中频电疗产品注册核心技术审查指导原则.docx

附件3中频电疗产品注册技术审查指引原则（修订版）本指引原则旨在给出中频电疗产品注册系统、具备指引意义指南性文献，一方面有助于审评人员对中频电疗产品上市前安全性和有效性进行精确、高效评价，另一方面有助于指引公司规范产品研究开发和生产管理。本指引原则系对中频电疗产品普通规定，注册申请人应根据详细产品特性对注册申报资料内容进行充实和细化。注册申请人还应根据详细产品特性拟定其中详细内容与否合用，若不合用，需详细阐述其理由及相应科学根据。本指引原则是对注册申请人和审评人员指引性文献，但不涉及注册审批所涉及行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有可以满足有关法规规定其她办法，也可以采用，但是需要提供详细研究资料和验证资料，还应遵循有关法规。本指引原则是在现行法规和原则体系，以及当前认知水平下制定，随着法规和原则不断完善，以及科学技术不断发展，本指引原则有关内容也将进行适时调节。一、合用范畴本指引原则合用于第二类电疗仪器中中频电疗仪，是指用频率1kHz100kHz电流治疗疾病仪器。在组合式设备中，附加某些应符合相应专用原则，本指引原则未涉及有关规定。二、技术审查要点（一）产品名称规定中频电疗产品产品名称应以产品输出信号特性为根据，如“中频电疗仪”等，不适当采用预期病症，如“肝病治疗仪”等。（二）产品构造和构成主机（信号产生及控制装置）、电极、导线及其她附属部件。（三）产品工作原理/作用机理产品工作原理：1.中频电疗法是应用频率为1kHz100kHz交流电（涉及正弦波、脉冲波和调制波等）进行治疗、康复办法。2.当前在物理治疗行业，重要将中频电疗法划分为等幅中频电疗法、低频调制中频电疗法和干扰电疗法。3.调制中频及干扰电流目是运用载波为中频电流其穿透力强特点将调制波或干扰波送入人体，以实现深度治疗作用。产品作用机理：1.镇痛作用：（1）中频电流可兴奋周边神经粗纤维，通过“闸门”调控，抑制传导疼痛感觉细纤维，达到镇痛效果。（2）中频电流可以扩张血管，增进血液循环，加速局部致痛物质排出。（3）中频电刺激还可使人体释放具备镇痛作用吗啡样物质。2.改进局部血液循环，增进炎症消散：（1）轴突反射及三联反映：轴突反射是指当电流作用于人体表面时，电刺激经传入神经至脊髓后角，兴奋传出神经，使皮肤小动脉扩张，导致电极下皮肤表面呈现弥漫性发红。皮肤受刺激时还会释放出组织胺、P物质、乙酰胆碱等，它们能使动脉扩张。此外电刺激自身可直接引起动脉扩张。以上三个方面称为三联反映。（2）肌肉收缩作用：低频调制波或干扰波可引起肌肉收缩，肌肉节律性收缩和舒张形成“泵”作用，从而增进血液和淋巴液回流。（3）肌肉活动代谢产物：肌肉活动代谢产物，如乳酸、ATP、ADP等均有明显血管扩张作用。3.软化瘢痕、松解粘连：中频电流能扩大细胞与组织间隙，松解粘连结缔组织纤维、肌纤维、神经纤维。4.兴奋神经肌肉组织：低频调制波或干扰波能变化细胞膜离子通透性，导致细胞膜内外极性变化，使膜电位去极化，形成动作电位，因而兴奋神经肌肉，产生肌肉收缩。（四）注册单元划分原则和实例中频电疗产品注册单元原则上以技术构造、性能指标为划分根据，预期用途不作为划分注册单元根据。1.不同电击防护类型应作为不同注册单元进行注册。如电击防护类型分别为I类和类两种中频电疗仪，应划分为两个注册单元。2.重要性能指标不能覆盖两种或两种以上中频电疗仪，应按照两个或两个以上注册单元进行注册。（五）产品合用有关原则依照产品自身特点合用表1中有关原则：表1 有关产品原则原则编号原则名称GB/T 191包装储运图示标志GB 9706.1医用电气设备第1某些：安全通用规定GB 9706.15医用电气设备第11某些：安全通用规定并列原则：医用电气系统安全规定GB/T 14710医用电器环境规定及实验办法GB/T 16886.1医疗器械生物学评价第1某些：风险管理过程中评价与实验GB/T 16886.5医疗器械生物学评价第5某些：体外细胞毒性实验GB/T 16886.10医疗器械生物学评价第10某些：刺激与迟发型超敏反映实验YY 0505医用电气设备第12某些：安全通用规定-并列原则：电磁兼容规定和实验YY 0607医用电气设备第2某些：神经和肌肉刺激器安全专用规定YY/T 0696神经和肌肉刺激器输出特性测量YY 0868神经和肌肉刺激器用电极上述原则涉及了产品技术规定中经常涉及到部件原则和办法原则。有公司还会依照产品特点引用某些行业外原则和某些较为特殊原则。产品合用及引用原则审查可以分两步来进行。一方面对引用原则齐全性和适当性进行审查，也就是在编写产品技术规定期与产品有关国家、行业原则与否进行了引用，以及引用与否精确。可以通过对“符合性声明”中声明符合有关原则与否齐全、适当来进行审查。此时，应注意原则编号、原则名称与否完整规范，年代号与否有效。另一方面对引用原则采纳状况进行审查。即所引用原则中条款规定，与否在产品技术规定中进行了实质性条款引用。上述原则如有新版发布实行，应执行最新版本。（六）产品合用范畴/预期用途、禁忌症中频产品预期用途应体现临床适应证和作用范畴。例如：该产品对肩周炎具备消炎和镇痛作用。该产品具备锻炼肌肉作用，增进周边神经修复。该产品具备软化注射后硬结，松解术后粘连、肠粘连作用。中频产品禁忌症至少应涉及表3中“禁忌症”某些内容。（七）产品重要风险及研究规定中频电疗产品风险管理报告应符合YY/T 0316医疗器械风险管理对医疗器械应用关于规定，审查要点涉及：1.与产品关于安全性特性鉴定可参照YY/T 0316附录C；2.危害、可预见事件序列和危害处境判断可参照YY/T 0316附录E、I；3.风险控制方案与实行、综合剩余风险可接受性评价及生产和生产后监视有关办法可参照YY/T 0316附录F、G、J；4.风险可接受准则，减少风险办法及采用办法后风险可接受限度，与否有新风险产生。表2根据YY/T 0316附录E（表E.1）列举了中频电疗产品关于也许危害示例不完全清单，以协助鉴定与中频电疗治疗产品关于危害。公司还应依照自身产品特点拟定其她也许危害。针对产品各项风险，公司应采用控制办法，保证风险降到可接受限度。表2 中频电疗产品重要危害序号危害类型也许危害1能量危害电能（电击）2热能（皮肤电极表面温升）电灼、电流密度（电极面积、输出强度）3生物学危害生物污染（感染）4生物不相容性（过敏）5环境危害电磁兼容性（电磁发射及干扰）6使用中危害不恰当标记（标志、标签）不恰当操作阐明（八）产品技术规定应涉及重要性能指标下列术语定义合用于本指引原则：差屡屡率范畴：干扰电治疗设备两路不同频率输出之间频率之差范畴。动态节律：形成干扰中频电流幅度调制周期。差频变化周期：干扰电治疗设备两路不同频率输出之间频率之差范畴变化周期。中频电疗产品应至少涉及如下技术指标规定：1.工作频率为1kHz100kHz范畴内单一频率或频段，频率允差10%。2.输出电流：在500负载电阻下，输出电流必要不超过如下限值：频率1500Hz，为80mA（r.m.s）；频率1500Hz为100mA（r.m.s）。3.输出电流稳定度：不同负载下输出电流变化率应不不不大于10%。4.调制频率范畴：低频调制中频电疗设备调制频率应在0150Hz范畴内。5.差屡屡率范畴：干扰电治疗设备差屡屡率应在0200Hz范畴内。6.调幅度：低频调制中频电疗设备输出波形应有调幅度指标，或持续在0%100%调幅度范畴内可调，调幅度允差5%。7.动态节律：动态干扰电治疗设备动态节律为4s10s。8.差频变化周期：干扰电治疗设备差频变化周期为15s30s。9.持续工作时间应不少于4h。10.设备载波及调制波频率和波形应加以描述。11.处方类型及载波波形应加以描述。12.电极：如为自制产品，应按照GB/T 16886系列原则进行生物学实验，同步还应考虑均匀性、电阻率、尺寸、连接性能、持粘性（若合用）、剥离强度（若合用）、加热性能（若合用）、抽吸力（若合用）等有关规定。如为外购产品，应购买已获得医疗器械产品注册证产品。13.安全应满足：（1）GB 9706.1医用电气设备第1某些：安全通用规定。（2）YY 0607医用电气设备第2某些：神经和肌肉刺激器安全专用规定。（3）YY 0505医用电气设备第12某些：安全通用规定-并列原则：电磁兼容规定和实验。14.环境实验应满足：GB/T 14710医用电器环境规定及实验办法。（九）同一注册单元内注册检查代表产品拟定原则和实例中频电疗产品同一注册单元内所检测产品应当是可以代表本注册单元内其她产品安全性和有效性典型产品。如某公司生产同一注册单元内两个型号中频电疗仪，一种型号为一路输出，另一种型号为两路输出，在进行产品检测时，可只对两路输出型号产品进行检测。（十）产品生产制造有关规定应明确产品生产工艺过程，可采用流程图形式，并阐明其过程控制点，且应结合产品实际生产过程细化产品生产工艺简介，应能体现出外协加工某些（如有）、半成品加工过程，工艺流程图中应明示核心工序、特殊过程（如有）、过程控制点、各生产检查工序对环境规定、使用有关设备及对设备精度规定等有关信息。应详细简介研制场地、生产场地状况，并应结合前面简介产品加工工艺，以及工序和工位划分、预测产量、生产线划分等实际需求细化研发、生产、检查、库房场地面积、环境控制等有关状况阐明。有各种研制、生产场地，应简介每个研制、生产场地实际状况。（十一）产品临床评价细化规定中频电疗产品临床评价应符合医疗器械注册管理办法（国家食品药物监督管理总局令第4号）和医疗器械临床评价技术指引原则（国家食品药物监督管理总局告示第14号）规定。中频电疗产品临床评价大体可分为两种状况：第一种状况是中频电疗产品作用机理为前面简介四种理论，预期适应证包括在表3内，且产品技术指标与本指引原则规定完全一致，申报公司可按照医疗器械临床评价技术指引原则（国家食品药物监督管理总局告示第14号）中“五、列入免于进行临床实验医疗器械目录产品临床评价规定”提交临床评价资料。第二种状况是中频电疗产品治疗作用采用其她临床作用机理，或预期适应证不在附表内，或产品技术指标不能与本指引原则规定完全一致，则申报公司应按照医疗器械临床评价技术指引原则（国家食品药物监督管理总局告示第14号）中“六、通过同品种医疗器械临床实验或临床使用获得数据进行分析评价规定”或“七、临床实验有关规定”提交临床评价资料。中频电疗产品临床实验应符合如下规定：临床实验方案应合理、科学，可以验证产品预期用途。方案中临床病例数拟定理由应充分、科学；选取对象范畴应明确，涵盖产品预期用途；临床评价原则应清晰明确，且得到临床公认。普通来说，临床实验方案应涉及如下内容：实验背景、实验目、研究假设、实验产品名称及规格、对照产品名称、规格及选取理由、病人入选及排除原则、重要疗效评价指标及评价办法、次要疗效评价指标及安全性评价指标、样本量拟定根据（含样本量计算公式及其参数来源）、随访期、实验质量控制办法、数据管理办法、记录分析办法及病人风险与获益评估等。临床实验报告应符合方案规定。临床实验成果应明确，计量或计数成果可靠，并进行记录学分析；实验效果分析应明确记录成果临床意义；临床实验结论应明确该产品预期用途，符合临床实验目。临床实验报告需有医院签章，其内容应能验证该产品预期用途。普通来说，临床实验报告应涉及如下内容：实验背景、实验目、研究假设、实验产品名称及规格、对照产品名称、规格及选取理由、病人入选及排除原则、重要疗效评价指标及评价办法、次要疗效评价指标及安全性评价指标、样本量拟定根据（含样本量计算公式及其参数来源）、随访期、实验质量控制办法、数据管理办法、记录分析办法及病人风险与获益评估等。在审查中频电疗产品临床实验方案和报告时，应注意如下几点：（1）临床病例数拟定理由拟定临床实验例数就是计算实验样本量大小。太少样本会得出不对的结论，太多样本挥霍时间和资源，因而，有必要在临床实验方案中合理地拟定样本量大小。样本量预计要考虑如下因素影响：陈述无效假设H0和备择假设H1。基于无效假设中成果变量选取恰当记录检查办法（如t-test，2）。与同类产品或与原则治疗（对照组）相比，预计合理效应大小（组间治疗差别）；对于非劣效实验，应提供临床及记录学承认非劣效界值；对于单组目的值实验，应提供目的值拟定根据。设定明显性水平和记录效能（a，b），普通取双侧明显性水平0.05（单侧明显性水平0.025）、检查效能至少80%及单侧或双侧检查。列出对的公式预计样本量。考虑失访和脱离病例等其她因素影响，临床实际病例数应在计算样本量基本上至少增长20%。中频器械临床适应证比较广泛，应针对每一适应证进行符合记录学规定临床实验。详细审查时，要看临床实验方案中病例数拟定理由与否充分，与否考虑以上几种因素影响。拟定病例数与否涵盖要验证适应证。（2）拟定入选原则和排除原则临床实验方案应预先制定明确入选原则和排除原则，入选原则应有明确诊断原则，诊断原则应是临床公认。符合入选条件且乐意参加临床实验并订立知情批准书方可拟定为入选对象，入选对象应具备符合该适应证人群普遍代表性。（3）临床普通资料临床实验报告中应明确临床实验起始时间，参加临床实验入选对象基本状况，涉及入选对象数量、年龄、性别、病种、病情轻重、病程分布、住院和门诊病人比例等信息。所有入选对象应符合入选原则和排除原则。为了客观评价实验产品治疗效果，应对参加实验组和对照组入选对象这些基本状况进行记录学分析，验证两组间人群均衡可比性。（4）实验办法实验办法是对方案中总体设计内容详细实行。中频电疗产品临床应采用随机平行对照设计，以避免由于组间不均衡而导致两组人群不可比。对照组可采用已上市、具备合法资质、疗效的确同类产品，或者采用临床公认有效老式治疗办法。实验与否采用盲法可依照详细状况设立。（5）临床评价原则中频电疗产品治疗作用多数都是缓和疾病症状，建议在评价这些症状时，将症状量化，并建立临床评价原则。例如，在评价疼痛时，可采用数字评分法、文字描述法和视觉模仿评分法等办法将疼痛分级量化。对治疗效果评价可建立四级评价原则。即：显效：治疗先后疼痛改进率80%。有效：疼痛改进率50%80%。进步：疼痛改进率20%50%。无效：疼痛改进率20%。以显效+有效病例数记录有效率。（6）临床实验成果应按照方案规定记录学办法及疗效评价办法进行记录分析（涉及组内和组间分析），给出分析成果。必要时提供实验数据记录分析报告。（7）临床实验效果分析临床研究者应在临床实验报告中，依照记录分析成果进行分析，并做出临床意义解释。（8）临床实验结论临床研究者应依照临床实验数据成果、效果分析得出结论。临床结论应客观、科学、公正，在实验成果中有据可查。（9）适应证、合用范畴、禁忌症和注意事项依照临床实验成果和结论拟定相应适应证、合用范畴，这是审批部门进行审批根据。禁忌症和注意事项是临床研究者在实验中发现或预见问题，提示申报者不断改进。表3 临床适应证列表序号作用机理适应证举例禁忌症1镇痛作用肩周炎、肱骨外上髁炎、颈椎病、腰椎间盘突出症、退行性骨性关节病、风湿性关节炎、类风湿关节炎、捩伤、挫伤、肌纤维织炎、肌肉劳损、狭窄性腱鞘炎、盆腔炎、附件炎、慢性咽喉炎、乳腺增生、坐骨神经痛、周边神经伤病、关节挛缩、慢性前列腺炎。出血倾向、急性化脓性炎症局部、恶性肿瘤局部、心脏起搏器局部、金属内置物局部、心区、孕妇下腹部。2改进局部血液循环，增进炎症消散肩周炎、肱骨外上髁炎、颈椎病、腰椎间盘突出症、退行性骨性关节病、风湿性关节炎、类风湿关节炎、捩伤、挫伤、肌纤维织炎、肌肉劳损、狭窄性腱鞘炎、盆腔炎、附件炎、慢性咽喉炎、乳腺增生、坐骨神经痛、周边神经伤病、关节挛缩、慢性前列腺炎、肌炎、骨折延迟愈合、雷诺病。3软化瘢痕松解粘连瘢痕、瘢痕挛缩、术后粘连、肠粘连、炎症后硬化、注射后硬结、阴茎海绵体硬结、血肿机化、狭窄性腱鞘炎。4兴奋神经肌肉神经或肌肉伤病后肌肉功能障碍、废用性肌萎缩、术后肠麻痹、尿潴留、便秘、声带麻痹、胃下垂。（十二）产品不良事件历史记录依照国家及北京市药物不良反映监测中心提供信息，电脑中频电疗仪用于治疗颈椎间盘突出症过程中曾发生如下不良事件：电极紧贴皮肤通电20分钟后，局部浮现皮肤潮红，随后停止使用，随后继续浮现局部皮肤瘙痒、皮疹等不适，边界清晰。初步分析因素：1.电极与皮肤接触不紧密，导致局部形成电势差，产生电离作用。整治办法为在阐明书中阐明“治疗时电极片应与治疗部位紧密接触”。2.电极片生物相容性不符合规定，导致产生过敏反映。整治办法为将电极片置入纯棉布套后实行治疗。3.电极片清洁消毒不够。整治办法为将电极片消毒清洗规定在阐明书中明确。4.电极片老化应及时更换，不适当时间过长，普通为一年。（十三）产品阐明书和标签规定阐明书和标签除应当符合医疗器械阐明书和标签管理规定（国家食品药物监督管理总局令第6号）和YY 0607中6.8规定外，还应结合产品特点明确如下内容：1.产品性能指标应符合产品原则中有关规定。2.如提及处方与适应证相应关系，应提供有关证明资料或明确此相应关系仅提供参照。3.禁忌症至少应涉及表3中“禁忌症”中内容。4.注意事项至少应涉及如下项目：（1）电极必要与皮肤充分均匀接触，否则有灼伤危险。（2）两电极不可同步置于心脏投影区先后、左右，任何电极放置办法电流都不可以流过心脏。（3）使用中如有任何不适，应及时停止治疗。（4）每次使用完毕后，电极与人接触某些应进行清洗消毒。（5）应明确“建议在医生指引下使用”。（6）应明确“阅读阐明书后再使用”。（十四）研究规定1.产品性能研究应当提供产品性能研究资料以及产品技术规定研究和编制阐明，涉及功能性、安全性指标（如电气安全与电磁兼容、辐射安全）以及与质量控制有关其她指标拟定根据，所采用原则或办法、采用因素及理论基本。2.生物相容性评价研究应对成品中与患者和使用者直接或间接接触材料生物相容性进行评价。生物相容性评价研究资料应当涉及：生物相容性评价根据和办法；产品所用材料描述及与人体接触性质；实行或豁免生物学实验理由和论证；对于既有数据或实验成果评价。3.灭菌和消毒工艺研究终端顾客消毒：如合用，应明确推荐消毒工艺（办法和参数）以及所推荐消毒办法拟定根据4.产品有效期和包装研究有效期拟定：如合用，应当提供产品有效期验证报告。对于有限次重复使用医疗器械，应当提供使用次数验证资料。包装及包装完整性：在宣称有效期内以及运送储存条件下，保持包装完整性根据。5.软件研究具有软件产品，应当提供一份单独医疗器械软件描述文档，内容涉及基本信息、实现过程和核心算法，详尽限度取决于软件安全性级别和复杂限度。同步，应出具关于软件版本命名规则声明，并明确软件版本所有字段及字段含义，拟定软件完整版本和发行所用标记版本。详细参见医疗器械软件注册技术审查指引原则（国家食品药物监督管理总局告示第50号）有关规定。6.其她资料证明产品安全性、有效性其她研究资料。三、审查关注点（一）产品技术规定中频电疗产品技术规定编写规范性，引用原则合用性、精确性。“性能指标”一章内容与否依照中频电疗产品特性进行了完整规定。运用中频并结合其她物理方式进行治疗产品，其中频某些与否进行了完整规定。（二）临床实验中频电疗产品临床实验方案与否能验证产品预期用途，临床实验结论与否明确。产品使用阐明书中治疗参数和治疗周期等内容与临床实验资料中阐述与否一致。（三）预期用途中频电疗产品预期用途，与医疗器械注册申请表、综述资料、临床评价资料、产品风险分析资料、产品阐明书等方面阐述与否一致。依照中频电疗法作用机理，中频电疗产品临床适应证重要与所选用中频电疗法种类有关，对于一种详细中频电疗产品而言，一种临床适应证也许相应各种处方，一种处方也也许用于各种临床适应证，两者往往不是简朴一对一关系。四、指引原则编写人员北京市医疗器械技术审评中心。