学术讨论—结直肠癌辅助化疗进展.ppt

-从NCCNNCCN、ESMOESMO指南看结直肠癌辅助结直肠癌辅助(fzh)化疗进展化疗进展池州市人民(rnmn)医院 华高艳2014.9.25第一页，共四十页。结肠癌辅助结肠癌辅助(fzh)化疗的历史简介化疗的历史简介v5-FU/LV 优于优于5-FUv5-FU/LV：6 个月个月=12 个月个月vLV：高剂量：高剂量=低剂量低剂量v每周方案每周方案(fng n)疗效疗效=每月方案每月方案 1960 1990 1998 2001 2002 开始探索肠癌辅助开始探索肠癌辅助(fzh)(fzh)化疗的临床化疗的临床应用应用辅助化疗进入辅助化疗进入5-FU5-FU时代时代术后辅助化疗优术后辅助化疗优于单纯手术于单纯手术辅助化疗进入后辅助化疗进入后5-FU5-FU时代时代伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨等新药伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨等新药在辅助化疗中的应用研究在辅助化疗中的应用研究靶向药物的应用研究（贝伐单抗、西妥昔单抗）靶向药物的应用研究（贝伐单抗、西妥昔单抗）5-FU5-FU用法用法:输注安输注安全性优于推注，全性优于推注，疗效相当疗效相当FUFU化疗获益：老年化疗获益：老年人人=年轻人年轻人第二页，共四十页。IIIIII期结肠癌辅助化疗的指南变更（药物、期结肠癌辅助化疗的指南变更（药物、方案）方案）期期肠癌肠癌辅助化疗的指南变更辅助化疗的指南变更老年人辅助化疗是否需要奥沙利铂的指老年人辅助化疗是否需要奥沙利铂的指南变更南变更内容内容(nirng)第三页，共四十页。IIIIII期结肠癌辅助化疗的指南变更（药物、期结肠癌辅助化疗的指南变更（药物、方案）方案）期期肠癌肠癌辅助化疗的指南变更辅助化疗的指南变更老年人辅助化疗是否需要奥沙利铂的指老年人辅助化疗是否需要奥沙利铂的指南变更南变更内容内容(nirng)第四页，共四十页。氟尿嘧啶单药之间的比较氟尿嘧啶单药之间的比较(bjio)DFS:OSGERCORGERCOR研究：研究：持续静脉持续静脉(jngmi)(jngmi)输注输注 vs vs 静脉静脉(jngmi)(jngmi)推注推注 5-FU 5-FU持续输注至少和静脉持续输注至少和静脉(jngmi)(jngmi)推注等效推注等效Andr et al,ASCO 2005;#3522,Twelves et al.Ann Oncol 2012;23:119097X-ACTX-ACT研究研究(ynji)(ynji)：卡培他滨：卡培他滨 vs 5FU/LV vs 5FU/LV卡培他滨疗效有优于卡培他滨疗效有优于5-FU/LV5-FU/LV的趋势的趋势DFS:OS第五页，共四十页。氟尿嘧啶单药在辅助化疗推荐氟尿嘧啶单药在辅助化疗推荐(tujin)级别的变级别的变更更20052005年年5-FU/LV（1类证据(zhngj)）卡培他滨20062006年年基于(jy)铂类联合的研究，期辅助化疗氟尿嘧啶单药降为2A类第六页，共四十页。l主要研究终点主要研究终点:DFS:DFS 优效性优效性l次要终点次要终点:安全性安全性,OS,OSl化疗化疗(hu lio)(hu lio)均为期均为期2424周周含奥沙利铂方案含奥沙利铂方案(fng n)的研究推动的研究推动III期肠癌期肠癌辅助化疗的变革辅助化疗的变革FOLFOX4FOLFOX4LV5FU2LV5FU2R R R R/期结肠癌期结肠癌N=2246N=2246R0R0切除术后切除术后FLOXFLOX5-FU/LV5-FU/LV(Roswell Park)(Roswell Park)R R/期结肠癌期结肠癌N=2492N=2492R0R0切除术后切除术后1.Andret al.NEJM20042.Wolmarket al.ASCO2005;#LBA35003.Halleretal.ESMO/ECCO2009MOSAIC MOSAIC 1 1NSABP C-07 NSABP C-07 2 2XELOXXELOX5-FU/LV5-FU/LV(Mayo(Mayo、RP)RP)R R期结肠癌期结肠癌N=1886N=1886R0R0切除术后切除术后XELOXA XELOXA 3 3第七页，共四十页。MOSAICNSABP C-07p=0.06HR:0.85 0.72 1.011253467FLOX FULVMOSAIC研究研究6年年OS数据更新使数据更新使FOLFOX上升为肠癌辅助上升为肠癌辅助化疗指南一类化疗指南一类(y li)首选推荐方案首选推荐方案de Gramont ASCO 07；Wolmark ASCO 08；Andre et al.,J Clin Oncol 2009第八页，共四十页。ITTp人群(rnqn)Halleretal.JCO2011;29:146571研究时间（月）1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0生存率012243648607284随访(su fn)时间：中位7年/最短 6.6年XELOXA研究研究7年年OS获得阳性结果，获得阳性结果，CapeOx上升为指南推荐上升为指南推荐(tujin)的一类首选方案的一类首选方案XELOX5FU/LVHR0.80(95%CI0.690.93)p=0.00387Y DFS7Y OS1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0Survival01224364860728475%XELOX5FU/LV5-FU/LV XELOX 死亡比率死亡比率30%26%结肠结肠癌致死比率癌致死比率26%20%其他癌症致死比率其他癌症致死比率0.7%0.7%治治疗疗相关死亡比率相关死亡比率0.6%0.6%非相关死亡比率非相关死亡比率3%4%6%研究时间（月）第九页，共四十页。Saltz et al.JCO 2007 Van Cutsem et al.JCO 2009;Ychou et al.Ann Oncol 2009NR=not reportedNR=not reported试验试验DFSHRDFS (%)pOSHROS (%)pCALGB 89803NRNR0.85NRNR0.74PETACC-30.902.40.11NR2.30.09ACCORD-20.893.10.441.0910.69伊立替康联合方案无生存获益，未获指南伊立替康联合方案无生存获益，未获指南(zhnn)推推荐荐NCCNNCCN、ESMOESMO指南指南(zhnn)(zhnn):均不推荐伊立替康用于术后辅助治疗均不推荐伊立替康用于术后辅助治疗第十页，共四十页。NCCN结肠癌辅助化疗的常用结肠癌辅助化疗的常用(chn yn)方案方案20102010版推荐不再使用版推荐不再使用(shyng)(shyng)FOLFOX4FOLFOX4，而用，而用mFOLFOX6mFOLFOX6替代替代不再使用不再使用MayoMayo方案，增加方案，增加sLV5FU2sLV5FU2；20112011版已经推荐版已经推荐XELOXXELOX第十一页，共四十页。III期结肠癌辅助期结肠癌辅助(fzh)化疗推荐的演变化疗推荐的演变20102010年，指南推荐年，指南推荐(tujin)(tujin)FOLFOX/FLOXFOLFOX/FLOX同为同为1 1类证据类证据20112011年指南推荐年指南推荐 FOLFOX 1 FOLFOX 1类首选，类首选，FLOX 1FLOX 1类证据，类证据，CapeOXCapeOX首次首次成为成为(chngwi)(chngwi)辅助化疗方案：辅助化疗方案：2A2A类类20122012年指南：年指南：CapeOXCapeOX上升为上升为1 1类推荐类推荐20132013年指南更改辅助化疗方案推荐级别年指南更改辅助化疗方案推荐级别:FOLFOX/CapeOX:FOLFOX/CapeOX:同为同为1 1类且首选类且首选;FLOXFLOX：1 1类类20062006年，含奥沙利铂的方案超越氟尿嘧啶单药，升为年，含奥沙利铂的方案超越氟尿嘧啶单药，升为1 1类证据类证据第十二页，共四十页。ESMO共识共识(n sh)对辅助化疗药物对辅助化疗药物/方案选择的指引方案选择的指引Schmoll,etal.AnnOncol2012;23:2479-2516静脉静脉5-FU5-FU的使用应优选持续输的使用应优选持续输注。注。口服氟尿嘧啶无需静脉置管，口服氟尿嘧啶无需静脉置管，只要只要(zhy(zhy o)o)可行，应列为首可行，应列为首选。选。第十三页，共四十页。小结：小结：IIIIII期结肠癌辅助期结肠癌辅助(fzh)(fzh)化疗整体指南变更化疗整体指南变更v期结肠癌能从辅助化疗显著获益，是绝对适应证，如无禁忌，均应期结肠癌能从辅助化疗显著获益，是绝对适应证，如无禁忌，均应推荐术后辅助化疗推荐术后辅助化疗v氟尿嘧啶类药物是辅助化疗的重要基石氟尿嘧啶类药物是辅助化疗的重要基石静脉静脉5-FU的使用，应首选持续静脉输注，但需静脉置管，不便利并存在相关风险；的使用，应首选持续静脉输注，但需静脉置管，不便利并存在相关风险；口服卡培他滨疗效口服卡培他滨疗效(lioxio)优于静脉推注优于静脉推注5-FU/LV，安全性良好，方便使用，无需，安全性良好，方便使用，无需静脉置管；静脉置管；v含奥沙利铂的联合方案应是含奥沙利铂的联合方案应是期结肠癌辅助化疗的标准方案期结肠癌辅助化疗的标准方案mFOLFOX6或或XELOX均为一类优选方案，均为一类优选方案，v伊利替康在伊利替康在III期结肠癌辅助治疗中没有获益证据，不应使用期结肠癌辅助治疗中没有获益证据，不应使用v应该基于疗效、毒性谱、社会经济等因素来个体化选择应该基于疗效、毒性谱、社会经济等因素来个体化选择。第十四页，共四十页。结肠癌辅助化疗整体的指南变更（药物、结肠癌辅助化疗整体的指南变更（药物、方案）方案）期期肠癌肠癌辅助化疗的指南变更辅助化疗的指南变更老年人辅助化疗是否需要奥沙利铂的指老年人辅助化疗是否需要奥沙利铂的指南变更南变更内容内容(nirng)第十五页，共四十页。期结肠癌辅助期结肠癌辅助(fzh)化疗的探讨化疗的探讨争议争议&共识共识 期结肠癌辅期结肠癌辅助化疗有获助化疗有获益吗益吗 期结肠癌辅期结肠癌辅助化疗加奥沙助化疗加奥沙利铂有获益吗利铂有获益吗 期结肠癌辅期结肠癌辅助化疗有那助化疗有那些预测因素些预测因素2023/9/25 周一第十六页，共四十页。NCCN指南对指南对II期结肠癌辅助期结肠癌辅助(fzh)化疗的演变化疗的演变中低危患者：不治疗中低危患者：不治疗高危高危(o wi)(o wi)患者：考虑治疗，氟尿嘧啶类患者：考虑治疗，氟尿嘧啶类奥沙利铂奥沙利铂中低危患者：考虑治疗选择卡培他滨、中低危患者：考虑治疗选择卡培他滨、5FU/LV5FU/LV、5FU/LV+5FU/LV+奥沙利奥沙利铂铂(以上以上(yshng)(yshng)均为均为2B2B推荐推荐)，或者临床研究，或者临床研究/观察观察高危患者：考虑治疗，氟尿嘧啶类高危患者：考虑治疗，氟尿嘧啶类奥沙利铂，奥沙利铂，2A2A类证据类证据中低危患者：考虑治疗，删除奥沙利铂，仅氟尿嘧啶类单药，中低危患者：考虑治疗，删除奥沙利铂，仅氟尿嘧啶类单药，2A2A类证据，或者类证据，或者临床研究临床研究/观察观察高危患者：考虑治疗，氟尿嘧啶类高危患者：考虑治疗，氟尿嘧啶类奥沙利铂，奥沙利铂，2A2A类证据类证据中低危患者：考虑临床研究中低危患者：考虑临床研究/观察，或者考虑治疗仅氟尿嘧啶类单药，观察，或者考虑治疗仅氟尿嘧啶类单药，2A2A类证据类证据高危患者：考虑治疗，氟尿嘧啶类高危患者：考虑治疗，氟尿嘧啶类奥沙利铂，奥沙利铂，2A2A类证据类证据指南首次警示在指南首次警示在5-FU/LV5-FU/LV的基础上加入奥沙利铂，并未的基础上加入奥沙利铂，并未为为II II期结肠癌带来额外的生存获益期结肠癌带来额外的生存获益第十七页，共四十页。2006年年MOSAIC试验初步结果与试验初步结果与QUASAR研究研究(ynji)显显示辅助化疗使示辅助化疗使II期肠癌患者获益期肠癌患者获益FOLFOX4LV5FU2Probability1.00.80.60.40.200.90.70.50.30.10612 18 246030 3642 48 54 Events FOLFOX4 304/1123(27.1%)LV5FU2 360/1123(32.1%)HR 95%CI:0.80 0.680.93p=0.003Data cut-off:June 2006MOSAIC 初步(chb)结果OS3.6%(95%CI1060)p=0.008HR 0.82(95%CI 0.700.95)QUASARCollaborativeGroup.Lancet2007;370:202029QUASAR研究(ynji)结果第十八页，共四十页。1.00.80.60.40.20.0Stage II=3.8%2009年年MOSAIC 试验试验(shyn)公布公布5年年DFS亚组分析显示亚组分析显示只有高危只有高危II期患者能从期患者能从FOLFOX方案获益方案获益YearsFOLFOX4LV5FU2Stage II:83.7%vs 79.9%,HR=0.84,p=0.258Stage III:66.4%vs 58.9%HR=0.78,p=0.005高危高危(o wi)II期：期：82.3%vs 74.6%HR=0.72(=7.7%)Andretal.JCO2009；27:3109-160123456Stage III=7.5%NCCNNCCN指南删去铂类联合方案在指南删去铂类联合方案在II II期中低危肠癌患者期中低危肠癌患者在辅助化疗的推荐在辅助化疗的推荐第十九页，共四十页。2012年年MOSAIC 试验公布最终结果：试验公布最终结果：II期肠癌患者不期肠癌患者不能从含奥沙利铂辅助化疗能从含奥沙利铂辅助化疗(hu lio)方案中获益方案中获益Tournigand,etal.JCO2012;42:564585.0%vs 83.3%86.8%vs 78.8%82.3%vs 74.6%=7.7%=8.0%=1.7%高危高危(o wi)(o wi)期的生存结果期的生存结果NCCNNCCN指南对指南对II II期高危肠癌的辅助化疗期高危肠癌的辅助化疗奥沙利铂联合方案的推荐标记警示性文字奥沙利铂联合方案的推荐标记警示性文字第二十页，共四十页。ESMO共识共识(n sh)推荐与推荐与NCCN不尽相同不尽相同Schmoll,etal.AnnOncol2012;23:2479-2516 期，低危：不常规推荐期，低危：不常规推荐(tujin)(tujin)化疗，如化疗，则选氟尿嘧啶单药化疗，如化疗，则选氟尿嘧啶单药 期高危，推荐化疗，氟尿嘧啶类期高危，推荐化疗，氟尿嘧啶类 奥沙利铂奥沙利铂(生物学年龄较年轻者生物学年龄较年轻者)第二十一页，共四十页。2012版ESMO指南(zhnn)：早期结肠癌治疗流程早期结肠癌治疗流程Schmoll HJ,et al.Ann Oncol 2012;23:2479-2516.局限局限(jxin)期结肠癌期结肠癌Tis/T1,N0T1,N0局部切除局部切除/息肉息肉(xru)切除切除(如可行如可行)考虑辅助治疗考虑辅助治疗广泛切除与吻合术广泛切除与吻合术高危因素数：高危因素数：取样淋巴结数取样淋巴结数12肿瘤分化差肿瘤分化差血管或淋巴或周围神经侵犯血管或淋巴或周围神经侵犯梗阻或穿孔梗阻或穿孔pT4期期I期期II期期III期期低危低危(n=0)高危高危(n 1)辅助辅助FU 奥沙利铂奥沙利铂随访随访第二十二页，共四十页。期辅助化疗的风险评估期辅助化疗的风险评估(pn)：MMR检测检测20102010年年V1V1：如果考虑氟尿：如果考虑氟尿嘧啶单药治疗，推荐行嘧啶单药治疗，推荐行MMRMMR检测。检测。具有具有MSI-HMSI-H的的II II期患者可能期患者可能预后比较好，不会从预后比较好，不会从5-FU5-FU的辅助化疗中获益的辅助化疗中获益20132013年年V1V1：5070岁)5-FU+Lev/LV vs 单纯(dnchn)手术第三十一页，共四十页。MOSAIC最终最终(zu zhn)结果：结果：70岁者奥沙利铂无生存获益岁者奥沙利铂无生存获益 Tournigand,etal.JCO2012;42:564569.1%vs 65.8%HR=0.93,p=0.7178.8%vs 69.9%HR=0.68,p=0.08975.8%vs 76.1%HR=1.10,p=0.663第三十二页，共四十页。2013年年ASCO讨论讨论(toln)提出：并非所有奥沙提出：并非所有奥沙利铂联合方案均不能使老年患者获益利铂联合方案均不能使老年患者获益第三十三页，共四十页。老年老年III期是否需要期是否需要(xyo)奥沙利铂：奥沙利铂：2013年年NCCN指南推荐方案增加备注指南推荐方案增加备注7070岁以上岁以上(yshng)(yshng)老年人，在老年人，在5-FU/LV5-FU/LV的基础上增加奥沙利铂，其生存获益尚未证实。的基础上增加奥沙利铂，其生存获益尚未证实。第三十四页，共四十页。ESMO共识保留共识保留(boli)对奥沙利铂联合方案的推荐对奥沙利铂联合方案的推荐Schmoll,etal.AnnOncol2012;23:2479-2516老年人使用老年人使用(shyng)(shyng)奥沙利奥沙利铂需谨慎铂需谨慎可以用于生物学年龄可以用于生物学年龄(ninlng)(ninlng)年轻的老年人年轻的老年人II II期高危期高危&期期7070岁：氟尿嘧啶类岁：氟尿嘧啶类 奥沙利铂奥沙利铂(生物学年龄较年轻者生物学年龄较年轻者)第三十五页，共四十页。小结：老年人辅助小结：老年人辅助(fzh)化疗化疗老年结直肠癌患者老年结直肠癌患者FUFU辅助化疗是可以获益的辅助化疗是可以获益的联合奥沙利铂在联合奥沙利铂在IIIIII期老年结直肠癌患者辅助化疗的进期老年结直肠癌患者辅助化疗的进一步获益只有与卡培他滨合用才得以体现一步获益只有与卡培他滨合用才得以体现,但仍伴有但仍伴有较高毒副反应较高毒副反应卡培他滨单药是卡培他滨单药是FUFU以外目前唯一在老年人单药或联合以外目前唯一在老年人单药或联合均有和非老年人类似获益的药物均有和非老年人类似获益的药物(16968,X-ACT)(16968,X-ACT)基于老年患者的基础情况，其辅助化疗选择卡培他滨基于老年患者的基础情况，其辅助化疗选择卡培他滨单药化疗可能更为合适。单药化疗可能更为合适。第三十六页，共四十页。总总 结结v分子靶向药物分子靶向药物v深刻理解和把握指南的变更，是实施规范化结肠癌深刻理解和把握指南的变更，是实施规范化结肠癌辅助辅助(fzh)化疗的重要保障化疗的重要保障第三十七页，共四十页。辅助化疗辅助化疗(hu lio)病例病例-1v患者,女性，67岁，2014.6 月因腹痛检查CT示结肠肿块伴局部梗阻，考虑为乙状结肠癌，于2014.6.4手术。v病理：（乙状结肠）中分化腺癌，肿块大小5.04.03.5cm，浸润至深肌层。脉管(mi un)未见瘤栓，神经未见累犯。标本上、下切缘阴性。肠系膜淋巴结未见癌转移（0/16）。v诊断：乙状结肠癌（pT2N0M0）v辅助化疗：？第三十八页，共四十页。谢谢 谢谢39第三十九页，共四十页。内容(nirng)总结-从NCCN、ESMO指南看结直肠癌辅助化疗(hulio)进展。伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨等新药在辅助化疗(hulio)中的应用研究。基于铂类联合的研究，期辅助化疗(hulio)氟尿嘧啶单药降为2A类。应该基于疗效、毒性谱、社会经济等因素来个体化选择。指南首次警示在5-FU/LV的基础上加入奥沙利铂，并未为II期结肠癌带来额外的生存获益。2009年MOSAIC试验公布5年DFS亚组分析显示只有高危II期患者能从FOLFOX方案获益。39第四十页，共四十页。