药包材生产质量管理指南.doc

药包材生产质量管理指南
一、 概述
为加强直接接触药品的包装材料和容器（以下简称“药包材”）的管理，强化药包材生产企业生产质量控制，保证药包材质量，根据《药品管理法》、《药品管理法实施条例》、《药品生产质量管理规范》、《直接接触药品的包装材料和容器管理办法（局令第13号）》和《广东省食品药品监督管理局关于药包材监督管理的实施办法》等有关规定，特制订本指南。
本指南推荐使用于广东省辖区内药包材生产企业生产质量管理全过程。
药包材生产企业应制定符合药包材质量管理的质量方针和质量目标。并根据产品的特点，建立生产质量管理体系，并保持有效运行。
质量管理体系应包括影响药包材质量的所有因素。应包括机构与人员、厂房与设施（含卫生条件要求）、设备、物料与产品、文件与记录控制、生产管理、质量控制与质量保证等。常见的质量管理体系文件有：
1.质量方针、质量目标
2.组织机构图
3.人员岗位职责
4.培训管理程序
5.文件控制程序
6.记录控制程序
7.采购控制程序
8.供应商管理程序
9.物料的接收、发放和储存控制程序
10.产品的接收、贮存和发运控制程序
11.物料放行控制程序
12.成品放行控制程序
13.生产控制程序
14.变更控制程序
15.偏差管理程序
16.不合格品控制程序
17.顾客投诉处理程序
18.退货处理控制程序
19.纠正和预防措施控制程序
20.内部审核控制程序
21.管理评审控制程序
22.标识管理程序
23.批号管理程序
24.溯源管理程序
25.设备管理程序
26.卫生管理程序
27.洁净室洁净度监测程序
28.进出洁净室管理程序
29.检验与试验控制程序确认与验证控制程序
二、 机构和人员
(一) 药包材生产企业应建立与产品生产要求相适应的管理机构。各级机构和人员职责应明确，并配备一定数量的与药包材生产相适应的具有专业知识、生产经验及组织能力的管理人员和技术人员。
所有人员应该明确并理解自己的职责，熟悉与其职责相关的要求，并接受与岗位要求相适应的培训。应定期评估培训效果。
1．提供企业的组织机构图，其中质量管理机构必须独立。各级机构部门的职责应明确规定。其中质量管理部门应独立履行成品放行职责，行使批准或拒收原辅料、包装材料、半成品的权力。质量管理部门参与审查批准生产工艺、质量标准、规程与检验方法的变更和投诉调查等。
2．最高管理者、各部门负责人、检验员、内审员等关键人员的职责和任职条件必须明确，且关键岗位人员对职责的内容必须充分理解。
3．制定人员培训的管理程序，指定部门或专人负责培训管理工作，开展岗前培训和继续培训，必要时针对不同岗位实施针对性的培训。
4．应制定年度培训计划并通过批准后实施，培训记录文件一般包括培训方案、培训教材或内容、培训讲师介绍、签到表、测试卷、考核结果等，并对培训效果进行评估，对培训情况进行总结。
5．企业自行编写的培训教材需要经过内部审批，外部培训教材需经确认后，才可以用于培训。
(二) 主管药包材生产管理和质量管理的负责人应具有与所生产的产品相关专业知识，有该类产品生产和质量管理经验，对产品质量负责。
(三) 药包材生产管理部门和质量管理部门的负责人应具有相关专业大专以上学历，有该类产品生产和质量管理经验。有能力对药包材生产和质量管理中的实际问题作出正确的判断和处理。
药包材生产管理部门和质量管理部门负责人不得互相兼任。
(四) 从事药包材生产操作和质量检验的人员应经专业技术培训，具有基础理论知识和实际操作技能。
关键岗位操作人员必须有上岗证或培训证书。
三、 厂房、设施与卫生
(一) 厂区设计建造应符合国家有关规定。药包材生产企业必须有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应对产品造成污染；生产、管理、生活和辅助区域的总体布局应合理，不得互相妨碍，同一厂房内以及相邻厂房之间的生产操作不得互相妨碍。
1．厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药包材生产要求，应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。
2．应当根据厂房及生产防护措施综合考虑选址，厂房所处的环境应当能够最大限度地降低物料或产品遭受污染的风险。
3．企业应有洁净区内生产工艺流程图和空气调节、空气消毒（必要时）、配电照明等平或立面图。新建、改建、扩建洁净厂房应提供符合国家规定的图纸。保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸。
4．厂房、设施的设计和安装应当能够有效防止昆虫和其他动物进入。应当采取必要的措施，避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、产品造成污染。
5．药品包装用复合膜、袋印刷工序及复合工序若使用有机溶剂，设计厂房时应考虑如何排出、过滤或者回收产生的大量溶剂，以便减少对环境及人员的影响。
(二) 厂房应按生产工艺流程及所要求的空气洁净度级别进行合理布局，更衣室、盥洗室及厕所的设置不应对洁净室（区）产生不良影响，洁净室（区）与非洁净室（区）之间必须设置缓冲设施，洁净室（区）内人、物流走向合理，防止微生物检验区域与生产操作区交叉污染。
1．更衣室和盥洗室应当方便人员进出，并与使用人数相适应。盥洗室不得与生产区直接相通。
2．休息室的设置不应当对生产区、仓储区和质量控制区造成不良影响。
3．维修间应当尽可能远离生产区。存放在洁净区内的维修用备件和工具，应当放置在专门的房间或工具柜中。
4．为避免交叉污染，微生物检验应使用单独的空气净化系统,不能共用生产操作区使用的空气净化系统。阳性对照室应使用全排风方式，同时要配置生物安全柜。
(三) 在设计和建设厂房时，应考虑（使用时）便于进行清洁工作。洁净室（区）的内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，并能耐受清洗和消毒，墙壁与地面的交界处宜成弧形或采取其他措施，以减少灰尘积聚和便于清洁。洁净室（区）内各种管道、灯具、封口以及其他公用设施，在设计和安装时应考虑使用中避免出现不易清洁的部位。设备保温层表面应平整、光洁、不得有颗粒物、纤维等异物脱落。洁净室（区）的窗户、天棚及进入室内的管道、风口、灯具与墙壁或天棚的连接部位均应密封。新装修的墙壁、地面、吊顶等材质须符合消防要求。
排水设施应当大小适宜，并安装防止倒灌的装置。应当尽可能避免明沟排水，不可避免时，明沟宜浅，以方便清洁和消毒地漏，地漏应有液封装置，以防止下水污染洁净区。
(四) 洁净室（区）应设置紧急安全通道。安全门平时密封良好，紧急情况发生时应能保证畅通。
(五) 生产区和仓储区应有与生产规模相适应的面积和空间用以安装设备、物料储存，便于生产操作，存放物料、中间产品、待验品和成品，应最大限度地减少差错和交叉污染。仓储区能有效地区分放置待验品、合格品、不合格品、退货品等。接收、发放和发运区域应当能够保护物料、产品免受外界天气（如雨、雪）的影响。接收区的布局和设施应当能够确保到货物料在进入仓储区前可对外包装进行必要的清洁。
1．应当综合考虑药包材的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告。
2．通常应当有单独的物料取样区。取样区的空气洁净度级别应当与生产要求一致。如在其他区域或采用其他方式取样，应当能够防止污染或交叉污染。
3．仓储区要保持清洁和干燥。照明、通风等设施及温度、湿度的控制应符合储存要求并定期监测。
(六) 质量管理部门根据需要设置的检验、留样观察以及其它各类实验室应与药包材生产区分开。化学测试与微生物限度检定要分室进行。
(七) 进入洁净室（区）的空气必须净化。洁净室（区）内使用的干燥用空气、压缩空气和惰性气体应经净化处理，符合生产要求并定期监测。
(八) 洁净室（区）与非洁净室（区）之间、不同级别洁净室（区）之间的压差应不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。厂房应有指示静压差的装置，并定期监测。
(九) 厂房应当有适当的照明、温度、湿度和通风，与药包材的生产工艺和仓储要求等相适应，确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响，并定期监测。
1．洁净室（区）主要工作室的照度宜为300勒克斯；对照度有特殊要求的生产部位可设置局部照明；工具间、通道等辅助区域照度以适宜该区域操作为宜。厂房应有应急照明设施。
2．无特殊要求时，温度宜控制在18～26℃，相对湿度控制在45～65％。在生产工序中具有特殊用途的区域（如药品包装用复合膜、袋熟化间或固化间）,温湿度应控制在适宜的范围。
3．空气处理系统应能防止交叉污染，产尘量大或有气体废料的区域应单独排风单独处理。（如表面处理车间、干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。
(十) 应制定洁净室（区）的管理程序，包括清洁、消毒、维护、使用、定期监控、人员（物料）进出洁净室（区）的管理规定等，所有记录均应存档。
1．不同空气洁净度级别的洁净室（区）之间的人员及物料出入，应有防止交叉污染的措施。应建立物料进出洁净室（区）的清洁程序，如脱外包装室、净化室、双层传递窗（或气闸室）。
2．管理程序中需要明确洁净室（区）环境监测的项目和频次，按规定进行洁净室（区）内空气温湿度、压差、风速/换气次数、沉降菌或浮游菌和尘埃数的定期监测，并保存监测记录。
3．洁净室（区）应定期消毒。使用的消毒剂不得对设备、物料和成品产生污染。消毒剂品种应定期更换，以免产生耐药菌株。
(十一) 药包材生产车间、工序、岗位均应按生产和空气洁净度等级的要求制定厂房、设备、容器等清洁规程，内容应包括：清洁方法、程序、经验证过的间隔时间，使用的清洁剂或消毒剂，清洁工具的清洁方法和存放地点。
(十二) 洁净室（区）内应使用无脱落物、易清洗、易消毒的卫生工具，卫生工具要存放于对产品不造成污染的指定地点，并应限制使用区域。洁净室(区)内安装的水池、地漏不得对所生产的产品产生污染。
(十三) 药包材生产企业应有防止污染的卫生措施，制定各项卫生管理制度,所有人员都应当接受卫生要求的培训，企业应当采取措施确保人员卫生管理制度的执行。
卫生管理制度应包含人员卫生操作规程。人员卫生操作规程应当包括与健康、卫生习惯及人员着装相关的内容。
(十四) 生产区、仓储区应当禁止吸烟和饮食，禁止存放非生产物品和个人杂物。生产中的废弃物应及时处理。
(十五) 洁净室（区）仅限于该区域生产、操作人员和经批准的人员进入。经批准人员进入该区域前应接受对个人卫生、更衣等事项的指导，该区域生产、操作人员应经洁净区相关培训合格后方可进入。应当避免手部未经消毒直接接触药包材产品。进入洁净室（区）的人员不得化妆和佩戴饰物。
应当采取适当措施，防止未经批准人员的进入。生产、贮存和质量控制区不应当作为非本区工作人员的直接通道。
(十六) 工作服的选材、式样及穿戴方式应与生产操作的空气洁净度等级要求相适应，并不得混用。洁净工作服的质地应光滑、不产生静电、不脱落纤维和颗粒性物质。无菌工作服必须包盖全部头发、胡须及脚部，并能阻留人体脱落物。不同空气洁净度等级使用的工作服应分别清洗、整理，必要时消毒或灭菌。工作服洗涤、灭菌时不应带入附加的颗粒性物质。工作服应制定清洗周期。
1．不同洁净度等级的工作服不得混用，并分别清洗。
2．定期对洁净室（区）工作服的消毒或灭菌效果进行评价或确认。
(十七) 药包材生产人员和检验人员应有健康档案。生产人员和检验人员每年至少体检一次。传染病、皮肤病患者和体表有伤口者不得从事直接接触药品、不洗即用的药包材的生产。
(十八) 空气净化系统发生维修时，确保维修活动不影响产品的质量，并保存详细维修记录，必要时，对维修前生产的产品的质量进行评价。对维修后的空气净化效果进行再次确认后再投入生产，并保存确认记录。
(十九) 生产不洗即用药包材，自成品成型（包括成型）以后各工序其洁净度要求应与所包装的药品生产洁净度相同。
铝质药用软膏管生产区按生产工艺流程应满足以下条件：
1.冷挤、定形区应有相应捕尘设备。
2.内涂、固化、底涂、底涂烘烤、印刷、印刷烘烤均应在D级洁净环境下进行。
3.对于用于包装无菌制剂的药包材上盖、尾涂、成品内包装应在C级洁净环境下进行。
(二十) 药包材生产洁净区域图例示范如下（生产工序和名称以较常见的方式命名），企业可根据实际状况、布局来定。
（图例： D级洁净
C级洁净
B级洁净
A级洁净
生产控制区
非控制区
其中A、B、C、D级别洁净区域要求参考GMP附录1无菌药品第九条）
1.药用氯化丁基橡胶瓶塞、药用溴化丁基橡胶瓶塞

2.药品包装用铝箔

3.药用聚氯乙烯硬片

4.药用复合膜（硬片）、复合膜（袋）

注：其中“复合”工序可以分为干法、湿法、流延、共挤、无溶剂复合等数种。
5.塑料输液瓶（袋）：
（1）塑料输液瓶

（2）塑料输液袋（包括注射剂用塑料容器）

（3）塑料输液膜

6.固体、液体药用塑料瓶

7.滴眼剂用塑料容器

注：如果用于特殊用途或更高洁净级别的场合，该生产工序的洁净级别必须与之适应。
8.吹灌封联动滴眼剂用塑料容器

9.药用软膏管
（1）药用软膏铝管

（2）药用复合软管

10.药用气雾剂喷雾阀门

11.药用喷雾泵

12.铝塑复合盖
（1）输液瓶用铝塑组合盖、口服液瓶用铝塑组合盖

（2）抗生素瓶用铝塑组合盖

13.塑料输液容器用聚丙烯组合盖

14.塑料输液容器用聚丙烯接口

15.药用玻璃瓶

四、 设备
(一) 设备的设计、选型、安装、改造和维护应符合预定用途，易于清洗、消毒或灭菌，便于操作和维修、保养，并能防止差错和减少污染。
(二) 应当建立设备使用、清洁、维护和维修的操作规程，并保存相应的操作记录。
1.生产设备应当在确认的参数范围内使用。
2.应当选择适当的清洗、清洁设备，并防止这类设备成为污染源。应当按照详细规定的操作规程清洁生产设备。
生产设备清洁的操作规程应当规定具体而完整的清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保护已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设备最长的保存时限、使用前检查设备清洁状况的方法，使操作者能以可重现的、有效的方式对各类设备进行清洁。
如需拆装设备，还应当规定设备拆装的顺序和方法；如需对设备消毒或灭菌，还应当规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的名称和配制方法。必要时，还应当规定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限。
3.设备的维护和维修不得影响产品质量。经改造或重大维修的设备应当进行再验证，符合要求后方可用于生产。
(三) 应当建立并保存设备采购、安装、确认的文件和记录。
(四) 不洗即用的药包材直接接触的设备表面应光洁平整、易清洗或消毒、耐腐蚀、不与药包材发生化学变化或向药包材迁移有害物质。设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药包材造成污染。
(五) 影响产品质量的关键工序设备参数需要进行定期确认和过程确认并保存相关记录。生产设备应当在确认的参数范围内使用。
1.企业需要制定产品的工艺流程图，并确定影响产品质量的关键工序。
2.关键工序中的设备参数需要经过验证，并定期确认，保存定期确认的记录。生产过程中也需要定期监控设备参数，以确保设备参数在验证的范围内。
(六) 应有与药包材生产、检验要求相适应的仪器、设备，建立生产、检验设备台账。
设备台账应包括以下内容：设备名称、型号规格、设备编号、生产厂家、设备参数范围、校准参数、校准时间、启用时间、存放地点、设备状态、维修记录、维护计划等。
1.检测设备应尽可能覆盖产品的自检项目，检验设备比较大型或检验项目频次较少的，也可以委托有资质的检验机构进行检验。
2.复合膜、袋常用的生产设备：印刷机、复合机、检品机、固化隧道/室、分切机、制袋机、包装台、运输车、打包机、输送机。
复合膜、袋常用的检验设备：电子天平、电子拉力实验机、热封仪、摩擦系数测定仪、气相色谱仪、密封试验仪、溶剂水分测定仪、医用冰箱、测厚仪、抽风柜、高压蒸汽灭菌锅、恒温水浴锅、生物培养箱、实验电炉、水分测定仪、老化实验箱、净化工作台、恒温恒湿箱、pH计、水蒸气透过量测试系统、气体渗透测试仪、傅立叶红外光谱仪。
3.输液膜、袋常用生产设备:三层(五层)共挤吹膜机组、全自动分切机；自动制袋机/制袋-填充-封口（Form-Fill-Seal，简称FFS）制袋灌装一体化设备。
输液瓶常用生产设备：制瓶灌封一体机/精密注塑成型机/预热双向拉伸吹塑成型机。
输液膜、袋常用检验设备:电子天平、电子拉力实验机、澄明度检测仪、高低温试验箱、恒温恒湿箱、微粒测试仪、净化工作台、灭菌柜或高压消毒器、显微镜、烘箱、恒温水浴锅、生物培养箱、紫外分光光度计、pH计、原子吸收分光光谱仪、高效液相色谱仪、气相色谱仪、傅立叶红外光谱仪、马弗炉、水蒸气透过量测试系统、气体渗透测试仪。
(七) 用于生产和检测的仪器、仪表、量具、衡器等，其适用范围和精密度应符合生产和检验要求，有明显的合格标志，并应当按照操作规程和校准计划定期校验和检查，并保存相关记录，校准的量程范围应当涵盖实际生产和检验的使用范围。
1.应当确保生产和检验使用的关键衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器经过校准，所得出的数据准确、可靠。不得使用未经校准、超过校准有效期、失准的衡器、量具、仪表以及用于记录和控制的设备、仪器。
2.应制定设备的校准计划，明确校准周期、校准方式、操作范围、校准范围、允许的误差等。校准计划应经过质量部门的审核和批准。
3.校准活动应有法定的计量检定机构或有资质的第三方或企业专业技术人员执行。应当使用计量标准器具进行校准，且所用计量标准器具应当符合国家有关规定。
4.校准状态应通过标识等方式清晰显示。标识应包括设备名称、编号、校准有效期和计量合格证编号等。
5.校准报告/检定证书应经过企业专业技术人员的审核和评估。
(八) 在生产、包装、仓储过程中使用自动或电子设备的，应当按照操作规程定期进行校准和检查，确保其操作功能正常。校准和检查应当有相应的记录。
(九) 对有特殊要求的仪器、仪表，应安放在专门的仪器室里，并有防止静电、震动、潮湿或其它外界因素影响的设施。
(十) 设备应有明显的状态标识。不合格的设备如有可能应搬出生产和质量控制区，未搬出前应有明显的状态标志。
1.生产设备应当有明显的状态标识，标明设备编号和内容物（如名称、规格、批号）；没有内容物的应当标明清洁状态。
2.与设备连接的主要固定管道应标明管内物料名称、流向。
3.微生物限度检验室内设置有洁净工作台，应确认洁净工作台的状态。阳性对照室若设置有生物安全柜，也应确认其状态。
(十一) 生产设备应定期维护、保养和验证并保存相关记录。设备维护、保养的操作不得影响产品的质量。进行重大维修的生产设备应当进行验证，必要时，对维修前生产的产品的质量进行评价。
1.设备定期进行的维护、保养和验证需要保存相关记录。
2.重大维修后需要进行验证并必需保存验证记录。
3.对设备维修前生产的产品质量质疑时，需要往前追溯，对可能影响的产品的质量进行重新评价。
(十二) 模具的加工、采购、验收、保管、维护、发放及报废应当制定相应操作规程，设专人专柜保存，并应有相应记录。
五、 物料与产品
(一) 应当建立物料和产品的操作规程，确保物料和产品的正确接收、贮存、发放、使用和发运，防止污染、交叉污染、混淆和差错。
物料和产品的处理应当按照操作规程或工艺规程执行，并有记录。
1.易制毒化学品及易燃、易爆和其他危险品的验收、贮存、管理应当执行国家有关的规定。
2.物料和产品的运输应当能够满足其保证质量的要求，对运输有特殊要求的，其运输条件应当予以确认。
3.物料和产品应当根据其性质有序分批贮存和周转，发放及发运应当符合先进先出和近效期先出的原则。
4.对温度、湿度或其他条件有特殊要求的物料、中间产品和成品，应按规定条件储存，并进行环境条件监测和保存记录。固体、液体原料应分开储存；挥发性物料应注意避免污染其它物料。
5.药品包装用复合膜、袋所用的基材表面要平整，膜的电晕处理要符合使用的要求。
(二) 物料供应商的确定及变更应当进行质量评估，并经质量管理部门批准后方能采购。生产所用物料供应商应具备合法资质。
(三) 应确定外购、外协物料清单，应至少包含以下信息：名称、规格型号、分类等级、供应商名录，并明确所有物料的技术指标和质量要求。应当保存物料的采购资料和验收资料等记录。对于关键物料，应与供应商签订长期的质量协议，以保证物料的质量。
(四) 药包材生产所用的物料应符合国家法定标准或其它有关标准，不得对药品的质量产生不良影响。
1.应当制定相应的操作规程，采取核对或检验等适当措施，确认每一包装内的物料正确无误，并保存记录。
2.物料入库时发现外包装损坏或其它可能影响物料质量的问题，应进行调查和记录，并向质量管理部门报告。
3.药品包装用复合膜、袋所用的油墨和胶黏剂不得含有苯及苯类物质。
(五) 待验、合格、不合格物料和产品要严格管理。
不合格物料和产品的控制应该制定操作规程，不合格的物料和产品要专区存放，有易于识别的标志，并按有关规定经过质量管理负责人或经其授权人员批准后及时处理并记录。
(六) 物料应按规定的使用期限储存，无规定期限的，应制订复验周期，期满后应复验。储存期内如发现对质量有不良影响的有特殊情况应及时复验。
(七) 应当按照操作规程进行配料，核对物料后，精确称量或计量，并做好标识，必要时进行复核。
(八) 应当制定药包材的标签控制程序，并统一标签固定的格式。
(九) 产品和关键物料能够有效溯源。
企业应制定产品和物料的溯源控制程序，对其追溯程度、追溯范围、追溯途径等进行规定。
(十) 仓储区内的原料和产品应当有适当的标识，并至少标明下述内容：名称、批号、状态（如待验、合格、不合格、已取样）、有效期或复验期。
(十一) 药包材生产企业应当建立产品退货的操作规程，并有相应的记录，内容至少应当包括：产品名称、批号、规格、数量、退货单位及地址、退货原因及日期、最终处理意见。
同一产品同一批号不同渠道的退货应当分别记录、存放和处理。
六、 文件与记录
(一) 药包材生产企业应当建立文件管理的操作规程，系统地设计、制定、审核、批准和发放文件。与本指南有关的文件应当经质量管理部门的审核。
文件的起草、修订、审核、批准、替换或撤销、复制、保管和销毁等应当按照操作规程管理，并有相应的文件分发、撤销、复制、销毁记录。
文件的起草、修订、审核、批准均应当由适当的人员签名并注明日期。
文件应当标明题目、种类、目的以及文件编号和版本号。文字应当确切、清晰、易懂，不能模棱两可。
文件应当定期审核、修订；文件修订后，应当按照规定管理，防止旧版文件的误用。分发、使用的文件应当为批准的现行文本，已撤销的或旧版文件除留档备查外，不得在工作现场出现。
(二) 文件应当至少包括局令第13号《药包材生产现场考核通则》中第四十三至四十五条的内容。
药包材生产企业必须有内容正确的书面质量标准、生产处方和工艺规程、操作规程、工艺/设备/参数验证、偏差处理、变更、清场确认以及记录等文件。与本指南有关的文件应当经过质量管理部门的审批，并保存文件的批准、分发、修订、撤销、复制、销毁记录。
(三) 文件的内容应当与产品注册或备案等相关要求一致，并有助于追溯每批产品的历史情况。
(四) 与本指南有关的每项活动均应当有记录，以保证产品的生产、质量控制和质量保证等活动可以追溯。记录应当及时填写、内容真实，字迹清晰、易读，不易擦除。
记录应当保持清洁，不得撕毁和任意涂改。记录填写的任何更改都应当签注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可辨，必要时，应当说明更改的理由。记录如需重新誊写，则原有记录不得销毁，应当作为重新誊写记录的附件保存。
七、 生产管理
(一) 药包材的生产应当按照批准的处方、工艺规程和操作规程进行操作并保存相关记录。
(二) 批生产记录、批检验记录、批放行记录应字迹清晰、内容真实、数据完整，并由操作人及复核人签名。记录应保持整洁，不得撕毁和任意涂改；更改时，在更改处签名，并使原数据仍可辨认。批生产记录应按批号归档，至少保存至产品售出后三年。
批生产记录的内容应当包括：
1. 产品名称、规格、批号；
2. 生产以及中间工序开始、结束的日期和时间；
3. 每一生产工序的负责人签名；
4. 生产步骤操作人员的签名；必要时，还应当有复核人员的签名；
5. 每一原辅料的批号以及实际称量的数量；
6. 相关生产操作或活动、工艺参数及控制范围，以及所用主要生产设备的编号；
7. 中间控制结果的记录以及操作人员的签名；
8. 不同生产工序的产量及必要时的物料平衡计算；
9. 对特殊问题或异常事件的记录，包括对偏离工艺规程的偏差情况的详细说明或调查报告，并经签字批准。
(三) 一般情况下，在规定限度内具有同一性质和质量，并在同一连续生产周期中生产出来的一定数量的药包材产品为一批。每批产品均应编制生产批号。
对于输液类产品药包材的“批”可以根据企业生产需要确定，能保证原材料及产品可追溯。
(四) 为防止药包材被污染和混淆，生产操作应采取以下措施：
1.生产前应确认无上次生产遗留物、设备处于已清洁及待用状态，并保持确认记录；
2.应防止尘埃的产生和扩散；
3.不同产品品种、规格的生产操作应采取有效措施隔离；
4.生产过程中应防止物料及产品所产生的气体、蒸汽、喷雾物或生物体等引起的交叉污染。
5.空气洁净度级别不同的区域应当有压差控制。
(五) 生产期间使用的盛放物料、中间产品或待包装产品的容器或区域及主要设备、必要的操作室应当贴标签标识或以其他方式表明生产中的产品或物料名称、规格和批号，如有必要，还应当标明生产工序。标识应清晰明了，标识格式应当经企业相关部门批准。除在标识上使用文字说明外，还可采用不同的颜色区分被标识物的状态（如待验、合格、不合格或已清洁等）。
(六) 应当尽可能避免出现任何偏离工艺规程或操作规程的偏差。一旦出现偏差，应当按照偏差处理操作规程执行。
(七) 在满足工艺要求的前提下，应当进行适当的中间控制和必要的环境监测，并予以记录。
1.药品包装用复合膜、袋复合生产工艺中应增加对上胶量的实时控制，以保持胶黏剂前后的粘度一致性。
2.对于输液FFS工艺生产线，输液软袋由于其工艺的特殊性，可不进行部分项目的中间控制，但仍需对环境进行监测，并予以记录。
(八) 每批生产完成后必须由生产操作人员进行清场并填写清场纪录。清场记录内容包括：操作间编号、产品名称、批号、生产工序、清场日期、清场有效期、检查项目及结果、清场负责人及复核人签名。清场记录应纳入批生产记录。
每批生产结束后应当进行清场，确保设备和工作场所没有遗留与本批生产易混淆的物料、产品和文件。下次生产开始前，应当对前次清场情况进行确认，设备处于已清洁、待用状态。核对物料或中间产品的名称、代码、批号和标识，确保生产所用物料或中间产品正确且符合要求。检查结果应当有记录。
(九) 根据产品工艺规程选用工艺用水。工艺用水的制备、储存和分配应能防止微生物的孳生和污染。所用材料应无毒、耐腐蚀，应定期清洗、消毒，制水能力应能满足生产需要。工艺用水应符合质量标准，并定期检验，检验有记录。应根据验证结果，规定检验周期。纯化水可采用循环，注射用水可采用70℃以上保温循环。
八、 质量控制与质量保证
(一) 药包材生产企业的质量管理部门应负责产品生产全过程的质量管理和检验，受企业负责人直接领导。质量管理部门应配备一定数量的质量管理和检验人员，并有与药包材生产规模、品种、检验要求相适应的场所、仪器、设备。
不具备检验能力的自检项目应按规定委托有资质检测单位检测。
(二) 质量管理部门应会同有关部门对主要物料供应商质量体系进行评估。
(三) 质量控制实验室应当配备标准图谱、YBB标准、质量标准等必要的工具书，以及标准品或对照品等相关的标准物质。
包材成品须有经批准的现行质量标准，除国家药品包装容器（材料）标准（YBB标准）外，通常还有企业内控标准。物料也应当有有效的现行的质量标准。
物料的质量标准一般应包括：物料名称、质量标准的依据、检验方法、定性和定量的限度要求和有效期或复验期等。
成品的质量标准应包括：产品名称、产品的规格、取样、检验方法、定性和定量的限度要求以及有效期或复验期等。
(四) 批检验记录应当包括中间产品和成品的质量检验记录，可追溯该批产品所有相关的质量检验情况。
FFS生产输液袋追溯可与输液产品同时追溯。
(五) 成品必须留样，留样量应满足按照注册批准的质量标准完成两次标准检验。留样应在规定贮存条件下至少保存至有效期后一年，如无规定有效期，一般保存三年。
(六) 检验所用的试剂、培养基、菌种、标准品、对照品的管理应符合以下规定：
1.应当按照相关规定或使用说明配制、贮存和使用试剂、试液和培养基。
2.试液和已配制的培养基应当标注配制批号、配制日期和配制人员姓名，并有配制（包括灭菌）记录。不稳定的试剂、试液和培养基应当标注有效期及特殊贮存条件。
3.配制的培养基应当进行适用性检查，并有相关记录。应当有培养基使用记录；
4.应当有检验所需的各种检定菌，并建立检定菌保存、传代、使用、销毁的操作规程和相应记录；
5.检定菌应当有适当的标识，内容至少包括菌种名称、编号、代次、传代日期、传代操作人；
6.检定菌应当按照规定的条件贮存，贮存的方式和时间不应当对检定菌的生长特性有不利影响；
7.标准品或对照品应当按照规定贮存和使用；保留标准品或对照品的相关证书或证明文件。
(七) 应当分别建立物料和产品批准放行的操作规程，明确批准放行的标准、职责，并有相应的记录。
(八) 药包材生产企业应当建立变更控制系统，建立操作规程，规定原辅料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺变更的申请、评估、审核、批准和实施。
变更都应当评估其对产品质量的潜在影响。与产品质量有关的变更由申请部门提出后，应当经评估、制定实施计划并明确实施职责，最终由质量管理部门审核批准。变更实施应当有相应的完整记录。
改变原辅料、生产工艺、主要生产设备以及其他影响产品质量的主要因素时，还应当对变更实施后最初至少三个批次的产品质量进行评估。
变更实施时，应当确保与变更相关的文件均已修订。质量管理部门应当保存所有变更的文件和记录。
变更应按规定及时向药包材注册主管部门申请批准或备案，而且必须书面通知客户，以保证药品的质量。
(九) 药包材生产企业应当建立偏差处理的操作规程，规定偏差的报告、记录、调查、处理以及所采取的纠正措施，并有相应的记录。任何偏差都应当评估其对产品质量的潜在影响。任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应当有记录，并立即报告主管人员及质量管理部门，应当有清楚的说明，重大偏差应当由质量管理部门会同其他部门进行彻底调查，并有调查报告。偏差调查报告应当由质量管理部门的指定人员审核并签字。企业还应当采取预防措施，有效防止类似偏差的再次发生。质量管理部门应当负责偏差的分类，保存偏差调查、处理的文件和记录。
(十) 每批成品均应有销售记录。根据销售记录能追查每批药包材产品的售出情况，必要时应能及时全部追回。销售记录内容应包括：品名、批号、规格、数量、收货单位和地址及发货日期。
销售记录应保存至产品售出后三年。
对于输液FFS工艺生产线，其成品可按照药品批号管理保存相应的销售记录。
(十一) 药包材生产企业应建立产品退货和收回的书面程序，并有记录。产品退货和收回记录内容应包括：品名、批号、规格、数量、退货和收回单位及地址、退货和收回的原因及日期、处理意见。
因质量原因退货和收回的产品，应在质量管理部门监督下按不合格产品处理，涉及其它批号时，应同时处理。
(十二) 药包材生产企业应当建立实施纠正和预防措施的操作规程，内容至少包括：
1.对投诉、退货、偏差、内部审核或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势以及其他来源的质量数据进行分析，确定已有和潜在的质量问题。必要时，应当采用适当的统计学方法；
2.调查与产品、工艺和质量保证系统有关的原因；
3.确定所需采取的纠正和预防措施，防止问题的再次发生；
4.评估纠正和预防措施的合理性、有效性和充分性；
5.对实施纠正和预防措施过程中所有发生的变更应当予以记录；
6.确保相关信息已传递到质量管理负责人和预防问题再次发生的直接负责人；
7.确保相关信息及其纠正和预防措施已通过高层管理人员的评审，追踪纠正和预防措施的有效性，评估其持续适宜性。
实施纠正和预防措施应当有文件记录，并由质量管理部门保存。
(十三) 为使药包材生产企业持续满足本指南的要求，并持续改进企业质量体系，企业应对机构与人员、厂房与设施、设备、物料与产品、确认与验证、文件与记录管理、生产管理、质量控制与质量保证、产品销售和产品收回的处理等项目定期进行内部审核，以证实符合相关要求。企业应确定内部审核频次，一般不应超过一年。如果发生重大质量事故，应及时启动内部审核程序，或缩短内部审核间隔。
1.内部审核应有全面的计划，要涵盖质量体系的各个方面且有足够的深度。
2.对内部审核中发现的缺陷，应采取有效的纠正措施和预防措施，并验证纠正预防措施的持续有效性。
3.内部审核应独立进行，一般情况下内审员不能检查本部门。
4.内部审核应当有记录。内部审核完成后应当有内部审核报告，内容至少包括审核过程中观察到的所有情况、评价的结论以及提出纠正和预防措施的建议。内部审核情况应当报告企业高层管理人员。
(十四) 药包材生产企业应在年初制定该年度管理评审计划，并定期评审，每年管理评审应不少于1次，以确保体系的持续的适用性、充分性和有效性。管理评审由公司的最高领导者主持，并应有相应评审会议的记录。管理评审主要评估公司质量管理体系持续改进和变更的需要，包括公司的质量方针和质量目标，并保持管理评审的记录。
1.当发生下列情况时，需要评估启动管理评审程序：
（1）制定管理评审计划；
（2）出现新的法规、指南、质量事件，可能会给质量管理体系运行带来影响时；
（3）公司组织机构、关键人员、生产结构（生产品种、关键设备的改变、增加新的生产车间、生产线等）发生重大变化，可能会给质量管理体系运行带来影响时；
（4）发生严重的质量事故、事件、投诉时；
（5）新技术对质量管理体系可能带来影响时等。
2.管理评审的内容应包括：
（1）质量方针和质量目标的适用性和有效性，质量目标的完成情况；
（2）法律法规的变化或更新对本公司质量管理体系的影响；
（3）审核和检查的结果，包括第一方、第二方、第三方质量管理体系审核、产品质量审核等的结果；
（4）客户的反馈，包括客户满意的测量结果及与顾客反馈、沟通的结果，包括客户投诉等；
（5）对潜在问题或防止再次发生同样问题所采取的预防措施的落实情况及有效性监控情况；
（6）前次管理评审的措施落实情况；
（7）有可能影响质量管理体系的业务或环境的变化（新产品、新技术、新设备的开发等）；
（8）产品是否满足客户的需求；
（9）针对质量管理体系的任何改进建议。
3.管理评审的结果（管理评审输出）应包括：