学术讨论—肝素抗凝机制及与LMWH的区别.ppt

肝素抗凝机制肝素抗凝机制肝素抗凝机制肝素抗凝机制(jzh)(jzh)(jzh)(jzh)(jzh)(jzh)及与及与及与及与LMWHLMWHLMWHLMWH的区别的区别的区别的区别第一页，共二十七页。主要主要主要主要(zhyo)(zhyo)(zhyo)内容内容内容内容肝素(n s)、低分子肝素(n s)的作用机制低分子肝素的特点低分子肝素的应用前景第二页，共二十七页。历史历史历史历史(lsh)(lsh)(lsh)(lsh)(lsh)(lsh)回顾回顾回顾回顾19161916年，年，McLeanMcLean发现发现(fxin)(fxin)了肝素了肝素2020多年以后，多年以后，BrinkhousBrinkhous及其同事证实，肝素抗凝活性及其同事证实，肝素抗凝活性的激活需要一种血浆辅助因子的激活需要一种血浆辅助因子19681968年，年，AbildgaardAbildgaard将这种因子称为抗凝血酶将这种因子称为抗凝血酶IIIIII，现现在只称为抗凝血酶（在只称为抗凝血酶（ATAT）。）。二十世纪七十年代，二十世纪七十年代，RosenbergRosenberg等人进一步阐明了肝素等人进一步阐明了肝素/ATAT的相互作用机制的相互作用机制 第三页，共二十七页。XIaXIIaIXaVIIa-III组织因子途径(tjng)抑制物抗凝血酶IIIIIa纤维蛋白纤维蛋白(xin wi dn bi)原原纤维蛋白纤维蛋白(xin wi dn bi)蛋白蛋白C/C/蛋白蛋白S SXaVIIIaVa内源性凝血系统内源性凝血系统外源性凝血系统外源性凝血系统凝血与抗凝系统凝血与抗凝系统第四页，共二十七页。肝素肝素肝素肝素(n s)(n s)(n s)(n s)(n s)(n s)与凝血因子的作用与凝血因子的作用与凝血因子的作用与凝血因子的作用AT-IIIAT-III结合结合 催化灭活含丝氨酸基团凝血因子催化灭活含丝氨酸基团凝血因子IIaIIa、IXaIXa、XaXa、a a 和和 XIIaXIIa 。只有只有 1/3 1/3肝素分子产生（只有含有特殊戊糖结构肝素分子产生（只有含有特殊戊糖结构(jigu)(jigu)的肝素才能与的肝素才能与AT-IIIAT-III结合）。结合）。促进内皮细胞释放促进内皮细胞释放TFPITFPI 灭活灭活 组织因子组织因子+VIIaVIIa复合物复合物肝素辅助因子肝素辅助因子IIII结合结合 直接催化灭活直接催化灭活IIaIIa因子，此效应需要高浓度的肝素因子，此效应需要高浓度的肝素第五页，共二十七页。XIaXIIaIXaVIIa-III组织(zzh)因子途径抑制物抗凝血酶IIIIIa纤维蛋白纤维蛋白(xin wi dn bi)原原纤维蛋白纤维蛋白(xin wi dn bi)蛋白蛋白C/C/蛋白蛋白S SXaVIIIaVa内源性凝血系统内源性凝血系统外源性凝血系统外源性凝血系统凝血与抗凝系统凝血与抗凝系统第六页，共二十七页。肝素肝素肝素肝素(n s)(n s)(n s)(n s)(n s)(n s)的局限性的局限性的局限性的局限性(1)(1)(1)(1)药代动力学局限性药代动力学局限性 与与血血浆浆蛋蛋白白、巨巨噬噬细细胞胞、内内皮皮细细胞胞及及细细胞胞外外基基质质结结合合(jih)(jih),使使肝肝素素的的抗抗凝凝效效应应个个体体差差异异极极大大必必须须监监测测APTTAPTT。第七页，共二十七页。肝素肝素肝素肝素(n s)(n s)(n s)(n s)(n s)(n s)的局限性的局限性的局限性的局限性(2)(2)(2)(2)物理学局限性物理学局限性 对与血小板或凝血酶原酶复合物结合的对与血小板或凝血酶原酶复合物结合的XaXa因子不起作用因子不起作用.无法灭活与纤维蛋白或细胞外基质结合无法灭活与纤维蛋白或细胞外基质结合aa(停停用用肝肝素素或或血血浆浆(xujing)(xujing)肝肝素素水水平平下下降降，结结合合的的凝凝血血因因子子被被释释放放出来出来,造成凝血活性的反弹造成凝血活性的反弹,是血栓再闭塞的重要原因是血栓再闭塞的重要原因)第八页，共二十七页。肝素肝素肝素肝素(n s)(n s)(n s)(n s)(n s)(n s)的局限性的局限性的局限性的局限性(3)(3)(3)(3)生物学局限性生物学局限性 骨质减少症骨质减少症 是由于是由于(yuy)肝素抑制成骨细胞，激活破肝素抑制成骨细胞，激活破骨细胞导致骨密度降低骨细胞导致骨密度降低 第九页，共二十七页。血小板减少症（血小板减少症（HIT/HITS）是由于肝素与血小板是由于肝素与血小板4 4因子因子(PF4)PF4)结合形成了与结合形成了与HITHIT抗体结合抗体结合的抗原，导致自身免疫的抗原，导致自身免疫(miny)(miny)反应反应多在应用肝素多在应用肝素5-105-10天后发生，发生率天后发生，发生率3-5%3-5%具有具有1414个糖单位以上的肝素片断具有引起个糖单位以上的肝素片断具有引起HITHIT的潜在可能的潜在可能 肝素肝素(n s)(n s)的局限性的局限性(3)(3)第十页，共二十七页。肝素肝素肝素肝素(n s)(n s)(n s)(n s)(n s)(n s)的局限性的局限性的局限性的局限性(3)(3)(3)(3)血小板减少症（血小板减少症（HIT/HITS）美国每年有美国每年有1200万人因肢体或肺部血栓、心脏病或血管成万人因肢体或肺部血栓、心脏病或血管成型术而接受肝素治疗型术而接受肝素治疗36万人发生万人发生(fshng)HIT12万人出现血栓并发症（静脉、动脉）万人出现血栓并发症（静脉、动脉）3.6万人死亡万人死亡 第十一页，共二十七页。Venous Limb Gangrene Used with permission from Warkentin TE,Elavathil LJ,Hayward CPM,Johnston MA,Russett JI,Kelton JG.Ann Intern Med.1997;127:804812.第十二页，共二十七页。HIT HIT HIT HIT 处理处理处理处理(chl)(chl)(chl)(chl)(chl)(chl)措施措施措施措施药物药物 可用可用 禁用禁用 评价评价华法令华法令 xwarfarin in the absence of an anticoagulantcan precipitate venous limb gangrene补充血小板补充血小板 xinfusing platelets merely“adds fuel to the fire”低分子肝素低分子肝素 xlow molecular weight heparin usually cross-react with unfractionated heparin after HIT or HITTS(HIT thrombosis syndrome)has occurred水蛭素水蛭素/阿加曲班阿加曲班 xBeware renal insufficiency,antibody formation血浆置换血浆置换(zhhun)xremoves micro-particles formed from plateletactivation;not a standard indication 阿司匹林阿司匹林 x can inhibit platelet activation by HIT 氯吡格雷氯吡格雷 x antibodies Gp2b/3a受体受体 x 阻滞剂阻滞剂第十三页，共二十七页。肝素肝素肝素肝素(n s)(n s)(n s)(n s)(n s)(n s)与血小板的作用与血小板的作用与血小板的作用与血小板的作用肝素与肝素与vWFvWF结合结合，影响血小板的黏附，与肝素引发影响血小板的黏附，与肝素引发的出血有关的出血有关肝素在不稳定肝素在不稳定(wndng)(wndng)心绞痛患者可促进血小板聚集心绞痛患者可促进血小板聚集第十四页，共二十七页。主要主要主要主要(zhyo)(zhyo)(zhyo)内容内容内容内容肝素、低分子肝素的作用机制(jzh)低分子肝素的特点低分子肝素的应用前景第十五页，共二十七页。第十六页，共二十七页。低分子低分子低分子低分子(fnz)(fnz)(fnz)肝素的制备方法肝素的制备方法肝素的制备方法肝素的制备方法低分子肝素低分子肝素 制备方法制备方法速避凝速避凝 亚硝酸解聚法亚硝酸解聚法 法安明法安明 亚硝酸解聚法亚硝酸解聚法+UltimolUltimol提纯提纯(tchn)(tchn)依诺肝素依诺肝素 苄基化后进行碱解聚苄基化后进行碱解聚 Ardeparin(Normiflo)Ardeparin(Normiflo)过氧化解聚法过氧化解聚法 Tinzaparin(Innohep)Tinzaparin(Innohep)使用肝素酶进行酶法解聚使用肝素酶进行酶法解聚 第十七页，共二十七页。普通普通普通普通(ptng)(ptng)(ptng)肝素和低分子肝素的差异肝素和低分子肝素的差异肝素和低分子肝素的差异肝素和低分子肝素的差异第十八页，共二十七页。作用作用作用作用(zuyng)(zuyng)机理机理机理机理肝素(n s)抗Xa因子和抗IIa因子活性随着分子量的变化而改变Anti-Xa activityAnti-Xa activityAnti-IIa activityAnti-IIa activity.5,00010,00015,00020,0002001000MWAcivity(U/mg)第十九页，共二十七页。肝素肝素肝素肝素(n s)(n s)(n s)的分子量与抗凝活性的分子量与抗凝活性的分子量与抗凝活性的分子量与抗凝活性肝素肝素(n s)单糖单糖 分子量分子量 抗抗-Xa 抗抗-a 8 2400 1.30 无无 12 3600 2.58 无无 16 4800 1.60 无无 18 5400 0.95 0.51 24 7200 1.30 1.21第二十页，共二十七页。肝素肝素肝素肝素(n s)(n s)(n s)(n s)(n s)(n s)作用机制作用机制作用机制作用机制REFERENCE第二十一页，共二十七页。低分子低分子低分子低分子(fnz)(fnz)(fnz)肝素的优势肝素的优势肝素的优势肝素的优势 UFHUFH与与LMWHLMWH的抗凝活性、药物的抗凝活性、药物(yow)(yow)动力学特性以及生动力学特性以及生物学方面的差异来自于物学方面的差异来自于LMMHLMMH平均分子量小（平均分子量小（4500 6000 4500 6000 DaDa）分布范围窄分布范围窄LMWH LMWH 与其他物质结合力较低与其他物质结合力较低 第二十二页，共二十七页。低分子肝素低分子肝素低分子肝素低分子肝素(n s)(n s)(n s)与其它物质结合力低与其它物质结合力低与其它物质结合力低与其它物质结合力低 结合靶点结合靶点 生物学效应生物学效应 临床意义临床意义 凝血酶凝血酶 抗抗Xa/IIa 比率增加比率增加 未知未知 蛋白蛋白 抗凝效应预测性更高抗凝效应预测性更高 无需监测抗凝效应无需监测抗凝效应 巨噬细胞巨噬细胞 通过肾脏机制清除通过肾脏机制清除 血浆半寿期较长，皮下血浆半寿期较长，皮下 注射注射(zhsh)每日每日1-2次次 血小板血小板 受受PF4影响小，肝素依影响小，肝素依 HIT发生率较低发生率较低 赖性抗体发生率较低赖性抗体发生率较低 成骨细胞成骨细胞 破骨细胞活化减低破骨细胞活化减低 骨质减少发生率较低骨质减少发生率较低第二十三页，共二十七页。LMWHsLMWHsVenous thromboembolism(VTE)prophylaxis treatmentIschaemic heart diseaseunstable anginaacute myocardial infarction(MI)coronary stentingCerebrovascular diseaseischaemic strokeembolic strokePeripheral vascular disease第二十四页，共二十七页。Heparins(antithrombin required)UnfractionatedLow-molecular-weightSynthetic(fondaparinux)Direct-acting agentsParenteralHirudin&bivalirudinArgatrobanOralXimelagatranNot including oral delivery,heparinoids(orgaran),or anti-inflammatory inhibitors(APC drotrecogin).Current anticoagulantsCurrent anticoagulants第二十五页，共二十七页。谢谢谢谢(xi xie)(xi xie)第二十六页，共二十七页。内容(nirng)总结肝素抗凝机制及与LMWH的区别。20多年以后，Brinkhous及其同事证实(zhngsh)，肝素抗凝活性的激活需要一种血浆辅助因子。与血浆蛋白、巨噬细胞、内皮细胞及细胞外基质结合,使肝素的抗凝效应个体差异极大必须监测APTT。多在应用肝素5-10天后发生，发生率3-5%。美国每年有1200万人因肢体或肺部血栓、心脏病或血管成。肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性随着分子量的变化而改变。低分子肝素与其它物质结合力低。谢谢第二十七页，共二十七页。