结直肠癌化疗进展.ppt

结直肠癌内科治疗进展大肠癌：经济发达国家 常见的恶性肿瘤北美、西欧、北欧、新西兰 大肠癌均居恶性肿瘤发病率，死亡率第二位.发病率达 20-50/10万.约每年出生25个婴儿中，今后可能会发病.发病数进展情况（万）美国 1974年 9.9 1984年 13.0 10年增加 31.3%法国 每5年发病数增加 10%.日本 1947-1978年死亡数增加 1.53倍.我国大肠癌 发病率占恶性肿瘤第4-6位.经济发达地区呈上升趋势,城市多于农村.“大城市多于小城市”其中：直肠癌 占 56-70%乙状結肠癌-12-14%降結肠癌-3-4%脾曲-0.6-3%横結肠癌-3%肝曲-0.7-2.7%确诊时约 50%已属晚期.我国上海：据1963年统计：大肠癌死亡率低于胃，肝，肺，食管等癌居第 5-6 位.发病率80年代比60年代增加 3 倍,90年代发病率呈迅速.临床各期大肠5年生存率 TM AJCC Dukes 5 Y(%)T1,T2 A1,B1 85-95 N0 M0 T3,T4 B2,B3 60-80 N0,M0 AnyT C 30-60 N1-3,M0 AnyT C 5 AnyN,M1影响予后因素年龄：1988年 Domergue 报道大肠癌中80%年龄30的病人确诊时病期已为 Dukes C 或 D.症状常不明显.病理类型：粘液腺癌易外侵或向远处转移.（30岁病例约占46.4%)病灶4cm，全环状生长或腔道狭窄外侵固定，累及周围脂肪,N 及微血管,微淋巴管癌栓(+).肿瘤部位：结肠癌比直肠癌予 后好.但直肠下段1/3 Dukes C期 病人的5年生存率较低.术前Dukes B.C期病人 CEA异倍体予后差.正倍体5 年生存率43%.异倍体5年生存率19%.大肠癌治疗策略 局部可切除肿瘤 晩 期 (50-70%)(30-50%)术前辅助治疗 手术 局部晚 转移 （5%）（25%）治 愈 术后辅助化疗 术前辅助化疗 全身化疗 (45%）或局部放疗 复 发 手 术 进 展 术后辅助化疗 线化疗 复 发 线化疗大肠癌单纯手术治疗5年生存率 徘徊在50%左右，尤其是直肠癌局部复发率高,需强调综合治疗,局部放疗为研究热点.术前放疗 (1)凡肿瘤侵犯直肠旁及前(组织)，腹腔淋巴结，膀胱，尿道，耻骨N支等.（2)可使肿瘤缩小,侵潤减轻提高切除率.Stevens(1976);Dilepich(1978);上海医大肿瘤医院报道(1988）:“均提示术前放疗可提高切除率25%”Mendehuil(1983)报道术前放疗可使盆腔L.N.M率降低50%.Mohiuddin(1984)随访研究：远处转移发生率（%）单纯手术组 57 术前放疗组 24 上海医大肿瘤医院随访研究：Dukes A(%)远处M率(%)5年生(%)手术组 22.1 20.3 41 术前放 36.8 5.2 71术后放疗减少局部复发,提高生存率.Gunderson(1987)对术后放疗复发率的研究：组 别 复发率（%）Dukes C 单纯手术 45-65 术后放疗 9-10 Dukes B LN(-)单纯手术 25-30 术后放疗 5-6 Hoskins(1989)术后放疗5年生存率%研究 分 组 5年生存率%Dukes B 单纯手术 44 术前放疗 76 Dukes C 单纯手术 23 术前放疗程 52 Tepper报道术后放疗5年生存率研究结果 分 期 单纯手术 术后放疗(%）Dukes B2 47 76 Dukes B3 27 69 DuKes C1 25 69 Dukes C2 27 34 Dukes C3 0 13 术前放疗+手术+术后放疗 （三明治式方案）(1)术前1次5Gy放疗+手术+术后放疗45Gy/5周.（术后病期系Dukes A.不再放疗)(2)术前5Gy/5次+手术+术后放疗45Gy/5周.Mohiuddin(1985)报道 Dukes C 患者经三明式治疗,5年生存率可达 78%.对Dukes B 病人未见改善.晚期大肠癌化学治疗转移性大肠癌的化疗评价 与最佳支持治疗相比有望延长生存约6月.可能会提高生活质量，宜尽早治疗会有益.结直肠癌单药化疗的效果（Moertel,1976）药 物 例 数 客观有效率%5FU 359 17FUDR IVB 14722MMC 6912BCNU 75 9CCNU 6910Chlorozotocin 66 8Me-CCNU 3818FT-207 3614ICRF-159 25 12Triaznate 29175FU各种用法治疗结直肠癌的结果 用 法 例数 客观有效率(%）IV.SLD 1355 19 IV.SLD+QW 13439 IV.QW 19721 Modified SLD 22730 8-24h infusion 10617 Oral 8819 Total210721结直肠癌联合化疗的结果 方 案 例 数 客观有效率%5FU,MMC 136 185FU,Me-CCNU 133 165FU,Me-CCNU,VCR 137 275FU,Me-CCNU,DTIC 101 155FU,DDP 138 195FU类药治疗结直肠癌的结果药物 例 数 客观有效率（%）5FU 2301 21FT-207 8411UFT -27HCFU 3043Furtulon 76 9.2FUDR -145FU治疗的重大发展：生化调节 生化代谢调节：生化代谢调节：以靶细胞内正常代谢物（如叶酸）使细胞毒性药物（如5FU）的代谢发生明显变化，并影响两者组合的作用.联合化疗：联合化疗：在靶细胞内各种细胞毒性药物之间相互协同或毒性救援，没有出现影响组合作用的明显的代谢变化.IVLV/5FU vs 5FU:meta分析（JCO 1992.10:896-903JCO 1992.10:896-903）例数：1381例来源：9项随机对照临床试验（GITSG，NCOG，GOIRC，GISCAD，Genova,Toronto,City of Hope,RPCI,Bologna）结果：OR M.S.(m)IVLV/5FU 23%(181/803)11.5 5FU alone 11%(64/578)11.0 结直肠癌：LV生化调节Meta分析：疗效提高1倍，生存无改善.晚期肠癌或术后辅助治疗均可使用.最佳方案（LV/5FU）未定.NCCTG/Mayo方案美国最常用，可作比较.De Gramont(双周）方案欧洲广泛使用.Mayo(NCCTG)regimen(据Poon等，1989)Leucovorin20mg/m2IV Bolus5FU425mg/m2Qd 5（每4-5周重复）De Gramont regimen（据De Gramont等，1995）Leucovorin 200mg/m2 IV over 2h5FU 400mg/m2 IV bolus5FU 600mg/m2 IV infusion(22h)d1-d2,每2周重复5FU 400mg/m2 IV bolusLeucovorin 400mg/m2 2h5FU CI2.4g-3.6g/m2/48hGERCOD试验：简化每月2次2048hDe Gramont方案与Mayo方案比较（III期随机临床试验）项 目 LV5FU2NCCTG/MAYO P值例 数 217 216 -有效率（%）32.6 14.4 0.0004 中数PFS（周）27.6 22.0 0.0012中数OS（周）62.0 56.8 0.06730-40毒性（%）11.1 23.8 0.0004主要毒性 手足征口炎、腹泻 -长期持续静脉灌注（PVI）5Fu5 5FuFu为为 时时 间间 依依 赖赖 性性 药药 物物，小小 剂剂 量量 长长 期期 持持 续续 灌灌 注注（Protractive Protractive Venous Venous Infusion)PVIInfusion)PVI毒毒性性低低,可可用用至至很高剂量很高剂量.LokichLokich(1989)(1989)报告用报告用300300mg/mmg/m2 2/日，可连用日，可连用6 68 8周周,有有效率效率30%30%.MetaMeta分析分析：12191219例肠癌随机比较例肠癌随机比较PVIPVI5Fu5Fu（300mg/m300mg/m2 2/日日3-53-5W W）与与IVBIVB5Fu5Fu（400-600mg/m400-600mg/m2 2/日日3-53-5W W）,有效率有效率:分别为分别为22%22%（3%3%，19%19%）：）：14%14%（2%2%，12%12%）.中数缓解中数缓解:7.1:6.77.1:6.7月月,毒性毒性:3/43/4G,G,血液血液 4%:31%,4%:31%,手足征为手足征为 34%:13%34%:13%.治疗结直肠癌的新药叶酸类的胸苷酸合成酶抑制剂 （Tomudex,Nolatrexed,MTA,ZD9331)口服氟嘧啶类药（UFT+LV，S-1，Capecitabine,BOF-A2,Eniluracil+5FU)草酸铂（Oxaliplatin,L-OHP,Eloxatin)拓朴异构酶I抑制剂：CPT-11（Irinotecan,Campto)叶酸类胸苷酸合成酶抑制剂特点特点:1.不需要代谢活化不需要代谢活化.2.不易迅速分解不易迅速分解.3.不能插入核酸（不能插入核酸（RNA，DNA）中中.4.竞竞争争物物（5,10-CH2FH4）为为维维生生素素,无蓄积毒无蓄积毒.5.直接抑制靶酶直接抑制靶酶.叶酸类胸苷酸合成酶抑制剂Raltitrexed(Tomudex,ZD 1694).MTA(LY 231514多靶抗叶酸多靶抗叶酸).Nolatrexed(Thymitaq,AG 337).ZD 9331.Raltitrexed(Tomudex,ZD 1694)期期毒毒性性：BM、肝肝功功异异常常、乏乏力力，推推荐荐3mg/m2，每，每3周周1次次.期：期：172例中有效例中有效26%，其中，其中CR 4例例.期：与期：与FU/FA疗效相近疗效相近(19.3%:16.7%).与放射、化疗药协同：与放射、化疗药协同：提高提高5FU峰浓度，峰浓度，AVC(先先R.后后F).与与CPT-11有序贯协同作用有序贯协同作用,亦可与亦可与Oxal合用合用 增加直肠癌对放射敏感性增加直肠癌对放射敏感性.Nolatrexed(Thymitaq,AG-337)亲脂性亲脂性,可被动进入细胞可被动进入细胞.5天灌注毒性与天灌注毒性与5FU相似相似.对结肠癌的疗效不高对结肠癌的疗效不高(仅个别达仅个别达-PR),5F与与Raltitrexed无交叉抗药无交叉抗药.LY231514（MTA）除除抑抑制制TMPS外外，可可抑抑制制DHFR（二二氢氢叶叶酸酸还还原原酶酶）和和GARFT（糖糖胺胺粒粒核核糖糖核核苷苷酸甲基转移酶）酸甲基转移酶）期期推推荐荐剂剂量量：600mg/m210分分钟钟注注射射，每每3周周一一次次，毒毒性性为为口口炎炎、皮皮疹疹、转转氨氨酶酶升升高。高。期期：39例例中中CR 1，PR 5，SD 18，有效有效16%ZD 9331期期：主主要要毒毒性性为为骨骨髓髓抑抑制制和和短短暂暂肝肝功功能能异常异常与与CPT-11（180mg/m2）合合用用时时，推推荐荐用用90mg/m2i.v.30分分钟钟，每每2周周1次次.二二线线治治疗疗16例肠癌，例肠癌，14例例SD.用于治疗胃癌，胰腺癌、肺癌部分有效用于治疗胃癌，胰腺癌、肺癌部分有效.新型口服氟嘧啶类药优福啶（UFT）+LVS-1希罗达（Xeloda,Capecitabine)Emitefur(BOF-A2)Eniluracil(776C85)UFT+LVUFT FT207/Uridin=.UFT+LV:连续性双重生化调节.LV-稳定三重复合物（FdUMP,TMPS,CH2FH4).Uridin-抑制DPD，阻止5FU降解.I期：口服28天，每35天重复.限量毒性：腹泻.II期：UFT300-350mg/m2/d，LV 150mg/d（分5次），有效42.2%(45例中CR1例,PR18例).III期:正在与 iv 5FU/LV比较及用于辅助化疗.S-1FT207/CDHP/OXO=1：0.4：1（克分子体积）CDHP抑制DPD酶比Uridin强200倍.OXD（乳清酸钾）选择性抑制乳清酸磷酸核糖转移酶，阻止胃肠道组织5FU磷酸化.I期MTD为45mg/m2，Bid共4周.毒性：腹泻II期：8例乳癌有效率42%，肠癌（62例）有效35.5%.Emitefur（BOF-A2，依米替氟）EM-FU/CNDP=1：1（克分子浓度）EM-FU为5FU的隐蔽形式，体内相对抗分解CNDP抑制DPD酶比尿嘧啶强2000倍，且对5FU活化必需的磷酸化有弱抑制作用.I期：100-400mg/m2/d，每4周一疗程（用2周）毒性：食欲不振、腹泻、BM、恶心、呕吐.II期：NSCLC 62例，有效18%，胰腺癌34例，有效 20.6%.Eniluracil(776C85)为DPD的潜在不可逆灭活剂（使内源DPD 99%灭活）与5FU同服，令5FU生物利用度和半衰期增加，动物实验令5FU治疗指数提高3-6倍.I期：10-40mg/d对DPD产生最大灭活.毒性：乏力、腹泻、恶心、呕吐、口炎.II期：5FU 1mg/m2,Eniluracil 10mg/m2,每日服 2次，共28天，每5周一疗程，45例肠癌有效24%，对前列腺癌也有效.Xeloda:结直肠癌II期临床试验观察项目 持续疗法 间歇疗法+Leucovorin (n=39)(n=34)(n=35)客观有效率（%）21 24 23（95%可信区间）9-36 11-41 10-40 CR（%）5 3 6*PR（%）15 21 17 SD（%）51 62 63 PD（%）21 9 9 TTP（m)4.2 7.5 5.4 (95%CI)2.8-7.0 4.0-9.0 2.9-5.7*为确认后的疗效希罗达：肿瘤有效率 希罗达(n=603)5-FU/LV(n=604)PR+CR(%)25.7 16.7 p0.0002 病情稳定(%)47.8 52.2 IRC*PR+CR(%)22.4 p0.0001 病情稳定(%)52.9 57.6 *IRC=独立审查委员会Integrated CRC研究者研究者13.2希罗达：总生存率Integrated CRC希罗达 (n=603)5-FU/LV(n=604)中位生存期(CI)希罗达:13.1(12.014.1)5-FU/LV:13.1(11.914.2)13.113.1051015202530时间(月)估计可能性1.00.80.60.40.20Irinotecan(CPT-11,Campto.开普拓)喜树碱半合成衍生物，水溶性，抑制跖朴异构酶，体内活化成代谢物SN38，活性为喜树碱的10倍.期临床，推荐剂量350mg/m2，每3周1次，限量毒性为：粒细胞减少，延迟性腹泻，后者可用易蒙仃（Loperamide 2mg Q2h）控制.期临床（7项研究）对肠癌疗效，一线：18.8%(15-32%)，二线17.7%(17-27%).与支持疗法(BSC)比,一年生存率36.2%:13.8%与5FU比较，中数TTP(6.5:5.1月),MS(8.9:7.4月).CPT-11、5FU/LY VS 5FU/LY VS CPT-11（Saltz et al,ASCO 1999#898）1%1%1%药物相关死亡药物相关死亡11%37%23%粒细胞减少粒细胞减少G430%13%22%G3/4腹泻腹泻12.012.6 14.4 (P=0.173)中数中数S(月月)3.13.8 5.0(P=0.005)中数中数TT F(月月)4.24.4 6.9 (P=0.008)中数中数PFS(月月)17%18%33%(P=0.001)Confi OR29%27%49%(P=0.001)OR(CR+PR)223221 222可评例数可评例数CPT-11(125mg/m2/w)4/6wFL(425,20)5d/4wIFL(125,500,20)QW4方方 案案草酸铂(Oxaliplatin,Eloxatin,奥沙利铂)双氨环已铂的复合物(第三代铂化合物)与DDP比较:水溶性高，抗瘤谱广，肾毒，BM抑制较轻,神经毒较明显.实验研究：对DDP耐药的肠癌细胞株有效.期：推荐剂量130-135mg/m2每3周，外周神经毒为蓄积性.单药对肠癌疗效10%(二线)与FU/LY合用：28%(0-53%).时辰给药Eloxatin(4Pm),FU/LY(4AM)疗效为53%,(对照组)仅32%.草酸铂联合化疗的其他经验 与Raltitrexed治廖FU/LV抗药的肠癌，有效率16%.与UFT+LV治晚期肠癌有效率为35%.与L-OHP 合用（XELOX），正探索不同剂量方案.正在探索L-OHP、CPT-11和FU/LV三者联合应用的合适剂量方案、疗效和毒性.Eloxatin and Irinotecan in ACC毒性不会重迭.胸苷酸合成酶非依赖性治疗.临床前研究：两者有协同作用.先用E后用 I 是最好的安排.已有多项临床/期研究作为第二线方案，疗效从25%42%.FOLFOXFOLFIRI VS FOLFIRIFOLFOX法国期最后结果(Tournigand等，ASCO 2001#494)Oxaliplatin(100mg/m2)or CPT-11(180mg/m2+de Gramond)3%3%6%6%呕吐呕吐8%8%17%17%神经炎神经炎8%8%4%4%腹泻腹泻34%34%17%17%WBC7%/6%7%/6%18%/11.5%18%/11.5%切除切除/全切率全切率8.48.4月月8.98.9月月PFS（按一按一线）3/42(7%)3/42(7%)10/46(21%)10/46(21%)RRRR（第二线）第二线）61/106(57.1%)61/106(57.1%)61/109(56%)61/109(56%)RRRR（第一线）第一线）FOLFIRIFOLFIRIFOLFOXFOLFOX交叉方案交叉方案3/4G 毒性N9741：Oxal or CPT-11+5Fu/LY or Oxal+CPT-11 in ACC(Goldberg 等，ASCO 2002，#511)Oxal(Wasserman):6个协作组(Mayo clinic，NCCTG，CALGB，ECOG，SWOG，NCIC)共795例晚期结直肠癌(ACC)入组，随机分：IFL(Saltz方案)：CPT-11 125mg+LV20mg/5Fu 500 mg d1.8.15.22 Q6w FOLFOx4(de Gramont)：Oxal 85mg d1+LV 200mg/Fu400mg.i.v.b+600mg 22hCI d1，2.Q2W IR.+Oxal 85mg+CPT-11 200mg d1 Q3W随机(795例)N9741：疗效分析（Goldberg等，ASCO 2002#511）0.800.67-危险比例危险比例2838(P=0.03)29RR (%)6571(P=0.002)581年生存率年生存率(%)16.718.614.1OS(月月)6.78.8(P=0.0009)6.9TTP(月月)264267264例数例数(wasserman)IR+OX(de Gramont)FOLFOX 4(Saltz)IFL研研 究究 组组注:疗效及生存均以FOLFOX 4较佳N9741：毒性死亡分析（goldberg等，ASCO 2002#511）其它毒性其它毒性 肿瘤肿瘤 GI+血管血管 血管征血管征死于死于:GI征征入组入组60天内死亡天内死亡例例 数数研究组研究组3323613279(Saltz)IFL22-1-5269(de Gramont)FOLFOX 422-15265(wasserman)IR.+OX.注:毒性死亡以IFL方案最明显.N9741：WHO 3级以上毒性（ASCO 2002，#511）11 10 12 感染感染9 2 15 发热中性粒发热中性粒37 48 47 中性粒中性粒2 5 5 血栓血栓26 11 37 腹泻腹泻6 3 8 脱水脱水21 4 10 呕吐呕吐14 6 10 乏力乏力IR.+OX.%FOLFOX4IFL 毒毒 性性(3)注:总体毒性以FOLFOX4最轻。小 结(1)5Fu/LV是晚期肠癌最基本的治疗方案,5Fu为时间依赖性药物，长时间灌注(PVI)，de Gramont 方案粘膜毒性比Mayo方案轻，疗效较好.其它有效新药包括:Oxaliplatin,CPT-11，ZD-1694 MTA口服UFT/LV，Xeloda等.经初步临床比较，联合方案以CPT-11，Oxal与Fu/LV(Mayo，de Gramont)或xeloda合用较有效，但Oxal+Fu/LV(或Xeloda)毒性较轻.小 结 (2)目前正在测试有效药物及联合方案在辅助化疗上的价值.进一步研究的新药，尤其是分子靶药物：环氧化酶（COX-2）抑制剂epothilones，金属蛋白酶抑制marimastat，单克隆抗体（抗HER2/Neu,抗EGFR，抗VEGF,抗TGF-2，C-225，Iressa）等.