学术讨论—脂肪肝和代谢综合征——陆伦根(2010019112).ppt

非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病和代谢和代谢(dixi)综合征诊疗进展综合征诊疗进展上海交通大学附属第一上海交通大学附属第一(dy)人民医院人民医院上海市第一人民医院上海市第一人民医院陆伦根陆伦根第一页，共五十六页。非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病概述概述(i sh)非酒精性脂肪性肝病（非酒精性脂肪性肝病（NAFLD)已成为第已成为第一位一位/第二位常见肝病第二位常见肝病无症状无症状ALT升高者排除其他原因后，升高者排除其他原因后，42%-90%由由NAFLD引起引起NAFLD可使可使50岁以上患者寿命缩短岁以上患者寿命缩短4年，年，50岁以下者则为岁以下者则为10年年14年前瞻性研究显示年前瞻性研究显示NAFLD患者心血管患者心血管疾病疾病(jbng)死亡率是一般人群的死亡率是一般人群的12.6倍倍第二页，共五十六页。NAFLD流行病学的重要流行病学的重要(zhngyo)特特点点 调研人群调研人群 患病率（患病率（%）普通普通(ptng)人群人群 B超普查超普查 16.4-23 CT扫描扫描 9.7 ALT增高增高 2.8 肝活检肝活检 15-39 意外死亡后尸检意外死亡后尸检 15.6-24肥胖肥胖 40-100 2型糖尿病型糖尿病/糖耐量异常糖耐量异常 20-75高脂血症高脂血症 20-81第三页，共五十六页。NAFLD的类型的类型(lixng)“原发性原发性”NAFLD：和代谢综合征相关：和代谢综合征相关“继发性继发性”NAFLD:药物：类固醇激素、胺碘酮等药物：类固醇激素、胺碘酮等代谢和遗传变异：脂萎缩症、异常代谢和遗传变异：脂萎缩症、异常脂蛋白血症脂蛋白血症营营养：养：TPN、快速减重、快速减重、饥饿饥饿和胃旁路手和胃旁路手术术小小肠肠(xiochng)疾病：疾病：IBD、小、小肠肠(xiochng)细细菌菌过过度生度生长长环环境毒物：芳香苯境毒物：芳香苯环类环类毒物毒物伴随其他肝病的脂肪伴随其他肝病的脂肪变变：HBV、HCV和和HIV等等第四页，共五十六页。代谢代谢(dixi)综合征（综合征（MS)定义定义多种代谢成分异常聚集的病理状态多种代谢成分异常聚集的病理状态,诸代谢成分的标准诸代谢成分的标准国际上尚未统一国际上尚未统一1988年年Reaven提出时称为提出时称为X综合征综合征,亦称亦称Reaven综合综合征征又称胰岛素抵抗又称胰岛素抵抗(IR)代谢综合征代谢综合征由于由于IR引发一系列临床、生化、体液代谢失常引发一系列临床、生化、体液代谢失常(shchng),从而引起多种物质代谢失常从而引起多种物质代谢失常(shchng)的综合的综合征征第五页，共五十六页。代谢代谢(dixi)综合征组分综合征组分糖耐量异常糖耐量异常(ychng)血脂异常血脂异常高血压高血压肥胖肥胖高尿酸血症高尿酸血症高血凝低纤溶高血凝低纤溶高同型半胱氨酸血症高同型半胱氨酸血症内皮功能内皮功能(gngnng)异常异常微量白蛋白尿微量白蛋白尿非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病胆结石胆结石第六页，共五十六页。代谢代谢(dixi)综合征定义综合征定义2005 International Diabetes Federation,IDF腰围增加腰围增加中国中国:男性男性90cm,女性女性80cm同时同时(tngsh)具有至少下列具有至少下列 2项项空腹血糖增加空腹血糖增加高血脂高血脂高血压高血压低低 HDLAlberti KG,et al.The metabolic syndromea new worldwide definition.Lancet.2005;366:1059第七页，共五十六页。2004年年4月中华医学会糖尿病分会根据中国人月中华医学会糖尿病分会根据中国人MS 的研究提出诊断的研究提出诊断(zhndun)标准标准(CDS标准标准)超重和超重和(或或)肥胖肥胖,BMI25空腹血糖空腹血糖(FBG)6.1mmol/L,糖负荷后糖负荷后2h/血糖血糖7.8mmol/L,及已确诊为糖尿病并治疗者及已确诊为糖尿病并治疗者BP140/90mmHg和和(或或)已确诊高血压并治疗者已确诊高血压并治疗者空腹空腹TG1.7mmol/L,或空腹血或空腹血HDL-C,男性男性0.9mmol/L,女性女性1.0mmol/L符合以上符合以上4 项中的项中的3 项或全部项或全部(qunb)者即可诊断者即可诊断第八页，共五十六页。代谢代谢(dixi)综合征与非酒精性脂肪综合征与非酒精性脂肪肝肝2004年美国临床(ln chun)内分泌医师学会(AACE)提出的代谢综合征的定义将NAFLD 作为主要条件第九页，共五十六页。NAFLD发生机制发生机制(jzh)两两/多次打击多次打击胰岛素抵抗胰岛素抵抗(dkng)脂质过氧化反应脂质过氧化反应(fnyng)第一次第一次第二次第二次正常肝脏正常肝脏肝脂肪变肝脂肪变脂肪性肝炎脂肪性肝炎(NASH)第十页，共五十六页。Clin Liver Dis 2007；11：105117胰岛素抵抗胰岛素抵抗(dkng)是代谢综合征的核心是代谢综合征的核心第十一页，共五十六页。胰岛素抵抗胰岛素抵抗(dkng)与胰岛素抵抗与胰岛素抵抗(dkng)综综合征合征胰胰岛岛素素抵抵抗抗为为肝肝脏脏和和外外周周脂脂肪肪肌肌肉肉组组织织对对胰胰岛岛素素作作用用的的生物反应低于最适度水平生物反应低于最适度水平,表现高胰岛素血症伴代谢应激表现高胰岛素血症伴代谢应激敏敏感感性性：主主要要是是受受体体障障碍碍，受受体体下下降降调调节节加加重重肝肝内内外外组组织织多元代谢紊乱，外周脂解和肝摄取多元代谢紊乱，外周脂解和肝摄取FA反反应应性性：与与受受体体后后缺缺陷陷有有关关，胰胰岛岛素素可可直直接接抑抑制制(yzh)FA的的氧化氧化胰岛素抵抗是胰岛素抵抗综合征的病理生理基础胰岛素抵抗是胰岛素抵抗综合征的病理生理基础线线粒粒体体功功能能不不全全 氧氧化化应应激激-脂脂质质过过氧氧化化 细细胞胞、组组织织结结构构损损害害 能量稳态失调能量稳态失调第十二页，共五十六页。胰岛素抵抗胰岛素抵抗(dkng)的评估的评估空腹空腹(kngf)血糖和空腹血糖和空腹(kngf)胰岛素水平胰岛素水平胰岛素抵抗稳态模型（胰岛素抵抗稳态模型（HOMA-IR)IR=空腹胰岛素（空腹胰岛素（FINS）空腹血糖空腹血糖(FG）/22.5 轻：0.5-1.0 中：中：1.0-2.0 重：重：2.0-10第十三页，共五十六页。肥胖肥胖(fipng)与与NAFLD目前目前肥胖占美国人口肥胖占美国人口(rnku)22.5%NAFLD占美国人口占美国人口30%以上，其中有以上，其中有6%17%是是NASH预计到预计到2025年年肥胖占美国人口的肥胖占美国人口的40%NAFLD/NASH成为肝移植的主要原因成为肝移植的主要原因Met Synd Rel Dis 2008;6:1第十四页，共五十六页。糖尿病和高脂血症与糖尿病和高脂血症与NAFLDII型糖尿病者中型糖尿病者中34-75%伴有非酒精性脂伴有非酒精性脂肪肪(zhfng)性肝炎（性肝炎（NASH）I型糖尿病型糖尿病很少很少有有NAFLD高脂血症患者中高脂血症患者中40-80%伴有伴有NAFLDMet Synd Rel Dis 2008;6:1第十五页，共五十六页。无脂肪肝轻度脂肪肝重度脂肪肝P值例 数66458377809空腹血糖受损2012（30.3%)3312(39.5%)377(46.6%)0.001糖尿病231(3.5%)635(7.6%)139(17.2%)0.001高甘油三脂血症1171(16.8%)3739(43.0%)558(66.3%)0.001血压（130/85)2918(41.9%)4729(54.4%)603(71.6%)0.001BMI 251467(22.1%)4629(55.3%)729(90.1%)0.001AST或ALT 1ULN493(7.1%)1877(21.6%)506(60.1%)0.001脂肪肝的严重脂肪肝的严重(ynzhng)(ynzhng)度（度（B B超）和代谢综合征超）和代谢综合征危险因素相关危险因素相关（n n1648616486）Hsiao PJ,et al.J Gastroenterol Hepatol 2007；22：2118第十六页，共五十六页。NAFLDNAFLD的分类的分类(fn li)(fn li)分类病理学临床病理联系1型单纯性脂肪变性非进展性2型脂肪变+小叶炎症不认为NASH，可能是良性3型脂肪变+小叶炎症+气球样变不伴纤维化的NASH；可能进展至肝硬化和肝衰4型脂肪变+气球样变+纤维化和/或Mallory小体伴纤维化的NASH；可能进展至肝硬化和肝衰不适(bsh)用于儿童NAFLDMcCullough AJ.A J Gastroenterol 2006；40：S17第十七页，共五十六页。NAFLDNAFLD的类型的类型(lixng)(lixng)和进展和进展McCullough AJ.A J Gastroenterol 2006；40：S17第十八页，共五十六页。NASH组织学评分组织学评分(png fn)系统系统成人成人:576例例;儿童儿童:162例例包含包含14个组织学特点个组织学特点(tdin)，其中，其中4个作为个作为半定量标准半定量标准脂肪变性（脂肪变性（03）小叶炎症（小叶炎症（03）肝细胞气球样变性（肝细胞气球样变性（02）纤维化（纤维化（04）适用于成人和儿童适用于成人和儿童 Kleiner DE,et al.Hepatology 2005;41:1313第十九页，共五十六页。NAFLD活动性评分活动性评分(png fn)(NAS)诊断诊断NASH的指标有的指标有脂肪变性（脂肪变性（03）小叶小叶(xioy)炎症（炎症（03）肝细胞气球样变性（肝细胞气球样变性（02）纤维化（纤维化（04）NAS5可可诊断断NASHNAS102cm，女性，女性85cmTG 1.69mmol/lHDL-C：男性：男性1.04mmol/l，女性，女性130/85mmHg空腹血糖空腹血糖6.1mmol/l或已诊断糖尿病或已诊断糖尿病参照国际参照国际(guj)糖尿病联盟（糖尿病联盟（IDF)2005推荐代谢综合征的治疗目标推荐代谢综合征的治疗目标参照国际参照国际(guj)糖尿病联盟（糖尿病联盟（IDF)2005代谢综合征的治疗指南代谢综合征的治疗指南 第三十六页，共五十六页。调调 脂脂 药药在治疗原发疾病，控制在治疗原发疾病，控制(kngzh)饮食、增饮食、增加运动加运动36月后月后TC6.46mmol/LLDL-C4.16mmol/LHDL-C0.90mmol/LTG 2.26mmol/L 参照国际参照国际(guj)糖尿病联盟（糖尿病联盟（IDF)2005推荐代谢综合征的治疗目标推荐代谢综合征的治疗目标第三十七页，共五十六页。作者药物病例数研究类型比较时间（M)ALT组织学脂肪变炎症纤维化Rollidis,2004普伐他汀5pilot基线6改善无变化改善无变化Kiyici,2003阿托伐他汀27pilot基线6改善未做Hatzitolios,2004阿托伐他汀28pilot基线6改善未做Merat 2008普罗布考8pilot基线12改善改善改善无变化Basaranoglu1999吉非罗齐 46RCT对照组1改善未做调脂药治疗调脂药治疗(zhlio)(zhlio)第三十八页，共五十六页。他汀类药物安全性他汀类药物安全性美国脂质协会他汀类肝脏安全性建议美国脂质协会他汀类肝脏安全性建议在治疗前建议常规检查血清转氨酶在治疗前建议常规检查血清转氨酶注意纳差、乏力、嗜睡、黄疸以及肝酶增高是否伴有其他实验室指标的异常注意纳差、乏力、嗜睡、黄疸以及肝酶增高是否伴有其他实验室指标的异常总胆红素增加总胆红素增加(zngji)及凝血酶原时间延长提示显著肝功能损伤和肝功能不全，需立及凝血酶原时间延长提示显著肝功能损伤和肝功能不全，需立即停药即停药治疗过程中出现无症状孤立性转氨酶轻度增高（治疗过程中出现无症状孤立性转氨酶轻度增高（13ULN），一般无需停药），一般无需停药显著增高（大于显著增高（大于3ULN），且半月内复查仍显著增高无其他原因解释则需减量或停药；如存在其他损肝因素），且半月内复查仍显著增高无其他原因解释则需减量或停药；如存在其他损肝因素且无肝功能不全症象则可继续用药且无肝功能不全症象则可继续用药根据肝病专家建议，慢性肝病、根据肝病专家建议，慢性肝病、NAFLD/NASH患者可以安全使用他汀，通常无需加强肝酶监测患者可以安全使用他汀，通常无需加强肝酶监测Cohen DE,et al.An assessment of statin safety by hepatologistsAm J Cardiol 2006；97（suppl):77c-81c)第三十九页，共五十六页。高血压治疗高血压治疗(zhlio)一个初步研究显示一个初步研究显示Losartan(50 mg/d)治治疗疗48周可改善周可改善NASH伴高血压患者的血清伴高血压患者的血清(xuqng)肝生化指标和肝组织学炎症和纤维肝生化指标和肝组织学炎症和纤维化化 Hepatology 2004；40：1222J Hepatology 2008；48：S104第四十页，共五十六页。肝细胞保护剂和抗氧化剂肝细胞保护剂和抗氧化剂多烯磷脂酰胆碱多烯磷脂酰胆碱(dn jin)甘草酸制剂甘草酸制剂熊去氧胆酸熊去氧胆酸 维生素维生素ES-腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸甜菜碱甜菜碱N乙酰半胱氨酸乙酰半胱氨酸牛磺酸牛磺酸已已酮可可可可(kk)碱碱第四十一页，共五十六页。必需磷脂必需磷脂(ln zh)对肝病的保护作用对肝病的保护作用保护及修复受损的肝细胞保护及修复受损的肝细胞减轻肝细胞脂肪变和坏死减轻肝细胞脂肪变和坏死促进肝细胞再生、减少肝细胞凋亡促进肝细胞再生、减少肝细胞凋亡抑制抑制(yzh)炎症浸润和炎症浸润和HSC激活，激活，抗纤维化改善肝脏的脂质代谢 提高肝甘油三酯酶和提高肝甘油三酯酶和LCAT的活性的活性改善胆汁酸的组成，减少胆囊结石形成防治脂肪栓塞Experimental and clinical Gastroenterology,2002;3:39-41第四十二页，共五十六页。多烯磷脂酰胆碱（易善复）是我国诊多烯磷脂酰胆碱（易善复）是我国诊疗指南疗指南(zhnn)推荐的肝细胞保护剂推荐的肝细胞保护剂 非酒精性脂肪性肝非酒精性脂肪性肝 酒精性肝病酒精性肝病中华(Zhnghu)肝病学会脂肪肝和酒精性肝病学组 2006年第四十三页，共五十六页。Vit E治疗治疗(zhlio)作者药物研究类型病例数研究期限转氨酶肝组织学Lavine,2000Vit E开放114-10月改善未做Hasegawa,2001Vit E开放121年改善改善Kugelmas,2003Vit E+锻炼开放812周改善未做Harrison,2003Vit E+Vit CRCT236月无变化纤维化改善Kawanaka,2004Vit E开放106月改善未做Sanyal,2004Vit ERCT106月改善仅脂肪变改善Bugianesi,2005Vit ERCT256月无变化未做Ersoz,2005Vit E+Vit CRCT286月改善未做第四十四页，共五十六页。肝细胞保护剂治疗肝细胞保护剂治疗(zhlio)作者药物病例数研究类型比较时间（M)ALT组织学脂肪变炎症纤维化Laurin,1996UDCA24pilot基线12改善改善无变化无变化Lindor,2004UDCA166RCT安慰剂24无差异无差异无差异无差异Abdelmalek,2001甜菜碱10pilot基线12改善改善无差异改善Adams，2004已酮可可碱20pilot基线12改善未做未做未做第四十五页，共五十六页。抗氧化剂治疗抗氧化剂治疗(zhlio)NAFLD/NASH-Meta分析分析背景背景抗氧化剂可保护细胞(xbo)结构免遭氧应激和脂质过氧化反应损害目的目的系统评估抗氧化剂与非药物治疗、安慰剂或其他干预措施对NAFLD或NASH的利弊Lirussi F,et al.Cochrane Database of Systematic Reviews 2007,CD004996第四十六页，共五十六页。抗氧化剂治疗抗氧化剂治疗(zhlio)NAFLD/NASH-Meta分分析析纳入标准纳入标准评估抗氧化剂与非药物治疗、安慰剂或其他干预措施治疗NAFLD或NASH的随机临床试验。NAFLD或NASH 纳入标准为无饮酒(yn ji)史、影像学显示肝脂肪变或组织学显示肝损害（包括单纯性脂肪变、脂肪浸润+非特异性炎症、脂肪性肝炎、纤维化和肝硬化)排除其他原因的肝脂肪变Lirussi F,et al.Cochrane Database of Systematic Reviews 2007,CD004996第四十七页，共五十六页。抗氧化剂治疗抗氧化剂治疗(zhlio)NAFLD/NASH-Meta分分析析主要结果主要结果6项试验：2项试验方法学好，4项试验方法学欠缺所有试验中未报告死亡病例与安慰剂和其他治疗相比，抗氧化剂治疗显示明显减轻AST水平(shupng)，但对ALT不明显GTT也有降低，但无统计学差异放射学和组织学数据有限不能得出该药物有效性的明确结论不良反应是非特异的，无临床相关性Lirussi F,et al.Cochrane Database of Systematic Reviews 2007,CD004996第四十八页，共五十六页。抗氧化剂治疗抗氧化剂治疗(zhlio)NAFLD/NASH-Meta分析分析作者作者(zuzh)的结论的结论没有足够的证据支持和反驳抗氧化剂治疗NAFLD建议对此进行更大规模的前瞻性RCT研究Lirussi F,et al.Cochrane Database of Systematic Reviews 2007,CD004996第四十九页，共五十六页。胆汁酸治疗胆汁酸治疗(zhlio)NAFLD/NASH目的目的系统评估胆汁酸与非药物治疗、安慰剂或其他干预措施(cush)对NAFLD或NASH的利弊研究数据库研究数据库The Cochrane Hepato-Biliary Group Controlled Trials Register(July 2005),the Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL)in The Cochrane Library(Issue 2,2005),MEDLINE(1966 to July 2005),EMBASE(1980 to July 2005),and the Chinese Biomedical Database(1978 to July 2005)Orlando R,et al.Cochrane Database of Systematic Reviews 2007,CD005160.第五十页，共五十六页。胆汁酸治疗胆汁酸治疗(zhlio)NAFLD/NASH入选标准入选标准胆汁酸与胆汁酸与非药物治疗(zhlio)、安慰剂或其他干预措施治疗治疗NAFLD/NASH 的RCTOrlando R,et al.Cochrane Database of Systematic Reviews 2007,CD005160.第五十一页，共五十六页。胆汁酸治疗胆汁酸治疗(zhlio)NAFLD/NASH主要结果主要结果4项RCT试验，279例患者。仅1项试验是低偏奇试验1项试验报道了胆汁酸治疗组非肝相关死亡UDCA治疗后，未发现在改善功能和病死率之间有显著(xinzh)的差异 放射学和组织学数据有限不能得出该药物有效性的明确结论不良反应是非特异的，无临床相关性.Orlando R,et al.Cochrane Database of Systematic Reviews 2007,CD005160.第五十二页，共五十六页。胆汁酸治疗胆汁酸治疗(zhlio)NAFLD/NASH作者结论作者结论目前，没有足够的证据支持和反驳UDCA治疗NAFLD/NASH的利弊(lb)建议对此进行更大规模的RCT研究Orlando R,et al.Cochrane Database of Systematic Reviews 2007,CD005160.第五十三页，共五十六页。总总 结结NAFLD不仅是肝脏的损害，需重视代谢和不仅是肝脏的损害，需重视代谢和心血管等危险因素的防治心血管等危险因素的防治NAFLD是代谢综合征的肝脏表现，是是代谢综合征的肝脏表现，是最（？）最（？）和或较早和或较早的报警信号的报警信号目前目前(mqin)(mqin)尚无特效药尚无特效药治疗需个体化，针对对代谢综合征和肝脏治疗需个体化，针对对代谢综合征和肝脏损伤进行治疗损伤进行治疗第五十四页，共五十六页。Thanks第五十五页，共五十六页。内容(nirng)总结非酒精性脂肪性肝病和代谢综合征诊疗进展。上海市第一人民医院陆伦根。腰围增加中国:男性90cm,女性80cm同时具有至少下列 2项。2004年4月中华医学会糖尿病分会根据中国人MS 的研究提出诊断标准(CDS标准)。脂肪变+小叶炎症(ynzhng)+气球样变。脂肪变+气球样变+纤维化和/或Mallory小体。包含14个组织学特点，其中4个作为半定量标准。9(9)。每月减重0.45kg或减重后体重迅速回升。Thanks第五十六页，共五十六页。