-230.893.10.441.0910.69联合伊立替康的方案联合伊立替康的方案(fngn):均无生存获益均无生存获益第四十一页，共一百一十页。结肠癌辅助结肠癌辅助(fzh)化疗的联合方案化疗的联合方案:DFS优势优势推注推注5-FUoxaliplatinoxaliplatinirinotecanirinotecanNSABPC-07CALGBC89803MOSAICPETACC-3ACCORD-02+-输注输注5-FU+-第四十二页，共一百一十页。首要研究首要研究(ynji)(ynji)终点终点:DFSDFS的等效性的等效性推注推注5-FU/LV5-FU425mg/m2+LV20mg/m2d15q4wXeloda1250mg/m2bidd114q3wDukes CDukes C患者患者(hunzh)(hunzh)术后术后 8 8 周周 ScheithauerWetal.AnnOncol2003;14:173543n=1004n=983随随机机卡培他滨方案卡培他滨方案(fngn)的研究：的研究：X-ACT第四十三页，共一百一十页。TwelvesC,etal.ASCOGI2008.Abstract274.012345678年年1.00.80.60.4HR=0.88(95%CI0.77-1.01)p=0.0682卡培他滨卡培他滨(n=1004)5-FU/LV(n=983)5-年年DFS(%)60.856.75-年年OS(%)71.468.4HR=0.86(95%CI0.74-1.01)p=0.0600年年0123456781.00.80.60.4X-ACT结果果:卡培他卡培他滨疗效效(lioxio)有有优于于5-FU/LV的的趋势4.1%3.1%第四十四页，共一百一十页。HRand95%CI0.02120.40.60.8120.2因素因素(yns)p-值值年龄年龄(ninlng)(vs65岁岁)0.6043性别性别(xngbi)(女女vs男男)0.0005基线基线CEA(vs正常值上限正常值上限)0.0001区域淋巴结状态区域淋巴结状态(PN1vsPN0,PN2,PNx)0.0001手术到随机化时间手术到随机化时间(天天)0.4166总体疗效总体疗效(Xelodavs5-FU/LV)欧盟欧盟2008年年4月批准月批准说明明书上注明上注明xeloda具有生存具有生存优势XelodaSPCX-ACT多元分析多元分析:Xeloda具有更优的具有更优的DFS第四十五页，共一百一十页。HRand95%CI0.02030.40.60.810.2年龄年龄(ninlng)(vs65岁岁)0.0238性别性别(xngbi)(女女vs男男)0.0018基线基线(jxin)CEA(vs正常值上限正常值上限)0.0001区域淋巴结状态区域淋巴结状态(PN1vsPN0,PN2,PNx)0.0001手术到随机化时间手术到随机化时间(天天)0.2418总体疗效总体疗效(Xelodavs5-FU/LV)Twelvesetal.ASCOGI2008欧盟欧盟2008年年4月批准月批准说明明书上注上注明明xeloda具有生存具有生存优势因素因素p-值值2XelodaSPCX-ACT多元分析多元分析:Xeloda具有更优的具有更优的OS第四十六页，共一百一十页。卡培他滨方案卡培他滨方案(fngn)的研究：的研究：XELOXA（NO16968）辅助化疗中使用辅助化疗中使用(shyng)XELOX的理的理念念Xeloda 疗效至少等于甚至优于5-FU/LV 1FOLFOX 在III期疾病的辅助化疗(hu lio)疗效优于5-FU/LV 2,3XELOX对晚期疾病的疗效与FOLFOX 相当4,51.Twelvesetal.ASCOGI2008;2.Cassidyetal.ASCOGI20083.Rothenbergetal.AnnOncol2008;4.Andreetal.JCO2009;5.Wolmarketal.ASCO2008因此，开展因此，开展XELOX用于辅助化疗的研究合乎逻辑用于辅助化疗的研究合乎逻辑!第四十七页，共一百一十页。Xeloda/Oxaliplatin:肿瘤模型提示瘤模型提示(tsh)优越的越的协同作用同作用对照照(duzho)XelodaOxaliplatinXELOX1药物物(yow)治治疗后的后的时间肿瘤移植物体瘤移植物体积(cm3)10510.50.1Cassidyetal.JCO20041121314151p0.05vs两个两个单药治治疗组第四十八页，共一百一十页。未曾未曾(wicng)接受放化疗接受放化疗III期期 结肠癌结肠癌 术后后8 周周 N=1886主要主要(zhyo)研究终点研究终点:DFS的优效性的优效性次要终点次要终点:RFS,OS,耐受性耐受性n=944n=942RANDOMISATION推注推注5-FU/LV(6月月)MayoClinicn=664或或RoswellParkn=278XELOX(6 月月)Xeloda 1000mg/m2 bid d114 oxaliplatin130mg/m2 d1 q3w8 周期周期(zhuq)XELOX辅助化疗辅助化疗:NO16968(XELOXA)Schmoll et al.JCO 2007Haller et al.ESMO/ECCO 2009第四十九页，共一百一十页。16968试验试验(shyn)达到主要终点达到主要终点:XELOX具有更优的具有更优的DFSHR=0.80(95%CI:0.690.93)p=0.00451.00.00.20.40.60.80123456年年ITT人群人群(rnqn)Haller et al.ESMO/ECCO 2009XELOX5-FU/LV第五十页，共一百一十页。XELOX带来的生存获益得到维持带来的生存获益得到维持(wich)并岁时间推移而增加并岁时间推移而增加1.00.00.20.40.60.80123456年年 3年年DFS改善改善(gishn):4.5%XELOX5-FU/LV3-年年DFSITT人群人群(rnqn)Haller et al.ESMO/ECCO 200970.9%68.4%66.5%62.3%4-年年DFS4DFS改善改善:6.1%5-年年DFS59.8%66.1%5年年DFS改善改善:6.3%第五十一页，共一百一十页。16968：XELOX具有具有(jyu)更优更优OS的趋势的趋势1.00.00.20.40.60.80123456XELOX5-FU/LV5年年OS改善改善(gishn):3.4%HR=0.87(95%CI:0.721.05)p=0.1486年年77.6%5-年年 OS74.2%ITT人群人群(rnqn)Haller et al.ESMO/ECCO 2009第五十二页，共一百一十页。年年MOSAIC与与XELOXA：III期疾病期疾病(jbng)OS的交叉对比的交叉对比年年2460.40.60.81.008XELOX5-FU/LVXELOXA1(57月月)0.40.60.81.024608FOLFOX4LV5FU2MOSAIC2(81.9月月)ITT人群人群(rnqn)1.Haller et al.ESMO/ECCO 20092.Andr et al.JCO 2009第五十三页，共一百一十页。年年XELOX(n=944)FOLFOX4(n=672)5年年OS6年年OS72.9%77.6%NO16968(XELOXA)1*MOSAIC2*中位随访中位随访(sufn):57.0月月*中位随访中位随访:81.9月月ITT人群人群1.00.60.8123456780.40MOSAIC与与XELOXA：III期疾病期疾病(jbng)OS的交叉对比的交叉对比1.Haller et al.ESMO/ECCO 20092.Andr et al.JCO 2009第五十四页，共一百一十页。与5-FU/LV相比，XELOX 显著改善 DFS 和RFS与5-FU/LV相比，有更优OS的趋势临床试验交叉对比结果表明XELOX与FOLFOX具有相似的 DFS 和OS获益 XELOX已经成为(chngwi)III期结肠癌辅助治疗的一种新的、甚至是标准方案.2011版NCCN指南推荐XELOX用于期结肠癌术后辅助化疗。XELOX:结肠癌辅助结肠癌辅助(fzh)化疗的新标准化疗的新标准第五十五页，共一百一十页。FOLFOX:首选(shu xun);FLOX:1类;XELOX:2A类;XELOX:结肠癌辅助结肠癌辅助(fzh)化疗的新标准化疗的新标准第五十六页，共一百一十页。结肠癌癌辅助助(fzh)化化疗的安全性的安全性问题氟氟尿嘧啶各种给药方式（尿嘧啶各种给药方式（推注推注/持续持续输输注注/口服口服制剂）的制剂）的3/4度毒性度毒性比较比较毒毒 性性GERCORINT 0153SAFFAX-ACT推注推注输注输注推注推注输注输注推注推注PVI推注推注XELODA腹泻腹泻9%4%*19%7%15%5%*13%11%口腔炎口腔炎7%2%*18%8%18%4%*14%2%*恶心恶心/呕吐呕吐3%1%13%3%2%1.5%3%3%HFS0%0%0.4%4%3%7.1%*1%17%*粒细胞减少粒细胞减少16%7%*51%0.7%55%1%*26%2%*所有所有AEs26%11%*71%35%68%21%*NRNR*p0.001;NR:No report5-FU各种给药方式具有不同的毒副反应谱：各种给药方式具有不同的毒副反应谱：持续静脉输注较推注给药毒性明显持续静脉输注较推注给药毒性明显(mngxin)减少，尤其是口腔炎、腹泻和骨髓毒性，但会增减少，尤其是口腔炎、腹泻和骨髓毒性，但会增加加HFS；口服给药安全性与持续输注相当。口服给药安全性与持续输注相当。第五十七页，共一百一十页。结肠癌癌辅助助(fzh)化化疗的安全性的安全性问题毒性毒性SAFFALV5FU2MOSAICNSABP C-07X-ACTXELOXAPVI 5-FUGERCORPETACC-3ACCORD LV5FU2FOLFOX5-FU/LVFLOX5-FU/LVXeloda5-FU/LVXELOX腹泻腹泻5 4 5.6 6.1 6.6 10.8 323813112019口腔炎口腔炎4 2 2.4 NR2.2 2.7 NRNR14293533711HFS7.1 0 NRNR2.4 2.0 NRNR11715粒细胞减少粒细胞减少1 7 6 4.1 4.7 40.6 2*4*262169神经毒性神经毒性0.3 0.4 NRNR0.2 12.4 0.58NRNR单药化疗单药化疗尽量避免毒性的叠加尽量避免毒性的叠加第五十八页，共一百一十页。交叉比较交叉比较(bjio)*未报道未报道3/4度度AEs%XELOX1(n=938)中性粒中性粒减减少少恶心心口腔炎口腔炎腹腹泻泻发热性粒性粒细胞胞减减少少HFS呕呕吐吐感感觉神神经毒性毒性*1.Schmolletal.JCO20072.Andretal.NEJM20043.Kuebleretal.JCO200701020304050FOLFOX42(n=1108)FLOX3(n=1200)结肠癌癌辅助化助化疗(hulio)的安全性：的安全性：3种含奥沙利种含奥沙利铂方案的毒性比方案的毒性比较第五十九页，共一百一十页。结肠癌癌辅助化助化疗(hulio)：NCCN推荐的常用方推荐的常用方案案2010版推荐不再使用版推荐不再使用FOLFOX4，而用，而用mFOLFOX6替代；不再使用替代；不再使用Mayo方案，增加方案，增加sLV5FU2；2011版已经版已经(yjing)推荐推荐XELOX鉴于经济原因，口服鉴于经济原因，口服UFT/FT-207仍可作为我国部分地区的选择；仍可作为我国部分地区的选择；第六十页，共一百一十页。结肠癌辅助结肠癌辅助(fzh)化疗的常用方案化疗的常用方案第六十一页，共一百一十页。讲座座(jingzu)提提纲结直直肠癌癌辅助化助化疗的的历史史简介介哪些患者群体哪些患者群体(qnt)需要需要辅助化助化疗？适？适应证用什么做用什么做辅助化助化疗？药物和方案物和方案辅助化助化疗应该何何时用？用多久？用？用多久？时机及机及疗程程辅助化助化疗的其他的其他问题直直肠癌的癌的辅助化助化疗老年人的老年人的辅助化助化疗靶向靶向药物在物在辅助化助化疗中的中的应用用第六十二页，共一百一十页。辅助化助化疗的的时机机(shj)及及疗程程术后辅助化疗的时机：绝大多数的临床试验规定在术后6-7周内开始化疗不要超过8周瑞典临床试验提示(tsh)8周才开始AT的期结肠癌生存与单纯观察组相似，预后不良1英国SAFFA(Short Adjuvant Fluorouracil and Folinic Acid Study)试验结果也类2辅助化疗的疗程：目前推荐的标准疗程是为期6个月的辅助化疗接受新辅助治疗者围手术期总疗程推荐为期6个月（如直肠癌术前新辅助CRT、可切除转移瘤新辅助化疗等）缩短疗程的AT可增加依从性，减少毒性，但对疗效的影响尚不清楚SAFFA：3个月的5-FU PVI疗效与6个月推注5-FU/LV相当4个月可能是底线：中大肿瘤医院资料3；1.Glimelius,et al.Eur J Cancer 2003,1.2.Chau,et al.Ann Oncol 2005,16.3.邱妙珍,徐瑞华等.癌症(i zhn);2009;28(07)第六十三页，共一百一十页。讲座座(jingzu)提提纲结直直肠癌癌辅助化助化疗的的历史史简介介哪些患者群体需要哪些患者群体需要辅助化助化疗？适？适应证用什么做用什么做辅助化助化疗？药物和方案物和方案(fngn)辅助化助化疗应该何何时用？用多久？用？用多久？时机及机及疗程程辅助化助化疗的其他的其他问题直直肠癌的癌的辅助化助化疗老年人的老年人的辅助化助化疗靶向靶向药物在物在辅助化助化疗中的中的应用用第六十四页，共一百一十页。直直肠癌癌辅助化助化疗(hulio)问题术前治疗优势耐受性好、毒性小显著增加局部进展期直肠癌的局控率，减少局部复发如考虑同期放化疗时，均应选择术前而不是术后术前同期放化疗的标准化疗仍然(rngrn)是氟尿嘧啶单药（5-FU或卡培他滨）含奥沙利铂的方案值得研究：改善OS？术后化疗：等同于结肠癌，接受术前治疗者可缩短疗程围手术期治疗总疗程为期6个月第六十五页，共一百一十页。讲座座(jingzu)提提纲结直直肠癌癌辅助化助化疗的的历史史简介介哪些患者群体需要哪些患者群体需要(xyo)辅助化助化疗？适？适应证用什么做用什么做辅助化助化疗？药物和方案物和方案辅助化助化疗应该何何时用？用多久？用？用多久？时机及机及疗程程辅助化助化疗的其他的其他问题直直肠癌的癌的辅助化助化疗老年人的老年人的辅助化助化疗靶向靶向药物在物在辅助化助化疗中的中的应用用第六十六页，共一百一十页。老年人的老年人的辅助助(fzh)化化疗mCRC：老年人的：老年人的疗效效Folprecht,JCO 2008.N=2,692（22%70岁）4个含伊立替康化疗方案的试验(shyn)结果表明70以上老年人与年轻人对含伊立替康的辅助化疗疗效和毒性相似Goldberg,JCO 2006.N=3,472（22%70岁）4个含奥沙利铂化疗方案的试验老年人与年轻人的疗效相似，毒性也无明显增加Folprecht,etal.JClinOncol2008;26:1443-51Goldberg,etal.JClinOncol2006;24:4085-91第六十七页，共一百一十页。辅助化助化疗：老年人的：老年人的疗效效Sargent,NEJM 2001.N=3,351(15%70岁)7个试验(shyn)，5-FU+Lev/LV vs 单纯手术结果：年龄与疗效间无明显关系老年人的老年人的辅助助(fzh)化化疗Sargent,etal.NEJM,2001;345:1091-7第六十八页，共