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口服固体制剂 GMP 实施指南兰海雁兰海雁2012年8月16日目录：目录：一 质量管理二 人员 幻灯片 45三 产品防护 幻灯片 66四 厂房 幻灯片 93五 公共设施 幻灯片 94六 设备维护和清洁 幻灯片 98七 生产和过程控制 幻灯片 102八 验证 幻灯片 143一一 质量管理质量管理本章将探讨以下问题：质量保证（QA）和质量控制（QC）、生产作业部门的职责 质量风险管理(QRM Quality Risk Management)年度质量回顾（APR Annual Product Review）自检程序 偏差管理 变更控制 产品和物料放行程序 文件和记录 验证和再验证1 概论 质量管理是药品生产和过程控制的重要组成部分，是确保药品质量适用于预定的用途、符合药品注册批准和规定要求以及质量标准，并不让患者承担安全风险的一系列活动总和。达到这一目标是企业高层管理人员的职责，但它要求企业内部各部门不同层次的人员以及供应商、经销商共同参与并承担各自的责任。药品生产企业必须建立涵盖GMP以及质量控制（QC）在内的全面的质量保证系统（QA）,并以文件的形式明确规定，通过自检监控其有效性，对偏差进行调查，对变更进行控制。企业要提供资源，包括足够的称职人员、厂房、设备和设施，确保质量保证系统的正常运行。从现代意义上说，质量保证（QA）已经上升到质量体系（QS）的高度。质量保证、GMP 和质量控制之间的关系图示如下：质量保证（QA）质量保证（QA）GMP 质量控制（QC）【法规要求】药品生产质量管理规范2010修订版：第十三条 质量风险管理是在整个产品生命周期中采 用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评 估、控制、沟通、审核的系统过程。第十四条 应根据科学知识及经验对质量风险进行评 估，以保证产品质量。第十五条 质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应与存在风险的级别相 适应。2 风险管理3 产品质量回顾【法规要求】药品生产质量管理规范2010修订版：第八节 产品质量回顾分析 第二百六十六条 应按照操作规程，每年对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析，以确认工艺稳定可靠，以及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现不良趋势，确定产品及工艺改进的方向。应考虑以往回顾分析的历史数据，还应对产品质量回顾分析的有效性进行自检。当有合理的科学依据时，可按产品的剂型分类进行质量回顾，如固体制剂、液体制剂和无菌制剂等。回顾分析应有报告。企业至少应对下列情形进行回顾分析：（一）产品所用原辅料的所有变更，尤其是来自新供应商的原辅料；（二）关键中间控制点及成品的检验结果；（三）所有不符合质量标准的批次及其调查；（四）所有重大偏差及相关的调查、所采取的整改措施和预防措施的有效性；（五）生产工艺或检验方法等的所有变更；（六）已批准或备案的药品注册所有变更；（七）稳定性考察的结果及任何不良趋势；（八）所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及调查；（九）与产品工艺或设备相关的纠正措施的执行情况和效果；（十）新获批准和有变更的药品，按照注册要求上市后应完成的工作情况；（十一）相关设备和设施，如空调净化系统、水系统、压缩空气等的确认状态；（十二）委托生产或检验的技术合同履行情况。第二百六十七条 应当对回顾分析的结果进行评估，提出是否需要采取纠正和预防措施或进行再确认或再验证的评估意见及理由，并及时、有效地完成整改。第二百六十八条 药品委托生产时，委托方和受托方之间应有书面的技术协议，规定产品质量回顾分析中各方的责任，确保产品质量回顾分析按时进行并符合要求。4 自检【法规要求】药品生产质量管理规范2010修订版：第三百零六条 质量管理部门应定期组织对企业进行自检，监控本规范的实施情况，评估企业是否符合本规范要求，并提出必要的纠正和预防措施。第三百零七条 自检应有计划，对机构与人员、厂房与设施、设备、物料与产品、确认与验证、文件管理、生产管理、质量控制与质量保证、委托生产与委托检验、产品发运与召回等项目定期进行检查。第三百零八条 应由企业指定人员进行独立、系统、全面的自检，也可由外部人员或专家进行独立的质量审计。第三百零九条 自检应有记录。自检完成后应有自检报告，内容至少包括自检过程中观察到的所有情况、评价的结论以及提出纠正和预防措施的建议。自检情况应报告企业高层管理人员。【背景介绍】药品生产企业为保证生产和质量符合各项规定要求，通过企业内部的质量审计，也就是通过企业的自检，对本企业人员、厂房、设备、文件、生产、质量控制、药品销售，用户投诉和产品收回的处理等项目定期进行检查，以证实本企业能按照药品生产质量管理规范2010修订版组织生产和进行质量管理，评价药品生产的全过程，发现缺陷，纠正偏差，提出改进建议和措施。5 偏差处理【法规要求】药品生产质量管理规范2010修订版：第二百四十七条 各部门负责人应确保所有人员正确执行生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程，防止偏差的产生。第二百四十八条 企业应建立偏差处理的操作规程，规定偏差的报告、记录、调查、处理以及所采取的纠正措施，并有相应的记录。第二百四十九条 任何偏差都应评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据偏差的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将偏差分类（如重大、次要偏差），对重大偏差的评估还应考虑是否需要对产品进行额外的检验以及对产品有效期的影响，必要时，应对涉及重大偏差的产品进行稳定性考察。第二百五十条 任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应有记录，并立即报告主管人员及质量管理部门，应有清楚的说明，重大偏差应由质量管理部门会同其他部门进行彻底调查，并有调查报告。偏差调查报告应由质量管理部门的指定人员审核并签字。企业还应采取预防措施有效防止类似偏差的再次发生。第二百五十一条 质量管理部门应负责偏差的分类，保存偏差调查、处理的文件和记录。【背景介绍】根据ICHQ7a 偏差定义为对已批准的指令或者既定标准的偏离。在FDA关心的六大系统：生产操作、包装和贴签、物料管理、设施和设备、实验室控制、质量系统，以及其它的质量活动，如验证、员工培训中都能找到许多偏差的例子。新版GMP在质量控制与质量保证一章中增加了偏差处理一节，参照ICH的Q7、美国FDA cGMP中相关要求，明确了偏差的定义，规定了偏差分类管理的要求。6 变更控制【法规要求】药品生产质量管理规范2010修订版：第二百四十条 企业应建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。需要经药品监督管理部门批准的变更应在得到批准后方可实施。第二百四十一条 应建立操作规程，规定原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的申请、评估、审核、批准和实施。质量管理部门应指定专人负责变更控制。第二百四十二条 变更都应评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将变更分类（如主要、次要变更）。判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应有科学依据。第二百四十三条 与产品质量有关的变更经由申请部门提出后，应经评估、制定实施计划并明确实施职责，最终由质量管理部门审核批准。变更实施应有相应的完整记录。第二百四十四条 改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其他影响药品质量的主要因素时，还应对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估。如果变更可能影响药品的有效期，则质量评估还应包括对变更实施后生产的药品进行稳定性考察。第二百四十五条 变更实施时，应确保与变更相关的文件均已修订。第二百四十六条 质量管理部门应保存所有变更的文件和记录。【背景介绍】有效的变更控制系统可以使系统始终处于受控状态，即，通过对工艺运行和产品质量的有效监控，为工艺能力及其稳定性提供保障。根据ICH质量管理系统模型，变更管理是质量管理体系的子体系，是质量系统的四大组成要素之一。新版GMP在“质量管理”一章中专门增加了变更控制一节，对变更提出了分类管理的要求。这些管理要求的增加，为制止企业的随意行为提供了管理方法，与最近药品注册管理中提出的变更控制要求相协同，有助于药品生产监管与药品注册管理共同形成监管合力。关于变更控制的具体描述，见本指南第14章变更控制。7 产品和物料放行【法规要求】药品生产质量管理规范2010修订版：第二百二十九条 物料的放行应至少符合以下要求：（一）物料的质量评价内容应至少包括生产商的检验报告、物料包装完整性和密封性的检查情况和检验结果。（二）物料的质量评价应有明确的结论，如批准放行、不合格或其他决定。（三）物料应由指定人员签名批准放行。第二百三十条 产品的放行应至少符合以下要求：（一）在批准放行前，应对每批药品进行质量评价，保证药品及其生产应符合注册和本规范要求，并确认以下各项内容：1主要生产工艺和检验方法经过验证；2 已完成所有必需的检查、检验，并综合考虑实际生产条件和生产记录；3 所有必需的生产和质量控制均已完成并经相关主管人员签名；4 变更已按照相关规程处理完毕，需要经药品监督管理部门批准的变更已得到批准；5 对变更或偏差已完成所有必要的取样、检查、检验和审核；6 所有与该批产品有关的偏差均已有明确的解释或说明，或者已经过彻底调查和适当处理；如偏差还涉及其他批次产品，应一并处理。（二）药品的质量评价应有明确的结论，如批准放行、不合格或其它决定。（三）每批药品均应由质量受权人签名批准放行。【背景介绍】新版GMP明确规定了产品放行责任人的资质、职责及独立性，大大强化了产品放行的要求，增强了质量管理人员的法律地位，使质量管理人员独立履行职责有了法律保证。【技术要求】物料放行是基于所取样样品的检测指标合格，中间过程产品和最终产品放行的前提是除了各项检测指标符合标准要求外，还要求生产工艺符合国家注册批准的要求，生产过程符合GMP 规范的要求。放行前的审核包括下面几项：A.批生产记录的审核 批生产指令、批包装指令。所用记录正确，发出的空白记录的页码与收回的一致。记录的张数齐全，填写完整，并有操作者及复核者签名。中间体及工艺控制测试均完全符合标准。标签领用数与使用、存档、退回和销毁数相符。标签使用数与包装的数量一致。有清场记录、岗位清洁卡、清场合格证。若出现生产偏差已调查，并已得到妥善处理。所有测试的项目均符合标准。B.批检验记录的审核 所有记录正确，发出的空白记录与收回的页码一致。记录张数齐全，填写完整，有签名。分析测试项目均已完成，并符合标准。分析报告已正确填写，并符合标准。所有测试结果符合规格标准。若有00S均已经过调查，并已得到处理。C.物料的包装和仓储管理审核 仓储条件符合标签要求。入库数量记录准确，进库存清单完整。包装数量有记录。零头数量有记录。交库物料的包装符合要求。D.其它项目 取样执行批准的程序。检验执行批准的程序，记录准确完整。物料、中间产品检验结果符合质量标准规定。物料为定点（或批准）的供应商，检验结果符合规定，记录完整。物料称量及配料有复核人，称量过程遵循相应的SOP，记录准确完整。各岗位有清场记录及清场合格证。批生产及包装过程符合规定，批生产过程控制记录完整。物料平衡、偏差在规定范围内或经过质量管理部门认可。成品检验结果符合规定。8 文档和记录【法规要求】药品生产质量管理规范2010修订版：第八章 文件管理 第一节 原则 第一百五十条 文件是质量保证系统的基本要素。企业必须有内容正确的书面质量标准、生产处方和工艺规程、操作规程以及记录等文件。第一百五十一条 企业应建立文件管理的操作规程，系统地设计、制定、审核、批准和发放文件。与本规范有关的文件应经质量管理部门的审核。第一百五十二条 文件的内容应与药品生产许可、药品注册等相关要求一致，并有助于追溯每批产品的历史情况。第一百五十三条 文件的起草、修订、审核、批准、替换或撤销、复制、保管和销毁等应按操作规程管理，并有相应的文件分发、撤销、复制、销毁记录。第一百五十四条 文件的起草、修订、审核、批准均应由适当的人员签名并注明日期。第一百五十五条 文件应标明题目、种类、目的以及文件编号和版本号。文字应确切、清晰、易懂，不能模棱两可。第一百五十六条 文件应分类存放、条理分明，便于查阅。第一百五十七条 原版文件复制时，不得产生任何差错；复制的文件应清晰可辨。第一百五十八条 文件应定期审核、修订；文件修订后，应按规定管理，防止旧版文件的误用。分发、使用的文件应为批准的现行文本，已撤销的或旧版文件除留档备查外，不得在工作现场出现。第一百五十九条 与本规范有关的每项活动均应有记录，以保证产品生产、质量控制和质量保证等活动可以追溯。记录应留有填写数据的足够空格。记录应及时填写，内容真实，字迹清晰、易读，不易擦除。第一百六十条 应尽可能采用生产和检验设备自动打印的记录、图谱和曲线图等，并标明产品或样品的名称、批号和记录设备的信息，操作人应签注姓名和日期。第一百六十一条 记录应保持清洁，不得撕毁和任意涂改。记录填写的任何更改都应签注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可辨，必要时，应说明更改的理由。记录如需重新誊写，则原有记录不得销毁，应作为重新誊写记录的附件保存。第一百六十二条 每批药品应有批记录，包括批生产记录、批包装记录、批检验记录和药品放行审核记录等与本批产品有关的记录。批记录应由质量管理部门负责管理，至少保存至药品有效期后一年。质量标准、工艺规程、操作规程、稳定性考察、确认、验证、变更等其他重要文件应长期保存。第一百六十三条 如使用电子数据处理系统、照相技术或其他可靠方式记录数据资料，应有所用系统的操作规程；记录的准确性应经过核对。使用电子数据处理系统的，只有经授权的人员方可输入或更改数据，更改和删除情况应有记录；应使用密码或其他方式来控制系统的登录；关键数据输入后，应由他人独立进行复核。用电子方法保存的批记录，应采用磁带、缩微胶卷、纸质副本或其他方法进行备份，以确保记录的安全，且数据资料在保存期内便于查阅。第二节 质量标准 第一百六十四条 物料和成品应有经批准的现行质量标准；必要时，中间产品或待包装产品也应有质量标准。第一百六十五条 物料的质量标准一般应包括：（一）物料的基本信息：1.企业统一指定的物料名称和内部使用的物料代码；2.质量标准的依据；3.经批准的供应商；4.印刷包装材料的实样或样稿。（二）取样、检验方法或相关操作规程编号；（三）定性和定量的限度要求；（四）贮存条件和注意事项；（五）有效期或复验期。第一百六十六条 外购或外销的中间产品和待包装产品应有质量标准；如果中间产品的检验结果用于成品的质量评价，则应制定与成品质量标准相对应的中间产品质量标准。第一百六十七条 成品的质量标准应包括：（一）产品名称以及产品代码；（二）对应的产品处方编号（如有）；（三）产品规格和包装规格；（四）取样、检验方法或相关操作规程编号；（五）定性和定量的限度要求；（六）贮存条件和注意事项；（七）有效期。第三节 工艺规程 第一百六十八条 每种药品的每个生产批量均应有经企业批准的工艺规程，不同药品规格的每种包装形式均应有各自的包装操作要求。工艺规程的制定应以注册批准的工艺为依据。第一百六十九条 工艺规程不得任意更改。如需更改，应按相关的操作规程修订、审核、批准。第一百七十条 制剂的工艺规程的内容至少应包括：（一）生产处方 1.产品名称和产品代码；2.产品剂型、规格和批量；3.所用原辅料清单（包括生产过程中使用，但不在成品中出现的物料），阐明每一物料的指定名称、代码和用量；如原辅料的用量需要折算时，还应说明计算方法；（二）生产操作要求 1.对生产场所和所用设备的说明（如操作间的位置和编号、洁净度级别、必要的温湿度要求、设备型号和编号等）；2.关键设备的准备（如清洗、组装、校准、灭菌等）所采用的方法或相应操作规程编号；3.详细的生产步骤和工艺参数说明（如物料的核对、预处理、加入物料的顺序、混合时间、温度等）；4.所有中间控制方法及标准；5.预期的最终产量限度，必要时，还应说明中间产品的产量限度，以及物料平衡的计算方法和限度；6.待包装产品的贮存要求，包括容器、标签及特殊贮存条件；7.需要说明的注意事项。（三）包装操作要求 1.以最终包装容器中产品的数量、重量或体积表示的包装形式；2.所需全部包装材料的完整清单，包括包装材料的名称、数量、规格、类型以及与质量标准有关的每一包装材料的代码；3.印刷包装材料的实样或复制品，并标明产品批号、有效期打印位置；4.需要说明的注意事项，包括对生产区和设备进行的检查，在包装操作开始前，确认包装生产线的清场已经完成等；5.包装操作步骤的说明，包括重要的辅助性操作和所用设备的注意事项、包装材料使用前的核对；6.中间控制的详细操作，包括取样方法及标准；7.待包装产品、印刷包装材料的物料平衡计算方法和限度。第四节 批生产记录 第一百七十一条 每批产品均应有相应的批生产记录，可追溯该批产品的生产历史以及与质量有关的情况。第一百七十二条 批生产记录应依据现行批准的工艺规程的相关内容制定。记录的设计应避免填写差错。批生产记录的每一页应标注产品的名称、规格和批号。第一百七十三条 原版空白的批生产记录应经生产管理负责人和质量管理负责人审核和批准。批生产记录的复制和发放均应按照操作规程进行控制并有记录，每批产品的生产只能发放一份原版空白批生产记录的复制件。第一百七十四条 在生产过程中，进行每项操作时应及时记录，操作结束后，应由生产操作人员确认并签注姓名和日期。第一百七十五条 批生产记录的内容应包括：（一）产品名称、规格、批号；（二）生产以及中间工序开始、结束的日期和时间；（三）每一生产工序的负责人签名；（四）生产步骤操作人员的签名；必要时，还应有操作（如称量）复核人员的签名；（五）每一原辅料的批号以及实际称量的数量（包括投入的回收或返工处理产品的批号及数量）；（六）相关生产操作或活动、工艺参数及控制范围，以及所用主要生产设备的编号；（七）中间控制结果的记录以及操作人员的签名；（八）不同生产工序所得产量及必要时的物料平衡计算；（九）对特殊问题或异常事件的记录，包括对偏离工艺规程的偏差情况的详细说明或调查报告，并经签字批准。第五节 批包装记录 第一百七十六条 每批产品或每批中部分产品的包装，都应有批包装记录，以便追溯该批产品包装操作以及与质量有关的情况。第一百七十七条 批包装记录应依据工艺规程中与包装相关的内容制定。记录的设计应注意避免填写差错。批包装记录的每一页均应标注所包装产品的名称、规格、包装形式和批号。第一百七十八条 批包装记录应有待包装产品的批号、数量以及成品的批号和计划数量。原版空白的批包装记录的审核、批准、复制和发放的要求与原版空白的批生产记录相同。第一百七十九条 在包装过程中，进行每项操作时应及时记录，操作结束后，应由包装操作人员确认并签注姓名和日期。第一百八十条 批包装记录的内容包括：（一）产品名称、规格、包装形式、批号、生产日期和有效期；（二）包装操作日期和时间；（三）包装操作负责人签名；（四）包装工序的操作人员签名；（五）每一包装材料的名称、批号和实际使用的数量；（六）根据工艺规程所进行的检查记录，包括中间控制结果；（七）包装操作的详细情况，包括所用设备及包装生产线的编号；（八）所用印刷包装材料的实样，并印有批号、有效期及其他打印内容；不易随批包装记录归档的印刷包装材料可采用印有上述内容的复制品；（九）对特殊问题或异常事件的记录，包括对偏离工艺规程的偏差情况的详细说明或调查报告，并经签字批准；（十）所有印刷包装材料和待包装产品的名称、代码，以及发放、使用、销毁或退库的数量、实际产量以及物料平衡检查。第六节 操作规程和记录 第一百八十一条 操作规程的内容应包括：题目、编号、版本号、生效日期、分发部门以及制定人、审核人、批准人的签名并注明日期，标题、正文及变更历史。第一百八十二条 厂房、设备、物料、文件和记录应有编号（或代码），并制定编制编号（或代码）的操作规程，确保编号（或代码）的唯一性。第一百八十三条 下述活动也应有相应的操作规程，其过程和结果应有记录：（一）确认和验证；（二）设备的装配和校准；（三）厂房和设备的维护、清洁和消毒；（四）培训、更衣及卫生等与人员相关的事宜；（五）环境监测；（六）虫害控制；（七）变更控制；（八）偏差处理；（九）投诉；（十）药品召回；（十一）退货。【背景介绍】GMP概念中的文件是指一切涉及药品生产、管理全过程中使用的书面标准和实施过程中产生的结果的记录。FDA 关于文件和记录管理的核心思想是“If it is not documented,it is not done.（没有记录即没有发生）”可靠的文件是质量保证体系必不可少的基本部分，是指导员工操作和行为的依据。书面的文件可以防止口头交流产生的错误，记录是操作完成的证据，并能追溯批产品的历史。9 验证和再验证【法规要求】药品生产质量管理规范2010修订版：第一百三十八条 企业应确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能得到有效控制。确认或验证的范围和程度应经过风险评估来确定。第一百三十九条 企业的厂房、设施、设备和检验仪器应经过确认，应采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。第一百四十条 应建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：（一）设计确认应证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求；（二）安装确认应证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准；（三）运行确认应证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准；（四）性能确认应证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能持续符合标准。（五）工艺验证应证明一个生产工艺按规定的工艺参数能持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。【背景介绍】验证是质量保证的基石及工具，验证的范围包括了设备设施体系、生产工艺、分析方法等。新版GMP把验证定义为“有文件证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能达到预期结果的一系列活动”，把确认定义为“有文件证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动”。由此即可看出确认与验证已不仅仅是被包含的关系，而验证的范围也从单纯针对生产工艺扩展为包含所有的生产工艺、操作规程和检验方法，并且新增加了清洁程序验证的内容。随着近几年“质量源于设计”、“质量风险管理”等新概念越来越多的在制药行业内应用，中国制药企业也要在设计过程中引入风险管理的概念，并经过风险评估来确定确认或验证的范围和程度。新版中国GMP引入了设计确认的概念，从而贯彻了“质量应通过设计而实现而不仅仅是最终测试”这一“质量源于设计”的理念，并且规定确认或验证的范围和程度应经过风险评估来确定从而将“质量风险管理”与确认和验证活动结合在一起。关于工艺验证和清洗验证的具体操作程序和要求见本指南第13章验证。二二 人员人员本章将探讨以下问题：GMP 对人员资质和职责，培训、健康和卫生的要求是什么？岗位职责说明书怎样编制？继续培训和效果评估的方式是怎样的？1 人员资质和职责【法规要求】药品生产质量管理规范2010修订版：第十六条 企业应建立与药品生产相适应的管理机构，并有组织机构图。企业应设立独立的质量管理部门，履行质量保证和质量控制的职责。质量管理部门可以分别设立质量保证部门和质量控制部门。第十七条 质量管理部门应参与所有与质量有关的活动，负责审核所有与本规范有关的文件。质量管理部门人员不得将职责委托给其他部门的人员。第十八条 企业应配备足够数量并具有适当资质（含学历、培训和实践经验）的管理和操作人员，应明确规定每个部门和每个岗位的职责。岗位职责不得遗漏，交叉的职责应有明确规定。每个人所承担的职责不应过多。所有人员应明确并理解自己的职责，熟悉与其职责相关的要求，并接受必要的培训，包括上岗前培训和继续培训。第十九条 职责通常不得委托给他人。确需委托的，其职责可委托给具有相当资质的指定人员。第二十条 关键人员应为企业的全职人员，至少应包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人。第二十条 关键人员应为企业的全职人员，至少应包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人。质量管理负责人和生产管理负责人不得互相兼任。质量管理负责人和质量受权人可以兼任。【实施指导】企业必须配备足够数量与生产相适应的具有专业知识，生产经验及质量管理经验的技术人员和管理人员。所有人员均应有书面描述的工作职责,并有足够的能力和权力来履行其职责。所有员工必须理解如何做才能保证质量，保证GMP符合性，并持续提高与改进。质量管理部门必须与生产部门和生产相关部门（如物料、设备等）在设置上独立，不受生产部门的干涉，单独行使工作。比如：质量管理部门不能归生产副总管理，质量部门经理或总监只能归质量副总或总经理管理，但分厂厂长或分厂总经理可以直接管理质量部门和生产管理部门的负责人。组织机构是与职责、权限相互联系的，组织机构图能概括说明主要人员的职责、权限和相互关系。GMP要求所有与生产活动相关的文件必须经过QA审核，不得委托或下放权力。QA要对生产、物料、设备等部门与质量相关的管理性文件进行审核，例如工艺验证方案要由生产技术人员起草，生产车间负责人审核、生产部负责人审核、QC负责人审核、QA负责人批准。基准工艺规程和批生产记录要由车间技术人员起草，生产车间负责人审核、生产部负责人审核、QA人员审核，质量总监批准。审核的作用是确认程序要求是否符合GMP和生产技术要求，并且QA要掌握车间的生产工艺，确保与质量相关的生产处于受控状态。生产企业应有组织机构图。所有的负责人员都应有用书面规定的明确任务，并应有足以履行其职责的权力。他们的任务可委托给达到相应同等资格水平的代理人。执行GMP的有关人员的责任，不应有空缺或不必要的重叠。职责分工不缺项、不漏项；人人有专职，事事有人管；不交叉、重叠的职责要有明确解释，各司其职，实现企业经营管理的有效运转。【要点分析】岗位描述定义了员工岗位职责、能力等。必须以书面形式保存，保证随时更新，而且经过批准通过。2 人员培训【背景介绍】人员的素质决定了企业的GMP管理水平，应该把提高员工的质量意识和职业技能以及素质教育和人才培养作为企业发展的战略目标来实施，在生产出高质量产品的同时，为员工提供职业生涯设计和良好的生活愿景，实现人与企业的双赢共赢。所有从事药品生产和质量管理的人员必须具有药品质量意识和GMP意识。质量是产品的生命，更是一个企业生存与发展的原动力。只有经过培训达到生产质量管理要求素质的人员才能生产出合格的药品。【法规要求】药品生产质量管理规范2010修订版：十八条 企业应配备足够数量并具有适当资质（含学历、培训和实践经验）的管理和操作人员，应明确规定每个部门和每个岗位的职责。岗位职责不得遗漏，交叉的职责应有明确规定。每个人所承担的职责不应过多。所有人员应明确并理解自己的职责，熟悉与其职责相关的要求，并接受必要的培训，包括上岗前培训和继续培训。第二十六条 企业应指定部门或专人负责培训管理工作，应有经生产管理负责人或质量管理负责人审核或批准的培训方案或计划，培训记录应予保存。第二十七条 与药品生产、质量有关的所有人员都应经过培训，培训的内容应与岗位的要求相适应。除进行本规范理论和实践的培训外，还应有相关法规、相应岗位的职责、技能的培训，并定期评估培训的实际效果。第二十八条 高风险操作区（如：高活性、高毒性、传染性、高致敏性物料的生产区）的工作人员应接受专门的培训。【实施指导】1.药品生产企业进行的培训至少要包括：GMP培训、专业培训、EHS的培训。专业培训包括基础培训和特定的技能培训。2.所有员工要接受GMP管理和知识培训，GMP的再培训每年至少进行一次。3.员工的特定操作类培训应当由受过教育和培训、具有经验的督导主管来实施。当允许一个人在批记录或检验记录中具有签字权之前，要对其进行资质的确认或对其进行培训并进行审核，最后由相关部门的负责人批准上岗的岗位和上岗时间。4.未经培训的员工不得上岗。5.要制定GMP培训计划，并按计划实施填写并保留培训记录。培训记录至少要包括：培训者姓名、培训内容、参加培训人员范围、培训形式、培训评价方式和结果、培训讲师和培训时间。6.继续培训也叫再培训或重复培训，是指对文件和操作技能等的再次培训，分为定期和不定期的再培训。定期再培训是指培训时间大体可以确定、可列入年度培训计划的培训，例如：GMP培训。不定期培训是指培训时间没有确定、也没有列入年度培训计划的，是因特殊原因或临时产生的培训，例如：新SOP颁发或修订后进行的培训，发生偏差后进行的培训，变更岗位后的再培训等。应按照GMP规范的要求对各级员工进行定期培训和考核，一般每年进行一次药品管理法规和GMP规范的培训。不定期再培训至少包括下列内容：国家颁发新的GMP和EHS法规后，需要及时进行培训。新文件颁发后，文件生效前需要及时进行培训。文件修订后，文件生效前需要及时进行培训。发生偏差后，根据调查和原因分析，为防止同样问题再发生需及时进行培训。人员变更岗位后，需要进行培训。公司内、外部审计中的整改要求需对相关人员重新进行文件培训等。根据各部门、各岗位反馈的各种计划外培训需求进行的再培训。7.培训可分为四个基本流程：（1）培训需求调查与分析；（2）培训计划的制定；（3)培训计划的组织实施；（4）培训记录归档与管理。8.培训需求调查范围至少要包括GMP类强制性法规的培训需求；企业EHS、生产质量等体系的文件培训需求；新订或修订后文件的培训需求；公司内外部审计检查（即纠正与预防系统）要求、专业技能类培训需求（包括内训与外训），管理技能类培训需求、提高员工个人素质培训等内容。9.原料药生产企业培训年度培训计划至少要包括三大类内容GMP类、EHS类和专业技能类。部门年度培训计划应包括EHS、GMP、生产质量等新文件或修订文件、新产品生产、新设备应用、新进人员和转岗人员培训、需要进行的再培训等。培训年度计划可半年调整一次，调整后需重新审核、批准。10.各部门需要根据岗位的不同，制定岗位培训清单，以便于新进员工和转岗员工的培训。岗位培训清单每年要更新一次。岗位培训清单的起草人可由部门经理或车间经理指定，由部门经理审批。11.培训效果的评价：为保证培训效果，一天或一次培训内容不宜安排太多，以便于员工消化与吸收。培训效果评估分为针对培训课程和讲师的评估和针对学员接受培训效果的评估两种。每次培训结束后，若没有进行书面考试，可采用培训效果评价表进行培训效果评价，评价方式可灵活多样，包括现场提问、现场操作或模拟操作等考评方式。12.培训记录归档与管理 每次培训需保留培训签名表、培训效果评价表、培训所用教材（SOP培训不需要提交SOP文件），由培训管理部门（如人力资源部）归档。培训管理部门负责做好这些培训原始记录的整理和归档工作，包括根据签名表将培训内容和结果汇总在每位员工的培训记录中。13.培训管理部门必须为每位员工建立一份培训档案，档案中保留该员工自进入公司之日起参加各类培训的证明材料，包括试卷，资格证书等接受培训的证明材料。培训档案中还可以保留员工的学历证明材料、履历等证明该员工教育背景、从业经验和接受培训经历的相关材料。人力资源部负责对员工接受培训的情况进行汇总。14.培训档案分四大类。（1）人个培训档案（汇总表和档案袋）；（2）公司级年度培训档案（有签名表，评估表，教材）；（3）部门级年度培训档案（有签名表，评估表，教材）；（4）年度培训需求调查计划和总结。为方便查阅追踪，档案按时间排序（个人档案袋除外）。培训原始记录应保存七年。15.新员工及转岗员工培训 新员工上岗前必须依次接受公司级、部门级、岗位级三级新员工培训，并考核合格方可上岗。当公司招收了新员工时就产生此培训需求。转岗员工或经过较长时间不在岗后重新上岗人员应重新接受培训，不同部门间换岗的员工也必须接受部门级及岗位级培训，同一部门内部换岗的必须接受岗位级培训。16.对特殊工种的人员和特殊技能操作的人员，培训管理部门（如人力资源部）可委托有资格培训的机构进行培训，考核取得资格证书后，持证上岗。17.年度培训总结：培训管理部门每年要有年度培训情况总结。其中GMP类由质量负责人审核，EHS类由EHS负责人审核。培训总结内容应包括计划实施情况，人均培训时间，人均培训费用，培训效果分析，存在问题，下年度改进建议等，以便供公司管理层在制定下一年度培训计划时或培训改进时参考。【要点分析】1.需要建立员工培训管理程序；2.按培训管理程序进行培训；3.培训记录要归档齐全，方便查阅，内容包括签名表、试卷、培训材料和培训效果评估。4.要有书面的培训需求调查文件；5.要有员工培训计划与部门年度培训计划批准文件；6.要按照年度培训计划完成培训；7.培训要满足生产和质量保证的需要；8.每年至少进行一次GMP培训；9.要重视新员工培训与转岗人员的培训；10.要对员工进行与工作相关的SOP 的培训，如偏差管理等；11.要有培训年度总结。3 人员卫生【法规要求】药品生产质量管理规范2010修订版：第二十九条 所有人员都应接受卫生要求的培训，企业应建立人员卫生操作规程，最大限度地降低人员对药品生产造成的污染风险。第三十条 人员卫生操作规程应包括与健康、卫生习惯及人员着装相关的内容。生产区和质量控制区的人员应正确理解相关的人员卫生操作规程。企业应采取措施确保人员卫生操作规程的执行。第三十一条 企业应对人员健康进行管理，并建立健康档案。直接接触药品的生产人员上岗前应接受健康检查，以后每年至少进行一次健康检查。第三十二条 企业应采取适当措施，避免体表有伤口、患有传染病或其他可能污染药品疾病的人员从事直接接触药品的生产。第三十三条 参观人员和未经培训的人员不得进入生产区和质量控制区，特殊情况确需进入的，应事先对个人卫生、更衣等事项进行指导。第三十四条 任何进入生产区的人员均应按规定更衣。工作服的选材、式样及穿戴方式应与所从事的工作和空气洁净度级别要求相适应。第三十五条 进入洁净生产区的人员不得化妆和佩带饰物。第三十六条 生产区、仓储区应禁止吸烟和饮食，禁止存放食品、饮料、香烟和个人用药品等非生产用物品。第三十七 条 操作人员应避免裸手直接接触药品、与药品直接接触的包装材料和设备表面。第一百九十七条 第5款 在易产生交叉污染的生产区内，操作人员应穿戴该区域专用的防护服。三三 产品防护产品防护本章将探讨以下问题：产品防护对人员方面的要求 产品防护对厂房设施、设备方面的要求 产品防护对物料方面的要求 工艺设计阶段对产品防护的要求 1 概述 口服固体制剂生产过程应采取有效控制措施避免对产品造成污染。GMP是做好产品防护最有效的法规和手段，要有效地实施GMP需要将GMP的三要素（硬件、软件、人员）结合起来，即“软”“硬”结合的策略。归纳起来就是：首先建立适宜相应产品生产使用的厂房、设施；组织一支训练有素的人员队伍（包括管理人员和生产人员）；选购符合法规要求的物料；用经过验证的工艺和设备进行生产；对生产过程进行严格控制和质量管理。下面我们就从人员、厂房设施、设备、物料、工艺技术、环境等方面讨论产品防护。人是洁净室最大的污染源，污染的途径和方式主要有：（1）人的头发和皮肤上散发出的微生物或微粒；（2）呼吸和咳嗽产生的尘粒污染和微生物污染；（3）衣着散落出的纤维和磨损脱落的微粒；（4）化妆品和珠宝首饰引起的尘粒和微生物污染。厂房设施、设备是药品生产企业实施GMP的基础，是硬件中的关键部分，应有与生产品种和规模相适应的厂房设施、设备。昆虫及其它动物的侵扰是造成药品生产中污染和交叉污染的一个重要的因素，在厂房设计时要进行考虑。原辅料、包装材料是药品生产的基础物质，是药品生产过程的第一关，其质量状况直接影响最终产品的质量。物料管理的重点在预防污染、混淆和差错，并确保储运条件，最终保证药品质量。物料防护主要涉及到物料的购入、储存、取样、运输、使用等方面。恰当设计及对生产的控制是防止产品污染的重要因素，单靠日常最终产品检测是不够的，这是因为检测的灵敏度限制不能展现所有变化，这些变化可能导致并影响产品的物理、化学及生物特性。2 人员方面【法规要求】药品生产质量管理规范2010修订版：第二十九条 所有人