学术讨论—纯红细胞性再生障碍性贫血.ppt

纯红细胞再生纯红细胞再生(zishng)(zishng)障碍性贫血障碍性贫血姓名姓名(xngmng)(xngmng)：黄娜娜黄娜娜规培编号：规培编号：GP2017063ZGP2017063Z （pure red cell aplasia)第一页，共二十六页。目 录 纯红细胞再障（纯红细胞再障（PRCA）EPO相关性相关性PRCA小小 结结第二页，共二十六页。第二节第二节 单纯单纯(dnchn)(dnchn)红细胞再生障碍性贫红细胞再生障碍性贫血血 定义：定义：单纯红细胞再生障碍性贫血单纯红细胞再生障碍性贫血(pnxu)(pure red-cell anemia，PRCA)简简称称纯纯红红再再障障，是是由由多多种种原原因因引引起起的的以以骨骨髓髓单单纯纯红红系系造造血血衰衰竭为特征的一组疾病。竭为特征的一组疾病。分类：分为分类：分为先天性先天性和和获得性获得性两类，两类，后者按后者按病因病因可分为可分为原发性原发性和和继发性继发性两种。两种。按病程可分为按病程可分为急性型急性型和和慢性型慢性型。第三页，共二十六页。先天性纯红再障先天性纯红再障：Diamond-Blackfan综合征综合征 先天性红细胞生成综合症（先天性红细胞生成综合症（CDA）获得性纯红再障获得性纯红再障：急性急性 急性造血功能停滞急性造血功能停滞 慢性慢性 自限性自限性：暂时性儿童期幼红细胞减少（：暂时性儿童期幼红细胞减少（TEC）溶血病过程中暂时性再障危象溶血病过程中暂时性再障危象(wi xin)B19微小病毒感染微小病毒感染 永久性永久性：肿瘤（胸腺瘤、恶性淋巴瘤、慢淋）：肿瘤（胸腺瘤、恶性淋巴瘤、慢淋）自身免疫性疾病（自身免疫性疾病（SLE、RA、ITP）药物（苯妥英钠、氯霉素、异烟肼等）药物（苯妥英钠、氯霉素、异烟肼等）第四页，共二十六页。流行病学(li xn bn xu)特点患者年龄多为患者年龄多为2067岁，多见于中年人。岁，多见于中年人。有的合并有的合并(hbng)胸腺瘤，而胸腺瘤合并胸腺瘤，而胸腺瘤合并(hbng)纯纯红再障者约占全部胸腺瘤患者的红再障者约占全部胸腺瘤患者的7%。第五页，共二十六页。病 因1.胸腺瘤胸腺瘤 约约50%患者合并胸腺瘤患者合并胸腺瘤,大多为良性。大多为良性。2.感染感染 如传染性单核细胞增多症、腮腺炎、呼吸道感染、病毒性肝如传染性单核细胞增多症、腮腺炎、呼吸道感染、病毒性肝炎、支原体肺炎等。炎、支原体肺炎等。3.自身免疫病自身免疫病 如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等、成人如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等、成人Stii病、病、甲亢。甲亢。4.肿瘤性疾病肿瘤性疾病 如恶性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白如恶性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、血管免疫母细胞淋巴结病、胆管癌、甲状腺癌、乳腺癌、血病、血管免疫母细胞淋巴结病、胆管癌、甲状腺癌、乳腺癌、支气管肺癌等。支气管肺癌等。5.药物药物(yow)因素因素 某些药物如氯霉素、异烟肼、硫性嘌呤、苯妥英某些药物如氯霉素、异烟肼、硫性嘌呤、苯妥英钠、对乙酰氨基酚（扑热息痛）、可诱发钠、对乙酰氨基酚（扑热息痛）、可诱发PRCA，多数属于急性过，多数属于急性过程，停药大多病例可完全恢复。程，停药大多病例可完全恢复。第六页，共二十六页。发发 病病 机机 制制免疫介导性免疫介导性PRCA：体液免疫介导性体液免疫介导性PRCA：主要为主要为PRCA-IgG组分介导组分介导 T淋巴细胞介导性淋巴细胞介导性PRCA：主要为：主要为T淋巴细胞介导的淋巴细胞介导的 BFU-Es、CFU-Es免疫损伤免疫损伤药物相关性药物相关性PRCA：相关药物对相关药物对BFU-Es、CFU-Es的直接毒性的直接毒性(d xn)作用，作用，主要药物为氯霉素、异烟肼、硫唑嘌呤、甲基多巴等。主要药物为氯霉素、异烟肼、硫唑嘌呤、甲基多巴等。病毒诱导性病毒诱导性PRCA：B19微小病毒感染微小病毒感染第七页，共二十六页。临临 床床 表表 现现 有有贫血贫血症状症状（如苍白（如苍白(cngbi)、心悸、气短等）、心悸、气短等）无出血无出血、无发热无发热无肝脾肿大无肝脾肿大并发症：贫血严重时可并发贫血性心脏病。第八页，共二十六页。实实 验验 室室 检检 查查血象血象骨髓骨髓(su)象象实验室检查实验室检查免疫学检查免疫学检查骨髓祖细胞培养骨髓祖细胞培养第九页，共二十六页。血血 象象呈呈正细胞性贫血正细胞性贫血，HCT减少减少，MCV、MCH和和MCHC均正常均正常网织红细胞网织红细胞数量和绝对值均数量和绝对值均减少减少，白细胞和血小板正常或轻度减少，少数白细胞和血小板正常或轻度减少，少数(shosh)急性型可降低，急性型可降低，白细胞分类正常，白细胞分类正常，红细胞和血小板形态正常。红细胞和血小板形态正常。第十页，共二十六页。骨骨 髓髓 象象红系红系各阶段各阶段比例均比例均降低降低，幼红细胞幼红细胞 3%5%。粒细胞系和巨核细胞系各阶段均正常。粒细胞系和巨核细胞系各阶段均正常。当红系严重减少时，则粒系相对增加，但原当红系严重减少时，则粒系相对增加，但原始粒和早幼粒增加不多，有时晚幼粒细胞始粒和早幼粒增加不多，有时晚幼粒细胞稍增加稍增加。个别患者的巨核细胞可增多，三系细胞无病个别患者的巨核细胞可增多，三系细胞无病态造血的形态态造血的形态(xngti)异常，异常，无髓外造血的表现。无髓外造血的表现。第十一页，共二十六页。实实 验验 室室 检检 查查Ham试验试验及及Coombs试验试验阴性阴性，血清铁血清铁、总铁结合力总铁结合力及及铁蛋白铁蛋白可可增加增加。尿尿Rous试验试验阴性阴性（频繁输血（频繁输血(sh xu)者者Rous试验可阳性）。试验可阳性）。检测血浆游离血红蛋白、结合珠蛋白及间接检测血浆游离血红蛋白、结合珠蛋白及间接胆红素，以除胆红素，以除外某些溶血表现外某些溶血表现。第十二页，共二十六页。免免 疫疫 学学 检检 查查抗幼红细胞抗体抗幼红细胞抗体、抗抗EPO抗体抗体可可阳性阳性。部分病例部分病例(bngl)（主要是继发性慢性型）血清（主要是继发性慢性型）血清中可出现多种抗体，如中可出现多种抗体，如抗核抗体抗核抗体、冷凝集冷凝集素素、抗线粒体抗体抗线粒体抗体、类、类风湿因子风湿因子和和红斑狼红斑狼疮细胞因子疮细胞因子等。等。第十三页，共二十六页。骨骨 髓髓 祖祖 细细 胞胞 培培 养养部分病人部分病人BFU-E和和CFU-E减少，减少，有些患者血清有些患者血清(xuqng)或淋巴细胞能移植正常或淋巴细胞能移植正常人人 BFU-E生长，对生长，对CFU-E无影响无影响。第十四页，共二十六页。诊断诊断(zhndun)(zhndun)和鉴别诊断和鉴别诊断(zhndun)(zhndun)根据根据临床表现临床表现和典型的和典型的骨髓象骨髓象表现，一般诊表现，一般诊断不难。断不难。骨髓骨髓增生良好增生良好，而，而红细胞系显著减少红细胞系显著减少或或缺乏缺乏为主要为主要(zhyo)诊断依据。诊断依据。（一）若粒细胞系和巨核细胞系同时受累引（一）若粒细胞系和巨核细胞系同时受累引起全血细胞减少，应与起全血细胞减少，应与再生障碍性贫血再生障碍性贫血相相鉴别。鉴别。（二）有无原发病或诱因：拍（二）有无原发病或诱因：拍X线平片或线平片或CT以确定有无胸腺瘤。以确定有无胸腺瘤。第十五页，共二十六页。（三）发病前用药（三）发病前用药(yn yo)及毒物接触史（继及毒物接触史（继发性可因用氯霉素或毒物苯等所致）。发性可因用氯霉素或毒物苯等所致）。（四）有无恶性肿瘤或自身免疫性疾病（如（四）有无恶性肿瘤或自身免疫性疾病（如SLE）或其他血液病（如慢性淋巴细胞性）或其他血液病（如慢性淋巴细胞性白血病），以确定是否为继发性。白血病），以确定是否为继发性。（五）发病年龄，有无先天畸形，父母是否（五）发病年龄，有无先天畸形，父母是否为近亲结婚，以除外先天性患者。为近亲结婚，以除外先天性患者。（六）除外（六）除外MDS，极个别，极个别MDS以幼红细胞以幼红细胞再障形式出现。再障形式出现。第十六页，共二十六页。治治 疗疗病因治疗病因治疗免疫抑制治疗（肾上腺皮质激素，免疫抑制治疗（肾上腺皮质激素，CsA，CTX等）。等）。单克隆抗体（利妥昔单抗、达利珠单克隆抗体（利妥昔单抗、达利珠单抗、阿伦珠单抗）。单抗、阿伦珠单抗）。大剂量大剂量IVIG其他其他(qt)治疗（血浆置换、治疗（血浆置换、HSCT造血干细胞移植）造血干细胞移植）第十七页，共二十六页。治治 疗疗病因治疗病因治疗免疫抑制治疗（肾上腺皮质激素，免疫抑制治疗（肾上腺皮质激素，CsA，CTX等）。等）。单克隆抗体（利妥昔单抗、达利珠单克隆抗体（利妥昔单抗、达利珠单抗、阿伦珠单抗）。单抗、阿伦珠单抗）。大剂量大剂量IVIG其他其他(qt)治疗（血浆置换、治疗（血浆置换、HSCT造血干细胞移植）造血干细胞移植）第十八页，共二十六页。第三节 EPO相关性PRCA 1.概念：长期使用概念：长期使用(shyng)重组人红细胞生成重组人红细胞生成素（素（rHuEPO），可导致患者体内产生抗），可导致患者体内产生抗EPO抗体，导致红细胞生成缺陷，成为应抗体，导致红细胞生成缺陷，成为应用用rHuEPO治疗的严重不良反应。治疗的严重不良反应。1998年首次报道以来，大宗病例研究显示，rHuEPO相关的PRCA与多种因素有关。第十九页，共二十六页。EPO相关性PRCA临床上使用的重组人类促红细胞生成素有许临床上使用的重组人类促红细胞生成素有许多种类，如多种类，如rhEPO-、rhEPO-等，它等，它们不仅与内源性们不仅与内源性EPO在糖基侧链和涎酸侧在糖基侧链和涎酸侧链上不同，之间也存在较大差异。链上不同，之间也存在较大差异。目前报告的抗目前报告的抗EP0抗体介导的抗体介导的PRCA可见可见(kjin)于于rhEPO-和和rhEPO-的各种类型，的各种类型，但主要发生于但主要发生于rhEPO-(Eprex、Erypo)。第二十页，共二十六页。EPO相关性PRCA的临床表现EPO相关性PRCA的一般发生在rHuEPO治疗4周以后，平均发生在711个月时，多见于皮下注射。表现为rHuEPO剂量不变或剂量增加时，血红蛋白出现突然、快速下降(xijing)510g/（LW），或每周需要输入12单位的红细胞才能维持血红蛋白水平，网织红细胞计数10 x109L，而白细胞及血小板计数在正常范围。第二十一页，共二十六页。EPO相关性PRCA的原因(yunyn)1.稳定剂成分：不同(b tn)的生产厂商使用了不同(b tn)的聚山梨醇酯，如Eprex 使用聚山梨醇酯80(polysorbate 80)，而罗可曼使用的是聚山梨醇酯20(polysorbate 20)。在rHuEPO的药物成分中，聚山梨酯80使rHuEPO的微粒结构发生变化，并与预装注射器的无涂层橡皮塞浸出的有机化合物发生相互作用，从而增加了rHuEPO的免疫原性，通过抗体介导而发生PRCA。2.药品包装：rhEPO相关的PRCA主要发生在使用带有无涂层橡皮塞的 预充型Eprex，而使用带有涂层橡皮塞的预充型Eprex、或安瓿装Eprex或使用白蛋白做为稳定剂时，PRCA的发生率大大降低。3.应用途径：rhEPO相关的PRCA几乎均发生于皮下给药途径。静脉注射rHuEPO较皮下注射发生PRCA的机率较少见。4.在抗体介导的rHuEPO所致的PRCA患者中，HLA-DRB1*09等位基因的发生频率明显增高，两者之间具有相关性。第二十二页，共二十六页。EPO相关性PRCA的诊断(zhndun)标准1.在rHuEPO治疗4周以后，rHuEPO剂量不变或剂量增加时，血红蛋白(xuhng dnbi)出现突然、快速下降510g/（LW），或每周需要输入12单位的红细胞才能维持血红蛋白水平。2.网织红细胞计数10 x109L，而白细胞及血小板计数在正常范围。3.骨髓穿刺涂片可见红系增生严重不良，红系前体细胞20 x109L.第二十四页，共二十六页。小小 结结1.纯红再障（纯红再障（PRCA)，是由多种原因引起的以骨髓单，是由多种原因引起的以骨髓单纯红系造血衰竭为特征的一组疾病。导致该病的原因较纯红系造血衰竭为特征的一组疾病。导致该病的原因较多，多数与免疫有关。多，多数与免疫有关。2.长期使用重组人红细胞生成素（长期使用重组人红细胞生成素（rHuEPO），可导致患），可导致患者体内产生抗者体内产生抗EPO抗体，导致红细胞生成抗体，导致红细胞生成(shn chn)缺陷，缺陷，成为应用成为应用rHuEPO治疗的严重不良反应。临床上对于难治疗的严重不良反应。临床上对于难治性贫血的患者，要全面评估患者是否有治性贫血的患者，要全面评估患者是否有EPO相关性相关性PRCA的可能性出现。的可能性出现。第二十五页，共二十六页。内容(nirng)总结纯红细胞再生障碍性贫血。按病程可分为急性型和慢性型。粒细胞系和巨核细胞系各阶段均正常。Ham试验及Coombs试验阴性，。诊断和鉴别诊断。静脉注射(jn mi zh sh)rHuEPO较皮下注射发生PRCA的机率较少见。2.网织红细胞计数10 x109L，而白细胞及血小板计数在正常范围。导致该病的原因较多，多数与免疫有关第二十六页，共二十六页。