腺苷和睡眠觉醒调节.pdf

腺苷作为神经调质，调节多种神经生物学功能。随觉醒时间延长，动物脑内腺苷水平逐渐增高，在睡眠期显著降低。因此，腺苷被认为是调节睡眠的内稳态因子之一。腺苷受体（receptor，R）有A1R、A2AR、A2BR和A3R四种亚型，其中A1R和A2AR与诱导睡眠相关。激活A1R可抑制促觉醒神经元诱导睡眠，也可抑制促眠神经元导致觉醒，其作用存在脑区依赖性。A2AR介导内源性前列素D2的促眠作用，A2AR激动剂具有最强的促眠效应，阻断A2AR引起觉醒，在睡眠觉醒调节中扮演重要角色。本文综述腺苷调节睡眠和觉醒的研究进展，讨论腺苷受体激动剂和拮抗剂在睡眠疾病治疗中的潜在价值及存在问题。关键词：腺苷；前列腺素D2；受体；睡眠；觉醒中图分类号：Q42，R3引言人生的三分之一在睡眠中度过。人为什么要睡眠？睡眠觉醒是如何调节的？目前均是不解之谜。为揭示睡眠调节机制，20世纪初，法国生理学家Piron1和日本生理学家石森国臣等2几乎同时做了一个非常类似的实验，将剥夺睡眠150293 h后的狗脑脊液注射到正常狗的脑室，随即这些动物都发生了睡眠，首次提出了催眠素（hypnotoxin）的概念。虽然当时无法对催眠物质进行定性，但他们的实验肯定了睡眠物质的存在。大量研究提示：腺苷、前列腺素（prostaglandin，PG）D2、细胞因子等20多种内源性物质可促进睡眠，其中腺苷和PGD2的促睡眠作用最强。本文综述腺苷的代谢途径、腺苷受体的中枢分布、腺苷A1和A2A受体（receptor，R）在睡眠觉醒调节中的作用及机制，重点讨论神经化学、药理学和基因敲除小鼠等研究手段在此领域的研究进展。腺苷的生成和代谢腺苷是由腺嘌呤的N-9与D-核糖的C-1，通过-N9-糖苷键构成的核苷。腺苷形成于综述/Mini Review生物物理学报2011 年 1 月第 27 卷第 1 期:ACTA BIOPHYSICA SINICA Vol.27 No.1 Jan.2011:5-175-175ACTA BIOPHYSICA SINICAVol.27 No.1Jan.2011综述/Mini Review生物物理学报2011年 第27卷 第1期胞内或者细胞膜表面，主要来自于胞内外核苷酸的分解3。在胞内，三磷酸腺苷（adenosinetriphosphate，ATP）经5-核酸磷酸酶等作用生成腺苷，在胞内外浓度梯度差驱动下，通过双向核苷转运体转运到胞外。胞内已有两种5-核酸磷酸酶被克隆，包括核苷酸酶(cN)-将腺苷酸（adenosine monophosphate，AMP）分解为腺苷 和核苷酸酶(cN)-（将5-肌苷一磷酸和鸟苷酸分解为肌苷和鸟苷）。胞外腺苷的生成主要由细胞释放的ATP等腺嘌呤核苷酸经胞外核酸磷酸酶途径代谢产生4（图1）。另外，胞外-核酸磷酸酶可以直接代谢ATP产生腺苷，在生理条件下，主要由胞外-5-核酸磷酸酶介导5。腺苷也能由腺苷-3,5-环化一磷酸（3-5-cyclic adenosine monophosphate，cAMP）代谢产生，或通过G蛋白偶联受体和磷酸二酯酶的后续作用转化为AMP后代谢生成，或通过羟苯磺丙胺敏感转运体出胞后在胞外酶的作用下产生6,7。然而，通过磷酸二酯酶将cAMP转化为AMP的过程缓慢。随着cAMP有效浓度的增加会使腺苷受体活化受限8。腺苷另一个重要来源是通过胞内的S-腺苷同型半胱氨酸水解作用产生9，但这种方式不是脑内腺苷产生的主要途径10。简而言之，ACTA BIOPHYSICA SINICA曲卫敏等：腺苷和睡眠觉醒调节综述/Mini Review中枢神经系统胞外腺苷的产生主要通过两种机制：1）胞内腺苷浓度增加后，通过核苷转运体转运至胞外13；2）胞外核酸磷酸酶分解ATP。ATP属于典型的神经递质14。腺苷不能聚集在突触囊泡，不像经典的神经递质那样储存和释放，但可以通过核苷转运体从胞质转运到胞外。根据细胞膜两侧腺苷浓度梯度，平衡转运体也可调节腺苷的重吸收，维持胞内外腺苷浓度平衡15。平衡转运体广泛分布在星形胶质细胞等大多数细胞中16。腺苷的清除依赖于核苷转运体、腺苷激酶（adenosine kinase，AK）、腺苷脱氨酶（adenosine deaminase，ADA）和S-腺苷同型半胱氨酸水解酶（S-adenosyl homocysteinehydrolase，SAHH）。胞外腺苷的清除主要是通过核苷转运体转运，以及ADA使腺苷脱氨生成肌苷11；胞内腺苷的主要转化途径是通过AK合成AMP，和由ADA不可逆地将腺苷分解为肌苷。神经元中富含AK，而ADA更多地存在于星形胶质细胞11和下丘脑结节乳头体核（tuberomammillary nucleus，TMN）处组胺能神经元17,18。在心肌细胞中,SAHH可将腺苷转化为S-腺苷同型半胱氨酸，但这种途径在中枢神经系统中或许并不重要11。升高胞外腺苷水平，促进睡眠1954年，Feldberg和Sherwood19在猫脑室内注射微摩尔量的腺苷，增加了30 min睡眠，且性质和自然睡眠类似。随后的研究发现，强制性睡眠剥夺（断眠）、药理学或基因操作等手段，均能升高脑内胞外腺苷水平，显著增加非快动眼（non-rapid eye movement，non-REM，NREM）睡眠和快动眼（REM）睡眠。长时间觉醒或断眠升高胞外腺苷水平，增加睡眠断眠是研究睡眠内稳态调节的一种有效方法。人或动物长时间觉醒可增加睡眠张力，之后出现睡眠反弹，表现为睡眠量增加、脑电图（electroencephalogram，EEG）的慢波活动（slow wave activity，SWA）和纺锤波（1115 Hz）增多。微透析研究发现，断眠能显著提高大鼠和猫基底前脑、皮层和海马等部位的腺苷水平，且随着觉醒时间的延长而持续升高。停止断眠后的睡眠恢复期，腺苷浓度水平渐渐降低2022。腺苷水平在基底前脑的变化比在其他脑区更为显著23，因此，有人认为，基底前脑胞外腺苷浓度水平的局部增高在睡眠内稳态调节中至关重要24,25。药理学或基因操作手段改变胞外腺苷水平，调节睡眠生理条件下，清除过高浓度的腺苷依赖于AK、ADA或高活性的腺苷转运体等。研究显示：局部脑区给予酶抑制剂ABT-702抑制AK26，或deoxycorformycin、corfomycin抑制ADA活性18,27,28，或在基底前脑胆碱能神经元处经微透析膜灌流腺苷转运体抑制剂S-(4-nitrobenzyl)-6-thioinosine（NBTI）20，均可降低腺苷代谢，提高胞外腺苷水平，显著增加动物睡眠量及慢波活动度。ADA和AK的基因变异也影响睡眠觉醒行为29。ADA遗传变异者，腺苷代谢成肌苷的能力降低，表现出深睡眠和SWA显著增加，提示腺苷系统的遗传变异有助于解释睡眠觉醒过程中脑电活动变化的个体差异30。通过基因操作在小鼠脑内过度表达细胞质型AK，引起7ACTA BIOPHYSICA SINICAVol.27 No.1Jan.2011综述/Mini Review生物物理学报2011年 第27卷 第1期脑内腺苷活性降低31。睡眠行为分析显示，和野生型（wild type，WT）相比，AK过表达小鼠每天觉醒时间多出58 min，基础状态下睡眠觉醒各时相EEG低频能量降低，REM睡眠和觉醒期波活动（6.2511 Hz）降低。睡眠剥夺后，AK过表达小鼠NREM期SWA（0.754 Hz）显著低于WT小鼠。这些结果提示：AK表达水平的变化，足以影响生理性睡眠32。中枢神经系统胞外腺苷可来自神经元或胶质细胞，但影响睡眠的腺苷来源不明。长期以来，睡眠调节的内稳态过程被认为与神经元来源的腺苷有关33。最近的研究发现，星形胶质细胞可通过多种途径（包括胞吐作用）释放ATP和谷氨酸34,35，释放的ATP可调节胞外腺苷浓度。采用dnSNARE转基因的遗传开关抑制星形胶质细胞腺苷和其它化学物质的释放，能防止胞外腺苷的聚集36。Halassa等研究发现，与WT小鼠相比，短时间睡眠剥夺后的dnSNARE转基因鼠，无代偿性睡眠反弹，而WT小鼠SWA提高、睡眠量增加。这些结果提示：胶质细胞依赖性的腺苷聚集对睡眠驱动和睡眠内稳态也具有重要作用。腺苷受体及分布腺苷受体有4种亚型，均属于G蛋白偶联受体：A1R和A3R属于G蛋白中的Gi家族；而A2AR和A2BR是Gs家族11。激活A1R可活化Gi蛋白后抑制腺苷酸环化酶，激活磷脂酶C，开放多种类型K+通道，钝化Q-、P-和N-型Ca2+通道11,18。另一方面，激活A2AR可活化Gs或纹状体中的Golf蛋白提高腺苷酸环化酶活性，诱导磷酸肌醇的生成，活化蛋白激酶C11,37,38。如图2所示：A1R在大脑皮层、丘脑、海马以及基底神经节广泛表达，在下丘脑外侧Orexin和TMN组胺能神经元中的表达也达到一定水平18,3840；A2AR在前脑区，尤其是纹状体、伏隔核、嗅结节和嗅球中高密度表达41；A2BR脑中表达水平很低，A3R只在海马和小脑有中等水平的表达42。大量研究结果表明：A1R和A2AR可能与诱导睡眠相关43,44。关于A2BR和A3R在睡眠中的作用，尚无报道。ACTA BIOPHYSICA SINICA曲卫敏等：腺苷和睡眠觉醒调节综述/Mini ReviewA1R 调节睡眠觉醒作用呈脑区依赖性A1R在脑中广泛分布，激活A1R可抑制兴奋性神经传递。因此，长期以来，人们认为腺苷介导的睡眠作用主要通过A1R调节。神经药理学研究显示：腹腔注射或脑室内给予大鼠A1R选择性激动剂（N6-cyclopentyladenosine，CPA）增强NREM睡眠，同时会改变NREM睡眠时的EEG46,47。在大鼠前脑大细胞基底核经微透析膜给予A1R的反义寡核苷酸，可减少NREM睡眠，增加觉醒48，表明腺苷诱导的促眠作用可能是通过基底前脑胆碱能神经元上的A1R所介导。电生理研究显示：基底前脑的腺苷能通过A1R发挥突触后抑制作用49,50。另外，长时间觉醒或睡眠剥夺，能增加人51和大鼠52的A1R亲和力。在大鼠的基底前脑局部给予腺苷或者A1R激动剂可增加NREM睡眠，然而在小鼠的侧脑室灌注A1R的激动剂CPA，却不能显著改变NREM和REM睡眠量53，表明CPA可能激动其它脑区A1R引起觉醒。Methippara等54在下丘脑外侧视前区微量透析腺苷转运体抑制剂NBTI或A1R激动剂，增加了动物觉醒量。此外，与WT小鼠相比，A1R基因剔除动物（体内A1R缺失）基础状态或睡眠剥夺后的睡眠觉醒行为均无差异55。这些结果表明：腺苷A1R介导的睡眠觉醒行为呈脑区依赖性；在睡眠内稳态调节中，A1R并非必需。Blanco-Centurion等56用192-IgG皂草素选择性变性大鼠基底前脑95%胆碱能神经元，变性大鼠断眠6 h后基底前脑的腺苷水平并没有升高；但6、12 h断眠后的睡眠反弹仍然存在。在基底前脑胆碱能神经元缺失的情况下，向基底前脑给予A1R激动剂CPA仍能有效诱导睡眠。因此，胆碱能神经活性及觉醒期间基底前脑聚集的腺苷，对睡眠驱动来说不是必不可少的。这就提出了两种可能性，一是非胆碱能神经元上的A1R可能会影响睡眠，二是对腺苷的促眠效应也许不是特异性发生在基底前脑57。为了考察基底前脑非胆碱能与胆碱能神经元在自发睡眠觉醒反应、脑电变化和内稳态睡眠调节中所起的作用，Kaur等58采用鹅膏蕈氨酸和192-IgG皂草素分别损伤基底前脑的非胆碱能神经元和胆碱能神经元，结果提示：基底前脑的非胆碱能神经元可以通过抑制波来促进皮层的兴奋性，而基底前脑胆碱能神经元在促觉醒中并非绝对必要，断眠后这两种神经元对增加NREM睡眠和脑电波都有重要作用。下丘脑Orexin神经元40和TMN区组胺能神经元18表达A1R，能抑制这些觉醒系统，增加NREM睡眠。Thakkar等40报道，小鼠30%Orexin神经元对A1R的抗体有免疫阳性反应。在穹窿外侧经微透析膜灌流CPA，可明显抑制其周围下丘脑神经元放电，抑制觉醒59。最近我们发现，A1R大量存在于TMN。大鼠TMN两侧注射CPA、腺苷或ADA抑制剂，均明显增加NREM睡眠量，但没有显著增加REM睡眠（图3），这些作用可被A1R拮抗剂CPT完全阻断18。结果表明：TMN区内源性腺苷通过A1R抑制组胺能系统，促进NREM睡眠。A2AR 是调节腺苷促眠作用的最关键受体越来越多的证据表明A2AR在腺苷睡眠调节中扮演重要角色。大鼠基底前脑蛛网膜下腔区给予A2AR选择性激动剂CGS21680，能显著增加NREM睡眠量，而给予A1R激动剂仅产生很弱的作用53,60,61。在大鼠脑桥网状结构灌注CGS21680诱导的睡眠强度是A1R激动剂9ACTA BIOPHYSICA SINICAVol.27 No.1Jan.2011综述/Mini Review生物物理学报2011年 第27卷 第1期N6-cyclohexyl-adenosine的10倍62。停止CGS21680灌注后，紧接着出现强烈的觉醒反弹63。此外，CGS21680诱导的睡眠效应可以在A2AR基因敲除小鼠中完全被取消，也证实了CGS21680对A2ARs的作用特异性53。A2AR 介导 PGD2的睡眠调节作用内源性PGD2是最强效的生理性睡眠调节物质之一43,44。脑内的PGD2是由位于蛛网膜和脉络膜上的PGD合酶（PGD synthase，PGDS）合成的二十碳不饱和脂肪酸。大鼠脑中PGDS活性和脑脊液中PGD2浓度与睡眠觉醒周期相平行，呈现明显的昼夜节律变化64。PGD2合成后，释放至蛛网膜下腔，随脑脊液循环至基底前脑，与位于该处的PGD2受体结合，增加该区域胞外腺苷水平，诱发睡眠反应65。PGD2诱导的睡眠能被腺苷A2AR阻断剂所对抗，提示A2AR介导了PGD2的促眠作用66。免疫组化研究也支持这一观点，当PGD2或者A2AR激动剂CGS21680灌注到基底前脑蛛网膜下腔的PGD2敏感区，腹外侧视前区（ventrolateral preoptic nucleus，VLPO）处c-Fos阳性细胞大量增加，其中VLPO处c-Fos的增加与诱导的NREM睡眠呈正相关61,67。与此相反，下丘脑后部的组胺能TMN区c-Fos免疫阳性细胞数会显著减少。组织学上，VLPO向TMN区有高密度神经纤维支配，其中最主要的递质是-氨基丁酸（gamma-aminobutyricacid，GABA）和丙甘肽68，PGD2或者A2AR激动剂可能直接或间接兴奋VLPO区，释放抑制性神经递质GABA和丙甘肽，抑制觉醒中枢TMN。兴奋 A2AR，增加 TMN 区 GABA释放，抑制组胺能觉醒系统通过在体微透析和同步记录自由活动大鼠的脑电/肌电实验，我们发现：基底前脑区ACTA BIOPHYSICA SINICA曲卫敏等：腺苷和睡眠觉醒调节综述/Mini Review灌流A2AR激动剂CGS21680，能显著增加NREM睡眠，剂量依赖性地抑制前额叶皮层和下丘脑内侧视前区组胺的释放；选择性地升高TMN区GABA的释放69，TMN区灌流GABAAR的拮抗剂印防己毒素，能拮抗由CGS21680诱导的抑制组胺释放作用，表明A2AR激动剂诱导的睡眠，可能是通过提高TMN区GABA的释放而抑制组胺能系统69。VLPO区是重要的促眠脑区之一70,71。蛛网膜下腔灌注CGS21680，可提高VLPO区c-Fos免疫阳性细胞的表达61，但VLPO区几乎检测不到A2AR的表达或者十分微弱。VLPO脑片研究显示：该区睡眠相关神经元能被促觉醒神经递质去甲肾上腺素和乙酰胆碱抑制72；大部分神经元也可被腺苷A1R激动剂所抑制，而CGS21680能活化VLPO神经元73。根据细胞内记录VLPO神经元对5-羟色胺的反应不同，被5-羟色胺抑制的VLPO区神经元称为1型神经元，被兴奋的为2型。A2AR激动剂可以激活VLPO区突触后2型神经元，而非1型神经元；1型神经元仅在觉醒系统的抑制作用解除时才被激活73。这些结果表明，VLPO区2型神经元参与了睡眠的启动，而1型神经元可能对睡眠的维持起作用。在基底前脑蛛网膜下腔给予CGS21680，除VLPO区外，还能增加伏隔核壳部和嗅结节中c-Fos阳性神经元的数量，伏隔核壳部微注射CGS21680同样会引起促眠作用67。Scammell61等的研究提示，激活软脑膜或伏隔核神经元上的A2AR，可能也会增强VLPO区的活性。活化VLPO神经元可能抑制多种促觉醒区域，诱发睡眠。咖啡因是咖啡、茶和可乐等提神饮料中起促觉醒作用的主要物质。低剂量时，咖啡因与A1R和A2AR具有相同的亲和力，是这两种受体的拮抗剂41。与腺苷效应相反，咖啡因促进觉醒。长期以来，人们认为咖啡因的觉醒作用可能由A1R调节，但以上结果对此观点提出质疑。我们用基因敲除小鼠研究发现，咖啡因可以促进WT和A1R敲除小鼠的觉醒，但并不能增加A2AR敲除小鼠的觉醒水平（图4）。这一结果清晰地表明：咖啡因的觉醒作用是阻断A2AR，而非A1R74。咖啡因也通过阻断A2AR，缩短酒精引起的翻正反射丢失时间75。这些结果从另一方面支持A2AR在睡眠调节中发挥重要作用的观点。11ACTA BIOPHYSICA SINICAVol.27 No.1Jan.2011综述/Mini Review生物物理学报2011年 第27卷 第1期A2AR在尾状壳核、伏隔核以及嗅结节处大量表达，与多巴胺D2R共存76。A2AR和D2R的拮抗作用也在神经递质、受体结合和基因表达水平上得到证明39,77。我们的研究发现，A2AR和D2R在睡眠觉醒调节中表现为相互拮抗，D2R对维持觉醒至关重要7883，A2AR活化诱导睡眠44,53。小结及展望腺苷是最强效的内源性睡眠促进因子，介导了PGD2的促眠作用。脑内胞外腺苷水平随觉醒时间延长升高，腺苷A1R和A2AR均参与睡眠调节。其中A2AR起最关键作用；A1R调节睡眠觉醒，表现出脑区依赖性。目前，在生理或断眠条件下，腺苷来源部位及启动/维持睡眠机制，知之甚少。PGD2及腺苷调节睡眠觉醒分子机制总结见图5A。PGD2由分布在蛛网膜和脉络层的LACTA BIOPHYSICA SINICA曲卫敏等：腺苷和睡眠觉醒调节综述/Mini Review1.LegendreR,PironH.Recherchessur lebesiondesommeil consecutifuneveilleprolonge.ZAllegemPhysiol,1913,14:2352622.Ishimori K.True cause of sleep:A hypnogenic substanceas evidenced in the brain of sleep-deprived animals.TokyoIgakkai Zasshi,1909,23:4294573.Zimmermann H.Extracellular metabolism of ATP and othernucleotides.Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol,2000,362(4-5):2993094.Sala-NewbyGB,Skladanowski AC,NewbyAC.Themechanismof adenosineformationincells.Cloningofcytosolic 5-nucleotidase-I.JBiol Chem,1999,274(25):17789177935.Zimmermann H,Braun N,Kegel B,Heine P.New insightsinto 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