第二节-镇静催眠抗癫痫药.ppt

第二章 镇静(zhnjng)催眠药抗癫痫药及抗精神失常药（中枢神经系统药物）2012年3月5日第一页，共一百四十五页。中枢神经中枢神经(zhngshshnjng)(zhngshshnjng)(zhngshshnjng)(zhngshshnjng)系统药物系统药物 作用于中枢神经系统，对中枢神作用于中枢神经系统，对中枢神经活动经活动(hu dng)(hu dng)起到起到抑制抑制或或兴奋兴奋作用，用作用，用于治疗中枢神经系统疾病。于治疗中枢神经系统疾病。第二页，共一百四十五页。中枢神经中枢神经系统系统(xtng)(xtng)(xtng)(xtng)药药物物镇静镇静镇静镇静(zhnjng)(zhnjng)催催催催眠药眠药眠药眠药抗抑郁药抗抑郁药抗抑郁药抗抑郁药抗癫痫药抗癫痫药抗癫痫药抗癫痫药抗精神病药抗精神病药抗精神病药抗精神病药 中枢中枢中枢中枢(zhngsh)(zhngsh)兴兴兴兴奋药奋药奋药奋药镇痛药镇痛药镇痛药镇痛药第三页，共一百四十五页。第一节 镇静(zhnjng)催眠药第四页，共一百四十五页。作用作用(zuyng)：镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑：镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑l镇静药镇静药:使服用者处于安静或思睡状态的药物使服用者处于安静或思睡状态的药物(yow)。l催眠药催眠药:引起类似正常睡眠状态的药物。引起类似正常睡眠状态的药物。1998年有年有2160万美国万美国(mi u)人患有失眠，人患有失眠，在欧洲和日本为在欧洲和日本为3070万万目前，我国的失眠人数已达目前，我国的失眠人数已达120140万，发病率为万，发病率为10%20%。第五页，共一百四十五页。催眠镇静催眠镇静(zhnjng)与剂量的关系：与剂量的关系：小剂量小剂量镇静镇静(zhnjng(zhnjng)中等剂量中等剂量(jling)(jling)催眠催眠大剂量大剂量麻醉、抗癫痫麻醉、抗癫痫过量过量死亡死亡案例：苯巴比妥案例：苯巴比妥镇静镇静催眠催眠麻醉麻醉口服口服口服口服肌注肌注0.015-0.03g0.015-0.03g0.03-0.09g0.03-0.09g0.1-0.2g0.1-0.2g一日三次一日三次睡前服睡前服术前术前0.5-10.5-1小时小时 特征：不同剂量产生不同作用特征：不同剂量产生不同作用第六页，共一百四十五页。分类分类(fn li)(fn li)：镇静镇静(zhnjng)(zhnjng)-催眠催眠巴比妥类：巴比妥类：巴比妥类：巴比妥类：异戊巴比妥异戊巴比妥其其 它它 醛类：水合氯醛醛类：水合氯醛醛类：水合氯醛醛类：水合氯醛 氨基甲酸酯类：甲丙氨酯氨基甲酸酯类：甲丙氨酯氨基甲酸酯类：甲丙氨酯氨基甲酸酯类：甲丙氨酯 喹唑酮类：甲喹酮喹唑酮类：甲喹酮喹唑酮类：甲喹酮喹唑酮类：甲喹酮 吡咯吡咯吡咯吡咯(blu)(blu)(blu)(blu)酮类：佐匹克隆酮类：佐匹克隆酮类：佐匹克隆酮类：佐匹克隆 咪唑并吡唑类：唑吡坦咪唑并吡唑类：唑吡坦 苯二氮卓类：苯二氮卓类：地西泮（安定）地西泮（安定）地西泮（安定）地西泮（安定）按化学按化学结构结构分为三类分为三类第七页，共一百四十五页。重点重点(zhngdin)(zhngdin)(zhngdin)(zhngdin)药物的学习药物的学习内容内容5.作用作用(zuyng)和代和代谢谢4.理化理化(lhu)性质性质3.合成合成2.发现发现6.同类药物同类药物7.构效关系构效关系1.结构与命名第八页，共一百四十五页。常用巴比妥类药物的基本(jbn)结构第九页，共一百四十五页。本章主要(zhyo)学习内容异戊巴比妥 地西泮（巴比妥类）（苯并二氮卓类）第十页，共一百四十五页。异戊巴比妥5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2、4、6-（1H,3H,5H）嘧啶(m dn)三酮第十一页，共一百四十五页。添加(tin ji)氢(added hydrogen)嘧啶(m dn)环在环系上为了提供结构特征而添加的两个氢中的一个(y)（不是结构位置上的那一个(y)）三个酮由定位号和H，加上圆括号，紧接在结构特征定位号的后面1535-乙基-5-（3-甲基丁基）-2、4、6-（1H,3H,5H）嘧啶三酮第十二页，共一百四十五页。结构(jigu)特点n环丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物n5位被乙基和异戊基双取代(qdi)这个(zh ge)位置上氢的活性很强由于酮基的作用第十三页，共一百四十五页。巴比妥类药物的合成(hchng)通法n丙二酸二乙酯的合成(hchng)方法第十四页，共一百四十五页。巴比妥类药物的理化(lhu)通性n1.酸性n2.水解性n3.鉴别反应(fnyng)与金属离子反应(fnyng)第十五页，共一百四十五页。理化(lhu)性质弱酸性nPka为7.9（异戊巴比妥）溶于NaOH的溶液(rngy)酮基有烯醇式的互变异构酰胺有亚胺的互变异构空气（有CO2）中不稳定，易于析出。因空气中，如果酸性比H2CO3(pka=3.9)强的药物不会被析出，如果是酸性比H2CO3弱的药物会被析出因此，酸性比碳酸(tn sun)弱的药物在储存时要防潮，密闭。第十六页，共一百四十五页。理化理化(lhu)(lhu)性质性质内酰胺内酰胺内酰亚胺醇内酰亚胺醇第十七页，共一百四十五页。具有具有(jyu)内酰胺内酰胺-内酰亚胺互变异构内酰亚胺互变异构内酰胺内酰胺内酰胺内酰胺内酰亚胺内酰亚胺内酰亚胺内酰亚胺烯醇式亚胺酮基酰胺当条件向右时，右边结构的量较多，羟基当条件向右时，右边结构的量较多，羟基(qingj)上的上的H+带酸性。如带酸性。如有酸性，可与碱成盐。有酸性，可与碱成盐。第十八页，共一百四十五页。巴比妥酸巴比妥酸 巴比妥类药物巴比妥类药物巴比妥类药物的巴比妥类药物的结构特征结构特征：具有具有(jyu)5，5-二取代基的环丙二酰脲二取代基的环丙二酰脲第十九页，共一百四十五页。5,5-双取代双取代(qdi)呈弱酸性呈弱酸性 巴比妥类的酸性取决于分子巴比妥类的酸性取决于分子(fnz)中取代基的数目。未中取代基的数目。未 取代、取代、1-取代、取代、5-单取代、单取代、1,3-双取代和双取代和1,5-双取代都具强酸性。双取代都具强酸性。5,5-双取代呈弱酸性双取代呈弱酸性，能溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中形成，能溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中形成钠盐，但不溶于碳酸氢钠溶液。钠盐，但不溶于碳酸氢钠溶液。第二十页，共一百四十五页。理化(lhu)性质水解性n酰脲结构易水解（如同(rtng)酰胺）开环，开环速度及产物取决于PH及温度。随PH及温度的升高，水解速度加快。第二十一页，共一百四十五页。理化性质(xngzh)鉴别反应（药品分析）n与金属离子反应(l z fn yn)（铜、汞、银）a.与铜盐作用产生紫色络合物第二十二页，共一百四十五页。理化性质(xngzh)鉴别反应（药品分析）n硝酸汞试液作用 白色(bis)胶状沉淀，溶于过量的试剂和氨试液中第二十三页，共一百四十五页。理化性质鉴别反应(fnyng)（药品分析）nc.硝酸银试液作用(zuyng)（银盐沉淀）第二十四页，共一百四十五页。临床(ln chun)应用n长时间催眠药n治疗(zhlio)癫痫大发作第二十五页，共一百四十五页。按作用按作用(zuyng)时间分类时间分类长时间（长时间（4-12小时小时(xiosh)）苯巴比妥苯巴比妥中时间中时间(shjin)（2-8小时）小时）异戊巴比妥、环己巴比妥异戊巴比妥、环己巴比妥短时间（短时间（1-4小时）小时）司可巴比妥、戊巴比妥司可巴比妥、戊巴比妥超短时间（超短时间（1小时左右）小时左右）海索巴比妥、硫喷妥钠海索巴比妥、硫喷妥钠 巴比妥类药物巴比妥类药物巴比妥类药物巴比妥类药物根据根据取代基取代基的不同，它的的不同，它的起效快慢和作用时间起效快慢和作用时间也不同。也不同。巴比妥类药物的分类巴比妥类药物的分类第二十六页，共一百四十五页。1.C5上双取代，才产生作用；碳总数必须在上双取代，才产生作用；碳总数必须在4-9之间，使脂水分配系之间，使脂水分配系2.数保持一定比值，才有良好的镇静催眠作用。数保持一定比值，才有良好的镇静催眠作用。2.有分枝或双键，取代基长则作用加强；有分枝或双键，取代基长则作用加强；3.以苯环以苯环(bn hun)取代有较强的抗惊厥作用；取代有较强的抗惊厥作用；4.O上的修饰：上的修饰：C2上上-O被被S取代，显效快、短。取代，显效快、短。5.N上的修饰：上的修饰：5,5取代巴比妥类氮原子上引入甲基，不仅降低了解离度取代巴比妥类氮原子上引入甲基，不仅降低了解离度而且增加了脂溶性。而且增加了脂溶性。巴比妥酸巴比妥酸【巴比妥类药物的构效关系【巴比妥类药物的构效关系(gun x)(gun x)第二十七页，共一百四十五页。结构修饰结构修饰(xish)(xish)及构效关系及构效关系 1）C5位上的修饰位上的修饰(xish)(xish)l l单取代单取代单取代单取代(qdi)(qdi)时，该类药物无镇时，该类药物无镇时，该类药物无镇时，该类药物无镇静催眠作用。静催眠作用。静催眠作用。静催眠作用。l l双取代有镇静催眠作用双取代有镇静催眠作用双取代有镇静催眠作用双取代有镇静催眠作用；双；双；双；双取代基的总取代基的总取代基的总取代基的总C C数达数达数达数达4 4个时立即产个时立即产个时立即产个时立即产生镇静催眠作用。生镇静催眠作用。生镇静催眠作用。生镇静催眠作用。巴比妥酸巴比妥酸巴比妥类药物巴比妥类药物第二十八页，共一百四十五页。C5位取代总碳数以位取代总碳数以4-8为最好为最好 n使脂水分配系数保持一定比值使脂水分配系数保持一定比值 n具有良好的镇静催眠作用具有良好的镇静催眠作用(zuyng)n碳数碳数超过超过8，可导致化合物具有，可导致化合物具有惊厥惊厥作用作用异戊巴比妥（中时效异戊巴比妥（中时效(shxio)）第二十九页，共一百四十五页。C5 位上有芳基取代位上有芳基取代(qdi)(qdi)时，则有抗癫痫作用。时，则有抗癫痫作用。苯巴比妥苯巴比妥第三十页，共一百四十五页。C5取取代代基基为为烯烯烃烃、环环烯烯烃烃，可可能能在在体体内内易易被氧化破坏，维持作用被氧化破坏，维持作用(zuyng)(zuyng)的时间短。的时间短。环己烯巴比妥（中时效环己烯巴比妥（中时效(shxio)）第三十一页，共一百四十五页。C5取取代代基基为为难难氧氧化化的的烷烷烃烃或或芳芳烃烃，维维持持(wich)(wich)作用的时间长。作用的时间长。苯巴比妥（长时效苯巴比妥（长时效(shxio)(shxio)）第三十二页，共一百四十五页。N上的修饰上的修饰 只能是单取代，只能是单取代，只能是单取代，只能是单取代，N N上引入甲基，上引入甲基，上引入甲基，上引入甲基，起效快，作用时间起效快，作用时间起效快，作用时间起效快，作用时间(shjin)(shjin)短，易代谢。短，易代谢。短，易代谢。短，易代谢。海索巴比妥（超短时效海索巴比妥（超短时效海索巴比妥（超短时效海索巴比妥（超短时效(shxio)(shxio)(shxio)(shxio)）n n海索巴比妥海索巴比妥海索巴比妥海索巴比妥pKa为为8.4，在生理，在生理pH值时，大约有值时，大约有90.91%未解离未解离(ji l)，因此起效快；因此起效快；n若在若在2个氮原子上都引入甲基，个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用则产生惊厥作用 第三十三页，共一百四十五页。O上的修饰上的修饰 将分子将分子(fnz)(fnz)中中C2 2上的上的O用用S取代，则为取代，则为取代，则为取代，则为硫代巴比妥类硫代巴比妥类硫代巴比妥类硫代巴比妥类，起，起效快，脂溶性大。效快，脂溶性大。硫喷妥钠硫喷妥钠第三十四页，共一百四十五页。构效关系构效关系(gun x)(gun x)n作用强弱和快慢与药物作用强弱和快慢与药物(yow)的理化性质有的理化性质有关关 1)药物的解离常数药物的解离常数pKa；2)脂水分配系数脂水分配系数lgP第三十五页，共一百四十五页。酸性解离常数对药效酸性解离常数对药效(yo xio)(yo xio)(yo xio)(yo xio)的影响的影响 脂水分配系数脂水分配系数(xsh)(xsh)(xsh)(xsh)对药效的影响对药效的影响 巴比妥类的结构巴比妥类的结构(jigu)(jigu)(jigu)(jigu)修饰修饰第三十六页，共一百四十五页。解离度影响解离度影响(yngxing)进入脑内药物的量，影响进入脑内药物的量，影响(yngxing)镇静、催眠镇静、催眠作用的强弱和作用的快慢作用的强弱和作用的快慢 在生理在生理pH7.4下，下，pKa越大，分子离子比越大，药物越大，分子离子比越大，药物(yow)越易吸收；越易吸收；酸性解离常数对药效酸性解离常数对药效(yo xio)的影响的影响药物药物 分子分子 透过细胞膜透过细胞膜 药物药物 离子离子 发生作用（与靶点结合）发生作用（与靶点结合）第三十七页，共一百四十五页。常用常用(chn yn)的巴比妥类药物的的巴比妥类药物的pKa和未解离百分率和未解离百分率巴比妥酸巴比妥酸 苯巴比妥酸苯巴比妥酸苯巴比妥苯巴比妥异戊巴比妥异戊巴比妥戊巴比妥戊巴比妥海索巴比妥海索巴比妥pKa4.123.757.407.98.08.4未解离未解离百分数百分数0.050.025075.9779.9290.91结构结构特点特点5位无取代；位无取代；保留两个保留两个氢氢5位一个苯位一个苯取代；保留取代；保留一个氢一个氢5位一个苯位一个苯基和一个基和一个乙基乙基5位一个异位一个异戊基和一个戊基和一个乙基乙基5位一个位一个2-戊基和一戊基和一个乙基个乙基5位一个环己位一个环己烯和一个甲烯和一个甲基，基，N上有上有一个甲基取一个甲基取代代镇静镇静作用作用无无无无长时长时中时中时短时短时超短时超短时第三十八页，共一百四十五页。巴比妥酸无活性n巴比妥巴比妥酸酸和和5-苯基巴比妥酸几乎不能透过苯基巴比妥酸几乎不能透过(tu u)细胞膜和血细胞膜和血脑屏障脑屏障n进入脑内的药量极微进入脑内的药量极微n无无镇静、催眠作用镇静、催眠作用pKa未解离百分率未解离百分率巴比妥酸巴比妥酸4.120.05苯巴比妥酸苯巴比妥酸3.750.02第三十九页，共一百四十五页。巴比妥酸易解离(ji l)的解释巴比妥酸巴比妥酸巴比妥类药物巴比妥类药物不产生不产生(chnshng)三三个个烯键的芳环烯键的芳环第四十页，共一百四十五页。脂水分配脂水分配(fnpi)(fnpi)(fnpi)(fnpi)系数对药效的影响系数对药效的影响脂水分配脂水分配脂水分配脂水分配(fnpi)(fnpi)系数系数系数系数 P P：P=Co/Cw 为化合物在脂相为化合物在脂相(o)和水相和水相(w)间达到平衡时的浓度比值。通常间达到平衡时的浓度比值。通常是以化合物在有机相中的浓度为分子，在水相中的浓度为分母。所是以化合物在有机相中的浓度为分子，在水相中的浓度为分母。所以以(suy)脂水分配系数可以简称脂水分配系数可以简称脂溶性与水溶性的比值。脂溶性与水溶性的比值。脂溶性与水溶性的比值。脂溶性与水溶性的比值。在构效关系研究中，这是一个十分重要的化学物的物理参数。在构效关系研究中，这是一个十分重要的化学物的物理参数。在构效关系研究中，这是一个十分重要的化学物的物理参数。在构效关系研究中，这是一个十分重要的化学物的物理参数。它有助于说明它有助于说明它有助于说明它有助于说明有机化合物有机化合物在体内的分配规律。在体内的分配规律。在体内的分配规律。在体内的分配规律。第四十一页，共一百四十五页。药物药物药物药物(yow)(yow)亲水性亲水性亲水性亲水性亲脂性亲脂性亲脂性亲脂性体液体液体液体液(ty)(ty)血脑屏障血脑屏障血脑屏障血脑屏障转运转运转运转运(zhun(zhun yn)yn)作用部位作用部位作用部位作用部位镇静镇静催眠催眠药物必须具有一定的脂水分配系数药物必须具有一定的脂水分配系数 保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位。保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位。第四十二页，共一百四十五页。巴比妥类药物构效关系巴比妥类药物构效关系(gun x)第四十三页，共一百四十五页。巴比妥类代谢过程对作用时间巴比妥类代谢过程对作用时间(shjin)的影响的影响C C5 5位取代基的氧化位取代基的氧化(ynghu)(ynghu)N-烃基代谢烃基代谢 C2脱硫脱硫脱硫脱硫 水解开环水解开环 药物药物(yow)(yow)作用时间长短与药物作用时间长短与药物(yow)(yow)的体内代的体内代谢速度有关。谢速度有关。多在肝脏代谢多在肝脏代谢第四十四页，共一百四十五页。巴比妥类药物巴比妥类药物C-5位取代基的氧化反应是代谢的主要途径。当位取代基的氧化反应是代谢的主要途径。当5位取代基位取代基为饱和直链烷烃或苯环时，不易被代谢氧化成为溶于水的结合物，难以通过为饱和直链烷烃或苯环时，不易被代谢氧化成为溶于水的结合物，难以通过肾脏排除，因此停留在体内的时间肾脏排除，因此停留在体内的时间(shjin)长，即药物的作用时间长，即药物的作用时间(shjin)长，长，如苯巴比妥是长效的巴比妥药物。当如苯巴比妥是长效的巴比妥药物。当5位取代基为支链烷烃或不饱和烃基时，位取代基为支链烷烃或不饱和烃基时，氧化代谢容易，易被排除；故镇静、催眠作用的时间氧化代谢容易，易被排除；故镇静、催眠作用的时间(shjin)短，如海索比短，如海索比妥为短效镇静药。妥为短效镇静药。司可巴比妥司可巴比妥5位取代位取代(qdi)基的生物氧化（基的生物氧化（1）第四十五页，共一百四十五页。5位取代基的生物(shngw)氧化（2）第四十六页，共一百四十五页。苯巴比妥苯巴比妥5位取代基的生物(shngw)氧化（3）第四十七页，共一百四十五页。酶促水解(shuji)开环第四十八页，共一百四十五页。3）脱硫）脱硫硫喷妥硫喷妥第四十九页，共一百四十五页。4）N脱烃基脱烃基第五十页，共一百四十五页。苯二氮卓类药物2012年3月9日第五十一页，共一百四十五页。苯二氮苯二氮苯二氮苯二氮卓卓类药物类药物为近为近4040年多来发展起来的一年多来发展起来的一类类镇静、催眠镇静、催眠(cumin)(cumin)、抗焦虑药、抗焦虑药，同时还有中枢，同时还有中枢性肌肉松弛、抗惊厥作用。性肌肉松弛、抗惊厥作用。苯二氮苯二氮卓卓类药物的发展类药物的发展(fzhn)(fzhn)(fzhn)(fzhn)由于其具有由于其具有较好的较好的抗焦虑抗焦虑和和镇静催眠镇静催眠作用，且作用，且安全范围大，安全范围大，毒副作用小，目前已取代其它药物毒副作用小，目前已取代其它药物(yow)而成为镇静、催眠、抗焦虑的而成为镇静、催眠、抗焦虑的首选药物首选药物。第五十二页，共一百四十五页。根据病因学分析统计，大约根据病因学分析统计，大约80%的失眠的失眠(sh min)患者都是由焦虑所患者都是由焦虑所引起的，本类药物对焦虑所致的失引起的，本类药物对焦虑所致的失眠眠(sh min)症具有症具有特殊的治疗价值特殊的治疗价值。第五十三页，共一百四十五页。苯二氮桌类的构效关系(gun x)常见(chn jin)苯二氮卓类药物结构第五十四页，共一百四十五页。A环为苯环环为苯环(bn hun)(bn hun)(bn hun)(bn hun)当苯环当苯环当苯环当苯环(bn hun)(bn hun)被其它芳杂被其它芳杂被其它芳杂被其它芳杂环如噻吩、吡啶等取代，环如噻吩、吡啶等取代，环如噻吩、吡啶等取代，环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好的生理活性。仍有较好的生理活性。仍有较好的生理活性。仍有较好的生理活性。C C7位引入吸电子基能增强位引入吸电子基能增强位引入吸电子基能增强位引入吸电子基能增强(zngqing)(zngqing)生理活性生理活性生理活性生理活性 第五十五页，共一百四十五页。B B环：环：具有七元具有七元(q yun)(q yun)(q yun)(q yun)亚胺亚胺-内酰胺的环内酰胺的环是产生药理作用的基本结构是产生药理作用的基本结构在在在在1 1位位位位N N上引入甲基可增强上引入甲基可增强上引入甲基可增强上引入甲基可增强(zngqing)(zngqing)(zngqing)(zngqing)活性；若此甲基被活性；若此甲基被活性；若此甲基被活性；若此甲基被代谢脱去仍保留活性代谢脱去仍保留活性代谢脱去仍保留活性代谢脱去仍保留活性 第五十六页，共一百四十五页。C3位的一个位的一个位的一个位的一个(y)(y)HH原子可被原子可被原子可被原子可被-OH-OH取代，虽活性稍有下降，但毒性取代，虽活性稍有下降，但毒性取代，虽活性稍有下降，但毒性取代，虽活性稍有下降，但毒性很低很低很低很低 4 4，5-5-位双键饱和位双键饱和位双键饱和位双键饱和(boh)(boh)可导致活可导致活可导致活可导致活性降低。性降低。性降低。性降低。第五十七页，共一百四十五页。C5 5-苯基苯基(bn j)(bn j)上的上的2位引入吸电子位引入吸电子基（基（ClFBrNO2 2CFCF3 3HH）可增）可增）可增）可增强活性强活性强活性强活性 在在在在1,21,2位及位及位及位及4,54,5位并入位并入位并入位并入(bn r)(bn r)杂环可增强活性杂环可增强活性杂环可增强活性杂环可增强活性B B环环环环1 1，2 2位的酰胺键和位的酰胺键和位的酰胺键和位的酰胺键和4 4，5 5位位位位的亚胺键在酸性条件下都可以的亚胺键在酸性条件下都可以的亚胺键在酸性条件下都可以的亚胺键在酸性条件下都可以发生水解发生水解发生水解发生水解(shuji)(shuji)开环反应开环反应开环反应开环反应 第五十八页，共一百四十五页。地西泮（Diazepam）1-甲基-5-苯基(bn j)-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮定位(dngwi)氢（指示氢）第五十九页，共一百四十五页。标标 氢氢 杂环杂环中中拥拥有最多数目的非聚集双有最多数目的非聚集双键键。当。当杂环满杂环满足了足了这这个个条件后，条件后，环环中仍然有中仍然有饱饱和和(boh)的碳原子或氮原子，的碳原子或氮原子，则这则这个个饱饱和和(boh)的原子上所的原子上所连连接的接的氢氢原子称原子称为为“标氢标氢”或或“指示指示氢氢”。用其。用其编编号加号加H（大写斜体）表示。例如：（大写斜体）表示。例如：1H-吡咯(blu)2H-吡咯 2H-吡喃 4H-吡喃第六十页，共一百四十五页。三唑仑三唑仑Triazolam水解反应几乎水解反应几乎(jh)都在都在4，5位位上进行上进行增强增强(zngqing)(zngqing)药物生理药物生理活性活性在在1，2位骈入位骈入三唑环三唑环增加增加(zngji)了药物的了药物的稳定性稳定性增加了药物增加了药物与受体的亲和力与受体的亲和力第六十一页，共一百四十五页。三唑仑三唑仑 按一类按一类(y li)(y li)麻醉药管理麻醉药管理【三唑仑】（【三唑仑】（Triazolam）（别名）（别名迷昏药迷昏药、蒙汗药蒙汗药、麻醉药麻醉药）强力的安眠强力的安眠(nmin)(nmin)镇定用药，致眠效果是安定的镇定用药，致眠效果是安定的5050至至100100倍。倍。每次用药每次用药0.25mg-0.5mg0.25mg-0.5mg，可持续六个小时以上。无任何味，可持续六个小时以上。无任何味道，压碎后可溶于水、饮料、食品或伴随酒精类服用。道，压碎后可溶于水、饮料、食品或伴随酒精类服用。第六十二页，共一百四十五页。Diazepam的代谢产物有活性，被开发成药物使用的代谢产物有活性，被开发成药物使用(shyng)，即为，即为奥沙西泮奥沙西泮和和替马西泮替马西泮。这两个药物的催眠作。这两个药物的催眠作用较弱，副作用较小，半衰期较短，用较弱，副作用较小，半衰期较短，适宜老年人和肝肾功适宜老年人和肝肾功能不良者使用能不良者使用。奥沙西泮奥沙西泮替马西泮替马西泮第六十三页，共一百四十五页。水水解解(shuji(shuji(shuji(shuji)开开环环反反应应空气空气(kngq)中稳定，酸、碱中受热水解中稳定，酸、碱中受热水解第六十四页，共一百四十五页。应用格式添加氢 标氢在环系上为了在环系上为了(wi le)提供结构特征而提供结构特征而添加添加的两的两个氢中的一个，不是结构位置上的。个氢中的一个，不是结构位置上的。确定环上饱和元素确定环上饱和元素(yun s)位置，可指示位置，可指示主要功能基。主要功能基。由定位由定位(dngwi)号、号、H、圆圆括号括号，接在结构特征定位，接在结构特征定位号的后。号的后。由定位号和由定位号和H置于环系之前置于环系之前第六十八页，共一百四十五页。合成合成(hchng)(hchng)路线路线 从从3-苯苯-5-氯嗯呢在甲苯中用硫酸二甲酯在氮上甲基化，再用铁粉在酸性条件下还原，得氯嗯呢在甲苯中用硫酸二甲酯在氮上甲基化，再用铁粉在酸性条件下还原，得2-甲氨基甲氨基(nj)-5-氯氯-二苯甲酮。与氯乙酰氯酰化后，生成二苯甲酮。与氯乙酰氯酰化后，生成2-N-甲基甲基-氯乙酰氨基氯乙酰氨基-5-氯二苯甲酮，与氯二苯甲酮，与盐酸乌洛托品作用，得地西泮。盐酸乌洛托品作用，得地西泮。第六十九页，共一百四十五页。2.5.3 构效关系构效关系(gun x)第七十一页，共一百四十五页。第二节 抗癫痫药第七十二页，共一百四十五页。癫痫是由于癫痫是由于(yuy)(yuy)(yuy)(yuy)大脑局部大脑局部病灶神经元兴奋病灶神经元兴奋性过高性过高，产生阵发性放电，并向周围扩散而出，产生阵发性放电，并向周围扩散而出现的现的大脑功能性失调综合征大脑功能性失调综合征。癫痫病的概念(ginin)是大脑神经细胞异常放电引起的一种慢是大脑神经细胞异常放电引起的一种慢性性(mn xng)、反复性、突然发作性、阵发性、短、反复性、突然发作性、阵发性、短暂性的大脑功能障碍。暂性的大脑功能障碍。换句话说换句话说第七十三页，共一百四十五页。癫痫癫痫(dinxin)(dinxin)发作发作大发作大发作(全身全身-阵挛性发作阵挛性发作)小发作小发作(失神发作失神发作)精神运动性发作精神运动性发作局部性发作局部性发作癫痫癫痫(dinxin)(dinxin)(dinxin)(dinxin)持续状态持续状态 癫痫病有三大特点：癫痫病有三大特点：具有突发性，暂时性和具有突发性，暂时性和反复反复(fnf)(fnf)(fnf)(fnf)发作性发作性。癫痫发作癫痫发作第七十四页，共一百四十五页。分类分类(fn li)(fn li)环内酰脲类：环内酰脲类：苯妥英钠苯妥英钠巴比妥类：苯巴比妥巴比妥类：苯巴比妥苯二氮卓类：苯二氮卓类：地西泮地西泮、氯硝西泮、氯硝西泮二苯二氮杂卓类：卡马西平二苯二氮杂卓类：卡马西平其他其他(qt)(qt)(qt)(qt)第七十五页，共一百四十五页。环内酰脲结构环内酰脲结构(jigu)类型类型第七十六页，共一百四十五页。n乙内酰脲类第七十七页，共一百四十五页。代表代表(dibio)(dibio)药物苯妥英钠药物苯妥英钠 （大伦丁钠）（大伦丁钠）5,5-二苯基二苯基-2,4-咪唑咪唑(m zu)(m zu)烷二酮钠盐烷二酮钠盐第七十八页，共一百四十五页。理化理化(lhu)(lhu)性质性质 吸湿性和酸性吸湿性和酸性(sun xn)(sun xn)水解水解鉴别反应鉴别反应第七十九页，共一百四十五页。吸湿性和酸性吸湿性和酸性(sun xn)(sun xn)（苯妥英钠）（苯妥英钠）烯醇互变显酸性烯醇互变显酸性(sun xn)(sun xn)，与钠成盐；，与钠成盐；n 苯妥英 弱酸性，不溶于水；n 苯妥英钠 碱性，溶于水；钠盐具有吸湿性，空气中易吸收钠盐具有吸湿性，空气中易吸收COCO2 2，析出苯妥英。，析出苯妥英。钠盐水溶液呈碱性钠盐水溶液呈碱性第八十页，共一百四十五页。水解水解(shuji)(shuji)性（苯妥英钠）性（苯妥英钠）环状酰脲结构易水解而发生浑浊环状酰脲结构易水解而发生浑浊(hnzhu)(hnzhu)，应密闭保存。，应密闭保存。与碱加热，环状酰脲结构开环，分解产生与碱加热，环状酰脲结构开环，分解产生二苯基脲二苯基脲基乙酸基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并释放出氨。，最后生成二苯基氨基乙酸，并释放出氨。（可供鉴别）（可供鉴别）第八十一页，共一百四十五页。鉴别鉴别(jinbi)(jinbi)反应（苯妥英那）反应（苯妥英那）1）银盐的生成银盐的生成(shn chn)(shn chn)(shn chn)(shn chn)第八十二页，共一百四十五页。与二氯化汞生成白色与二氯化汞生成白色与二氯化汞生成白色与二氯化汞生成白色(bis)(bis)(bis)(bis)沉淀沉淀沉淀沉淀 本品的水溶液中加入二氯化汞试液，可生成白色沉淀，本品的水溶液中加入二氯化汞试液，可生成白色沉淀，在氨试液中不溶。巴比妥类的药物在氨试液中不溶。巴比妥类的药物(yow)，虽也有汞盐反应，虽也有汞盐反应，但所得沉淀溶于氨试液中，可以区别。但所得沉淀溶于氨试液中，可以区别。第八十三页，共一百四十五页。3 3）吡啶硫酸铜）吡啶硫酸铜）吡啶硫酸铜）吡啶硫酸铜溶液溶液溶液溶液 作用作用作用作用(zuyng)(zuyng)生成蓝色络盐生成蓝色络盐生成蓝色络盐生成蓝色络盐 （用（用（用（用于鉴别苯妥英钠与巴比妥类药物）。于鉴别苯妥英钠与巴比妥类药物）。于鉴别苯妥英钠与巴比妥类药物）。于鉴别苯妥英钠与巴比妥类药物）。第八十四页，共一百四十五页。体内代谢体内代谢(dixi)(dixi)及其主要代谢及其主要代谢(dixi)(dixi)产物产物 在肝脏代谢，代谢物主要为无活性的在肝脏代谢，代谢物主要为无活性的5-(4-羟基苯基羟基苯基)-5-苯乙内酰脲。它与葡萄糖醛酸结合排出体外。约苯乙内酰脲。它与葡萄糖醛酸结合排出体外。约20%以原形以原形(yunxng)由尿排出，在碱性尿中排泄较快。由尿排出，在碱性尿中排泄较快。第八十五页，共一百四十五页。临床临床(ln chun)(ln chun)用途用途 n治疗癫痫治疗癫痫(dinxin)大发作和部分性发作的首大发作和部分性发作的首选药选药 n但对小发作无效但对小发作无效 第八十六页，共一百四十五页。n三环类抗癫痫药第八十七页，共一百四十五页。合成合成(hchng)路线（卡马西平）路线（卡马西平）5H-10，11-二氢二苯并氮杂卓出发二氢二苯并氮杂卓出发(chf)，经，经5位氯甲酰位氯甲酰化、化、10位溴代、脱位溴代、脱HBr和氨解等反应而得。和氨解等反应而得。消除(xioch)第八十八页，共一百四十五页。临床临床(ln chun)用途用途 广谱抗癫痫广谱抗癫痫(dinxin)药药第八十九页，共一百四十五页。相关相关(xinggun)药物药物n10位引入羰基位引入羰基(tn j)，得到奥卡西平，得到奥卡西平 n奥卡西平的耐受性更好奥卡西平的耐受性更好 第九十页，共一百四十五页。小小 结结抗癫痫药的结构抗癫痫药的结构(jigu)类型类型 苯妥英钠的结构、命名苯妥英钠的结构、命名(mng mng)及临床用途。及临床用途。第九十一页，共一百四十五页。第三节 抗精神病药第九十二页，共一百四十五页。用以治疗各种精神失常疾患用以治疗各种精神失常疾患的药物的药物(yow)，统称为，统称为抗精神失常药抗精神失常药。抗精神失常药抗精神失常药定义定义(dngy)：第九十三页，共一百四十五页。抗精神病药抗精神病药抗抑郁药抗抑郁药抗焦虑药抗焦虑药抗躁狂症药抗躁狂症药作用特点作用特点临床临床(ln chun)应应用用根据根据(gnj)进行进行(jnxng)分类分类分类：分类：第九十四页，共一百四十五页。抗精神病药抗精神病药n又称强安定药、神经又称强安定药、神经(shnjng)阻滞药、抗精神分裂阻滞药、抗精神分裂症药症药n能在不影响意识清醒的条件下能在不影响意识清醒的条件下n控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状n激活精神，改善退缩、淡漠等症状激活精神，改善退缩、淡漠等症状 第九十五页，共一百四十五页。药物药物(yow)特点特点n具有不同程度的具有不同程度的镇静镇静作用作用 n抗精神病作用是药物的选择性对抗和治疗抗精神病作用是药物的选择性对抗和治疗(zhlio)，而不是通过镇静作用，而不是通过镇静作用n长期应用一般不产生成瘾性长期应用一般不产生成瘾性 第九十六页，共一百四十五页。作用作用(zuyng)(zuyng)机制机制 精神分裂症的病因是由于脑内多巴胺精神分裂症的病因是由于脑内多巴胺（DA）神经系统）神经系统(shnjngxtng)的功能亢进，使的功能亢进，使脑部多巴胺过量所致脑部多巴胺过量所致。药物的抗精神分裂症作用主要与药物的抗精神分裂症作用主要与阻断阻断(z dun)多巴胺受体有关多巴胺受体有关。第九十七页，共一百四十五页。吩噻嗪类吩噻嗪类：氯丙嗪氯丙嗪、奋乃静、奋乃静噻吨类（杂硫蒽类）：氯普噻吨噻吨类（杂硫蒽类）：氯普噻吨 （泰尔登）（泰尔登）二苯氮卓类：氯氮平二苯氮卓类：氯氮平丁酰苯类：丁酰苯类：氟哌啶醇氟哌啶醇 其他其他(qt)(qt)(qt)(qt)：苯酰胺类：舒必利苯酰胺类：舒必利 分分 类类三三环环类类第九十八页，共一百四十五页。1.吩噻嗪类药物的发展吩噻嗪类药物的发展(fzhn)早在早在20世纪世纪40年代就已发现某些抗组织胺药具有年代就已发现某些抗组织胺药具有镇静作用，在镇静作用，在研究吩噻嗪类抗组胺研究吩噻嗪类抗组胺(z n)药异丙嗪的构药异丙嗪的构效关系效关系时发现了时发现了氯丙嗪氯丙嗪。吩噻嗪类吩噻嗪类 异丙嗪异丙嗪氯丙嗪氯丙嗪（冬眠（冬眠(dngmin)灵）灵）第九十九页，共一百四十五页。异丙嗪异丙嗪氯丙嗪氯丙嗪（冬眠（冬眠(dngmin)灵）灵）吩噻嗪环与侧链间吩噻嗪环与侧链间C为为3时，抗组织胺作用减小，时，抗组织胺作用减小，安定安定(ndng)作用增强作用增强。氯丙嗪与异丙嗪第一百页，共一百四十五页。氯丙嗪氯丙嗪的成功的成功(chnggng)(chnggng)发现也导致了对吩噻嗪类药物的深入发现也导致了对吩噻嗪类药物的深入研究，构效关系和结构改造的结果得到了一系列的研究，构效关系和结构改造的结果得到了一系列的三环类抗三环类抗精神病药物精神病药物。氯丙嗪氯丙嗪（X=Cl）乙酰丙嗪（乙酰丙嗪（X=COCH3）三氟丙嗪（三氟丙嗪（X=CF3）氯丙嗪具有很强的抗精神失常作用氯丙嗪具有很强的抗精神失常作用(zuyng)(zuyng)。氯丙嗪的发现氯丙嗪的发现开辟了精神病的化学治疗的新领域；有精神科开辟了精神病的化学治疗的新领域；有精神科阿司匹林阿司匹林之称。之称。第一百零一页，共一百四十五页。N10侧链上的二甲氨基用碱性杂环取代侧链上的二甲氨基用碱性杂环取代(qdi)，其中以哌嗪的衍生物疗效较好。，其中以哌嗪的衍生物疗效较好。奋乃静奋乃静第一百零二页，共一百四十五页。氯丙嗪氯丙嗪环上环上2位氯原子位氯原子引起分子的不对称性，引起分子的不对称性，优势构象中侧链倾斜优势构象中侧链倾斜(qngxi)于含于含氯原子的苯环氯原子的苯环是该是该类药物分子抗精神病作用的重要结构特征，类药物分子抗精神病作用的重要结构特征，失失去氯原子则无抗精神病的作用去氯原子则无抗精神病的作用。氯丙嗪氯丙嗪第一百零三页，共一百四十五页。X-线衍射结构线衍射结构(jigu)(jigu)测定测定 氯丙嗪氯丙嗪和多巴胺的顺式构象和多巴胺的顺式构象(C)(C)能部分能部分(b fen)(b fen)重叠，反重叠，反式式(D)(D)则不能重叠则不能重叠.氯丙嗪氯丙嗪多巴胺多巴胺重叠重叠(chngdi)的构象的构象 吩噻嗪类吩噻嗪类主要是主要是与多巴胺受体结合与多巴胺受体结合，阻断神经递质多巴，阻断神经递质多巴胺与受体的结合，从而发挥药效。胺与受体的结合，从而发挥药效。第一百零四页，共一百四十五页。利用侧链的醇羟基与利用侧链的醇羟基与长链脂肪酸成脂长链脂肪酸成脂，可增，可增加药物的脂溶性，在体内吸收加药物的脂溶性，在体内吸收(xshu)减慢，水解成减慢，水解成原药的速度较慢，是可延长作用时间的前药，原药的速度较慢，是可延长作用时间的前药，特别适用于需长时期治疗且服药不