特异性免疫细胞.pptx

基基 本本 概概 念念n n免疫细胞：免疫细胞：所有参与免疫应答或与所有参与免疫应答或与免疫应答有关的细胞及其前体，包免疫应答有关的细胞及其前体，包括造血干细胞、括造血干细胞、APCAPC、淋巴细胞、粒、淋巴细胞、粒细胞、肥大细胞和红细胞。细胞、肥大细胞和红细胞。n n淋巴细胞（淋巴细胞（lymphocytelymphocyte）:是一群异是一群异质性的构成免疫系统的主要细胞，质性的构成免疫系统的主要细胞，如如T T细胞、细胞、B B细胞和细胞和NKNK细胞等。细胞等。The types and subsets of lymphocytes 55%25%10%10%5%主主 要要 内内 容容vv T T淋巴细胞淋巴细胞 -T-T细胞的分化发育细胞的分化发育 -T-T细胞的表面标志细胞的表面标志 -T-T细胞亚群及功能细胞亚群及功能vv B B淋巴细胞淋巴细胞 来源于骨髓来源于骨髓在胸腺（在胸腺（thymusthymus）内发育成熟内发育成熟移行至外周淋巴组织移行至外周淋巴组织执行特异性细胞免疫应答，执行特异性细胞免疫应答，参与对参与对TDTD抗原的体液免疫应答。抗原的体液免疫应答。重要事件重要事件重要事件重要事件 *功能性功能性功能性功能性TCRTCRTCRTCR形成（基因重排）；形成（基因重排）；形成（基因重排）；形成（基因重排）；*阳性选择阳性选择阳性选择阳性选择*阴性选择。阴性选择。阴性选择。阴性选择。意义意义意义意义 *获得功能性与多样性的获得功能性与多样性的获得功能性与多样性的获得功能性与多样性的TCRTCRTCRTCR；*获得获得获得获得MHCMHCMHCMHC的限制性；的限制性；的限制性；的限制性；*获得对自身抗原的耐受性。获得对自身抗原的耐受性。获得对自身抗原的耐受性。获得对自身抗原的耐受性。T淋巴淋巴细胞的发育细胞的发育The thymus matures T cells afterbirth,but early in lifeRemove ThymusMature T&B cellsAdultNeonateNo T cellsMature B cells presentT cells not yet left thymusThe thymus is needed to generate mature T cellsThe thymusLobulated structure with a STROMA of epithelial cells&connective tissueStroma provides a microenvironment for T cell development&selectionLobules differentiated into an outer CORTEX&inner MEDULLA,both filled with bone-marrow-derived THYMOCYTESCortexMedullaCorticalepithelial cellMedullaryepithelial cellDendritic cellThymocyteMacrophage*胸腺基质细胞：黏附胸腺细胞，产生细胞因子（IL-1,6,7)和胸腺激素促进T细胞分化发育*DC、巨噬细胞和胸腺上皮细胞：向T细胞提呈抗原肽/MHC分子Mousethymus5 x 107 per dayT cells mature in the thymus but most die there.98%of cells die in the thymus without inducing any inflammation or any change in the size of the thymus.Thymic macrophages phagocytose apoptotic thymocytes.2 x 106 per dayConstant1-2 x 108cellsYTYYTTAPCHarmfulUselessUsefulYT?PositivelyselectNegativelyselectWholly self-reactive and useless T cells are removed MHC-restricted are retainedTHYMUSYTYTYYYYTTYYTTYYYTTTYYYYTYTTTRandom TcRrepertoireensures diversityYTYTYTNeglect98%T cell development is marked by cell surfacemolecule changesAs T cells mature in the thymus they change their expression of TcR-associated molecules and co-receptors.These changes can be used as markers of their stage of maturation CD3/TcR-CD4-,8-DoublenegativeCD3+TcR-chain+pre-TcR+(pTCD4+,8+LargedoublepositiveCD3+TcR+CD4+CD8+SmalldoublepositiveTcR+CD3+CD4-,8-CD3+TcR+CD4+SinglepositiveCD3+TcR+CD8+Singlepositive清除无用的清除无用的清除无用的清除无用的T T T T细胞细胞细胞细胞T细胞不能识别胸腺皮质上皮细胞提呈的肽/MHC复合物，即发生凋亡。获得获得获得获得MHCMHCMHCMHC限制性限制性限制性限制性DP细胞的CD4结合皮质胸腺上皮细胞的MHCII类分子，CD8丢失，成为CD4T细胞；而CD8结合MHCI类分子，则CD4丢失，成为CD8T细胞。清除自身反应性（有害）清除自身反应性（有害）清除自身反应性（有害）清除自身反应性（有害）T T T T细胞细胞细胞细胞DP细胞TCR识别经阳性选择的T细胞与髓质DC和巨噬细胞提呈的自身肽/MHC复合物高亲和力结合，则发生凋亡。l l阳性选择：阳性选择：阳性选择：阳性选择：DPDPDPDP细胞细胞细胞细胞TCRTCRTCRTCR与胸腺皮质上皮细胞表面的与胸腺皮质上皮细胞表面的与胸腺皮质上皮细胞表面的与胸腺皮质上皮细胞表面的MHCI/IIMHCI/IIMHCI/IIMHCI/II类分类分类分类分子以适当亲和力结合，分化为子以适当亲和力结合，分化为子以适当亲和力结合，分化为子以适当亲和力结合，分化为CD8/CD4CD8/CD4CD8/CD4CD8/CD4的的的的SPSPSPSP细胞；不能结合或细胞；不能结合或细胞；不能结合或细胞；不能结合或高亲和力结合的高亲和力结合的高亲和力结合的高亲和力结合的DPDPDPDP细胞发生凋亡。细胞发生凋亡。细胞发生凋亡。细胞发生凋亡。l l阴性选择阴性选择阴性选择阴性选择:能与能与能与能与DCDCDCDC或或或或M M M M 提呈的自身肽提呈的自身肽提呈的自身肽提呈的自身肽/MHC/MHC/MHC/MHC复合物高亲和力结合复合物高亲和力结合复合物高亲和力结合复合物高亲和力结合的的的的SPSPSPSP细胞，发生凋亡；而不能识别抗原的细胞，发生凋亡；而不能识别抗原的细胞，发生凋亡；而不能识别抗原的细胞，发生凋亡；而不能识别抗原的SPSPSPSP细胞则发育成熟。细胞则发育成熟。细胞则发育成熟。细胞则发育成熟。l l发育过程：发育过程：发育过程：发育过程：双阴性细胞（双阴性细胞（双阴性细胞（双阴性细胞（DN,CD4DN,CD4DN,CD4DN,CD4-CD8CD8CD8CD8-）双阳性细胞（双阳性细胞（双阳性细胞（双阳性细胞（DPDPDPDP，TCRTCRTCRTCR+CD4CD4CD4CD4+CD8CD8CD8CD8+）阳性选择（获得阳性选择（获得阳性选择（获得阳性选择（获得MHCMHCMHCMHC限制性）限制性）限制性）限制性）和和和和阴性选择（获得自身耐受）阴性选择（获得自身耐受）阴性选择（获得自身耐受）阴性选择（获得自身耐受）成熟的单阳性细胞成熟的单阳性细胞成熟的单阳性细胞成熟的单阳性细胞(CD4T(CD4T(CD4T(CD4T和和和和CD8TCD8TCD8TCD8T细胞）细胞）细胞）细胞）T细胞的发育细胞的发育主主 要要 内内 容容vv T T淋巴细胞淋巴细胞 -T-T细胞的分化发育细胞的分化发育 -T-T细胞的表面标志细胞的表面标志 -T-T细胞亚群及功能细胞亚群及功能vv B B淋巴细胞淋巴细胞TCR/CD3 compleximmunoreceptor tyrosine-based activation motifT cell co-receptor moleculesCD8MHC Class IMHC Class II32TcRTcRCD4Lck PTKLck PTKCD4 and CD8 can increase the sensitivity of T cells to peptide antigen MHC complexes by 100 foldInhibition of T cell activation by CTLA-4 MenuMenuB BLFA-1/ICAM-1CD2/LFA-3T T细胞表面标志及其功能细胞表面标志及其功能T T细胞表面受体：细胞表面受体：TCR-CD3TCR-CD3TCR-CD3TCR-CD3复合物复合物复合物复合物 CKRCKRCKRCKR 病毒受体（病毒受体（病毒受体（病毒受体（HIVHIVHIVHIV受体受体受体受体CD4CD4CD4CD4）丝裂原受体丝裂原受体丝裂原受体丝裂原受体(PHA(PHA(PHA(PHA、ConAConAConAConA、PWM)PWM)PWM)PWM)T T细胞表面抗原：细胞表面抗原：MHC:IMHC:I类分子，活化后类分子，活化后类分子，活化后类分子，活化后IIII类分子类分子类分子类分子 CDCDCDCD分子：分子：分子：分子：共受体（共受体（共受体（共受体（CD4CD4CD4CD4和和和和CD8CD8CD8CD8）协同刺激分子协同刺激分子协同刺激分子协同刺激分子(CD28/CTLA-4(CD28/CTLA-4(CD28/CTLA-4(CD28/CTLA-4、CD40L)CD40L)CD40L)CD40L)黏附分子黏附分子黏附分子黏附分子(LFA1(LFA1(LFA1(LFA1和和和和CD2)CD2)CD2)CD2)主主 要要 内内 容容vv T T淋巴细胞淋巴细胞 -T-T细胞的分化发育细胞的分化发育 -T-T细胞的表面标志细胞的表面标志 -T-T细胞亚群及功能细胞亚群及功能vv B B淋巴细胞淋巴细胞T T细胞的分类细胞的分类按按TCRTCR二肽链组成分类二肽链组成分类按按CD4CD4和和CD8CD8表达分类表达分类按按T T细胞功能分类细胞功能分类按分泌的细胞因子谱分类按分泌的细胞因子谱分类TCRTCRTCRTCR T T T T细胞和细胞和细胞和细胞和TCRTCRTCRTCR T T T T细胞特性的比较细胞特性的比较细胞特性的比较细胞特性的比较 CD4CD4+T T与与CD8CD8+T T细胞的比较细胞的比较 CD4CD4+T T细胞细胞 CD8CD8+T T细胞细胞表型表型 CD3CD3+CD4CD4+CD8CD8-CD3 CD3+CD8CD8+CD4CD4-识别抗原肽识别抗原肽 1313 18AA 818AA 8 10AA10AAMHCMHC限制性限制性 MHC-IIMHC-II类分子类分子 MHC-IMHC-I类分子类分子Th +-Th +-Tc +Tc +CD8MHC-ICD4MHC-IICD4MHC-IICD4+T细胞细胞lTh0Th0，Th1Th1，Th2Th2lCD4CD4+CD25CD25+TrTrCytokine profile of helper T lymphocyte subsetsTh1Th2Th0IL-3GM-CSFIL-4IL-5IL-6IL-10TGF-IL-3GM-CSFIL-2IFN-TNFTNF-High IL-2Low IL-4IFN-CCR3CCR5IL-4IL-12IFN-Effector functions of Th1 cellspCTLCTLLysis of targetInduction of CTL differentiationIFN-Inflammatory Th1T cellTh1MacrophageActivated macrophageKilling of intracellular bacteriaIL-12IFN-IL-2Th2Th0V D J C CIg isotype switch factorIgGV D J CIgECD40L-CD40 +IL-4BEffector functions of Th2 cellsIL-4 also enhances IgM,huIgG4 and muIgG1Counter regulation of Th cell subsetsBalanced responseTh2IFN-IL-10-Th1Th2 DominantTh1IL-10Th2-Th1 DominantTh2Th1IFN-Humoral immunityCell mediated immunityCD4+CD25+Tr细胞细胞(regulator T cell)特征：特征：-抑制抑制CD4T和和CD8T 细胞细胞 活化与增殖活化与增殖-直接接触性抑制；直接接触性抑制；-CTLA-4,mTGF-;-下调下调APC的的B7特异性介导靶细胞裂解或凋亡的机制为特异性介导靶细胞裂解或凋亡的机制为vv释放穿孔素，致靶细胞裂解、死亡；释放穿孔素，致靶细胞裂解、死亡；vv释放颗粒酶，借助穿孔素的孔道进入靶细释放颗粒酶，借助穿孔素的孔道进入靶细胞，靶细胞凋亡；胞，靶细胞凋亡；vv高表达高表达FasLFasL，通过，通过Fas/FasLFas/FasL途径导致细胞途径导致细胞凋亡。凋亡。CD8CD8+杀伤性杀伤性T T细胞细胞（Cytotoxic T lymphocyte,CTL or cytotoxic T cell,Tc）MenuMenuF FB BMenuMenuF FB BCD4+CTL 部分部分CD4CD4+Th1Th1也具有细胞毒作用也具有细胞毒作用生物学特点：生物学特点：n n仅在活化阶段受仅在活化阶段受仅在活化阶段受仅在活化阶段受MHC-MHC-MHC-MHC-类分子限制，而效应类分子限制，而效应类分子限制，而效应类分子限制，而效应 阶段无限制；阶段无限制；阶段无限制；阶段无限制；n n无抗原特异性，主要是旁观者杀伤效应；无抗原特异性，主要是旁观者杀伤效应；无抗原特异性，主要是旁观者杀伤效应；无抗原特异性，主要是旁观者杀伤效应；n n主要通过主要通过主要通过主要通过FasFasFasFasFasLFasLFasLFasL途径诱导细胞凋亡；途径诱导细胞凋亡；途径诱导细胞凋亡；途径诱导细胞凋亡；n n主要清除活化的主要清除活化的主要清除活化的主要清除活化的APCAPCAPCAPC和和和和T T T T细胞细胞细胞细胞 负调节负调节负调节负调节Suppressor cells?CD4+ThCD8+Ts+-TcR-containing,MHC-restricted“suppressor factors”TcR-containing,MHC-restricted“helper factors”1970s&1980s mechanism(now superseded)T cells produce cytokines that inhibit the induction of T cellsHighIL-10CD4Tr1IL-10TGF-CD8No IL-2or IL-41990s mechanismNK1.1+T细胞细胞广泛分布于骨髓、肝、脾、胸腺和淋巴结中广泛分布于骨髓、肝、脾、胸腺和淋巴结中表型：表型：NKP.PICNKP.PIC（NK1.1NK1.1）、）、TCR/CD3TCR/CD3复合物复合物生物学功能及特征：生物学功能及特征：1.TCR1.TCR识别由识别由CD1CD1分子提呈的脂类和糖类抗原；分子提呈的脂类和糖类抗原；2.2.非特异性细胞毒作用，不受非特异性细胞毒作用，不受MHCMHC限制；限制；3.3.免免疫疫调调节节作作用用：产产生生IL-4IL-4或或IFN-IFN-,影影响响Th1Th1和和Th2Th2的分化。的分化。主主 要要 内内 容容vv T T淋巴细胞淋巴细胞vv B B淋巴细胞淋巴细胞 -B-B细胞的分化发育细胞的分化发育 -B-B细胞的表面标志细胞的表面标志 -B B细胞亚群及功能细胞亚群及功能B 细胞的发育细胞的发育 B细胞在细胞在胎肝和骨髓发育成熟胎肝和骨髓发育成熟进入外周淋巴组织进入外周淋巴组织 遇到抗原遇到抗原在在生发中心增殖、突变、选择生发中心增殖、突变、选择 抗体亲抗体亲和力成熟，和力成熟，Ig类型转化，产生记忆类型转化，产生记忆B和浆细胞和浆细胞 产生抗产生抗体，介导体液免疫体，介导体液免疫主要事件主要事件*功能性功能性BCR形成（基因重排，骨髓）形成（基因重排，骨髓）*阴性选择（骨髓）阴性选择（骨髓）*阳性选择阳性选择（生发中心）生发中心）意义意义*BCR多样性多样性*获得自身耐受获得自身耐受*BCR与与抗体亲和力成熟、抗体亲和力成熟、Ig类型转换、记类型转换、记 忆忆B细胞和浆细胞的产生细胞和浆细胞的产生Transfer foetalliver cellsOrigin of B cells and organ of B cellmaturationNo MatureB cellsAfter birth,development continues in the bone marrowNormal bone marrowDefective bone marrowMature B cellsin peripheryB cell development starts in the foetal liverMenuMenuF FB BThe stages of B cell development are distinguished by the expression of immunoglobulin chains and particular cell-surface proteins.阴性选择生发中心Control Of Anti-Self B CellsPrimary Follicles becomesecondary follicleswhen germinal centres developDark zoneLight zoneBTFollicular dendriticcells capture antigen on its surface,present to B cellsGerminal Centre Microanatomy1.B cells(centroblasts)downregulatesurface Ig,proliferate,somatically hypermutate their Ig V genes.AFFINITY MATURATION2.B cells(centrocytes)upregulatesurface Ig,stop dividing and recognize antigen on FDC,receive costimulatory signalsfrom Th cells3.Apoptosis ofself-reactive&unselected cells4.Selected cells leave lymphnode as memorycells or plasma cellsBB细胞的分化发育过程细胞的分化发育过程 l l抗原非依赖期（骨髓）抗原非依赖期（骨髓）抗原非依赖期（骨髓）抗原非依赖期（骨髓）祖祖祖祖B(VDJ/H)B(VDJ/H)前前前前B(VJ/L;B(VJ/L;胞浆胞浆胞浆胞浆 m)m)m)m)未成熟未成熟未成熟未成熟 B(mIgM)B(mIgM)成成成成熟熟熟熟B(mIgM and mIgD)B(mIgM and mIgD)l l 阴性选择（骨髓）阴性选择（骨髓）阴性选择（骨髓）阴性选择（骨髓）未成熟未成熟未成熟未成熟 B(IgM)+B(IgM)+自身抗原自身抗原自身抗原自身抗原 克隆清除或无能克隆清除或无能克隆清除或无能克隆清除或无能 自身耐受自身耐受自身耐受自身耐受l l 抗原依赖期（外周淋巴器官）抗原依赖期（外周淋巴器官）抗原依赖期（外周淋巴器官）抗原依赖期（外周淋巴器官）成熟成熟成熟成熟B+B+抗原抗原抗原抗原活化增殖活化增殖活化增殖活化增殖在生发中心发育在生发中心发育在生发中心发育在生发中心发育浆细胞和记忆浆细胞和记忆浆细胞和记忆浆细胞和记忆B Bl l阳性选择（生发中心）阳性选择（生发中心）阳性选择（生发中心）阳性选择（生发中心）活化活化活化活化B B增殖增殖增殖增殖 BCRBCR可变区体细胞超突变可变区体细胞超突变可变区体细胞超突变可变区体细胞超突变 突变突变突变突变 B B 与与与与 FDCFDC表面抗原高亲和力结合表面抗原高亲和力结合表面抗原高亲和力结合表面抗原高亲和力结合 选择存活选择存活选择存活选择存活 导致导致导致导致 BCRBCR及抗体及抗体及抗体及抗体亲和力成熟，抗体类型转换，产生浆细胞和记忆亲和力成熟，抗体类型转换，产生浆细胞和记忆亲和力成熟，抗体类型转换，产生浆细胞和记忆亲和力成熟，抗体类型转换，产生浆细胞和记忆B.B.主主 要要 内内 容容vv T T淋巴细胞淋巴细胞vv B B淋巴细胞淋巴细胞 -B-B细胞的分化发育细胞的分化发育 -B-B细胞的表面标志细胞的表面标志 -B B细胞亚群及功能细胞亚群及功能Co-stimulatory molecules on B cells B细胞的表面标志n nB B B B细胞表面受体细胞表面受体细胞表面受体细胞表面受体 BCR-Ig/IgBCR-Ig/IgBCR-Ig/IgBCR-Ig/Ig复合物复合物复合物复合物 CKRCKRCKRCKR：IL-1RIL-1RIL-1RIL-1R、IL-2RIL-2RIL-2RIL-2R、IL-4RIL-4RIL-4RIL-4R、IL-5RIL-5RIL-5RIL-5R等等等等 CRCRCRCR：CR1CR1CR1CR1和和和和CR2CR2CR2CR2 FcR:Fc FcR:Fc FcR:Fc FcR:Fc RIIRIIRIIRII、FcFcFcFc R R R R、FcFcFcFcm m m mR R R R、FcFcFcFce e e eR R R R 丝裂原受体：丝裂原受体：丝裂原受体：丝裂原受体：LPSLPSLPSLPS、PWMPWMPWMPWMn nB B B B细胞表面抗原细胞表面抗原细胞表面抗原细胞表面抗原 MHCI/IIMHCI/IIMHCI/IIMHCI/II CD CD CD CD分子：分子：分子：分子：共受体：共受体：共受体：共受体：CD19CD19CD19CD19、CD21CD21CD21CD21、CD81CD81CD81CD81 协同刺激分子：协同刺激分子：协同刺激分子：协同刺激分子：CD40CD40CD40CD40、B7-1/2B7-1/2B7-1/2B7-1/2主主 要要 内内 容容vv T T淋巴细胞淋巴细胞vv B B淋巴细胞淋巴细胞 -B-B细胞的分化发育细胞的分化发育 -B-B细胞的表面标志细胞的表面标志 -B-B细胞亚群及功能细胞亚群及功能CD5Two B cell lineagesBB cell precursorBMature B cellB2 cellsPlasma cellYYYYYYYYYPCIgGBYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYIgM-no other isotypesBDistinct B cellprecursor?B1 cellsPrimitive B cells found in pleura and peritoneumComparison of B-1 and B-2 cell propertiesPropertyB-1 cellsB-2 cellsV region repertoireRestrictedDiverseLocationPeritoneum/pleuraEverywhereRenewalSelf renewal in situBone marrowSpontaneous Ig productionHighLowIsotypesIgMIgM/G/A/D/ECarbohydrate specifity Yes RarelyProtein specificityRarelyYesNeed T cell helpNoYesSomatic hypermutation of IgNoHighMemory developmentNoYesCD5BYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYIgM B-1细胞的主要生物学功能细胞的主要生物学功能-主要识别主要识别TI-2抗原的多糖类物质，如抗原的多糖类物质，如荚膜多糖，聚合鞭毛素等；荚膜多糖，聚合鞭毛素等；-参与对多种细菌（尤其体腔中）的参与对多种细菌（尤其体腔中）的抗感染免疫；抗感染免疫；-产生产生低亲和力低亲和力IgM类的生理性自身类的生理性自身抗体，参与对衰老、蜕变自身细胞的抗体，参与对衰老、蜕变自身细胞的清除；清除；-通过产生通过产生IgM类自身抗体参与某些自类自身抗体参与某些自身免疫病的发生身免疫病的发生BMature B-2 B cellCD5-B-2 细胞的主要生物学功能细胞的主要生物学功能-参与体液免疫应答：参与体液免疫应答：BC+Ag在在Th辅助下辅助下 活化增殖活化增殖 分化浆细胞分化浆细胞 产生高亲和力抗体产生高亲和力抗体-抗原提呈：抗原提呈：BC用用BCR摄取摄取Ag 处理肽处理肽+MHCII 提呈抗原给提呈抗原给CD4T细胞，提供协同信号细胞，提供协同信号-免疫调节：免疫调节：活化活化BC产生多种细胞因子，参与免疫调节产生多种细胞因子，参与免疫调节Y YYYYYIgG小小 结结n nT T细胞发育的阳性和阴性选择。细胞发育的阳性和阴性选择。n nT T、B B细胞的表面标志及其功能。细胞的表面标志及其功能。n nT T、B B细胞的亚类及功能。细胞的亚类及功能。