狼疮脑病的早期诊断及治疗.pptx

概述概述系统性红斑狼疮中枢神经系统受累相当系统性红斑狼疮中枢神经系统受累相当常见，发生率高达常见，发生率高达2451。临床表现多种多样，病情有时进展迅速，临床表现多种多样，病情有时进展迅速，且缺乏统一诊断标准，这些都给临床治且缺乏统一诊断标准，这些都给临床治疗带来一定困难。疗带来一定困难。临床表现临床表现 SLE中枢神经系统受累可分为原发和继发两类。中枢神经系统受累可分为原发和继发两类。前前者者即即狼狼疮疮脑脑病病，是是直直接接由由于于免免疫疫机机制制介介导导的的中中枢枢神神经经系系统统损损伤伤；后后者者则则主主要要继继发发于于其其它它器器官官系系统统损损害害或或药物不良反应。药物不良反应。狼狼疮疮脑脑病病在在SLE病病程程中中任任何何阶阶段段均均可可出出现现，但但多多出出现现在在SLE病病程程前前五五年年，可可以以不不伴伴全全身身活活动动，但但这这种种情情况况诊断狼疮脑病需排除继发因素。诊断狼疮脑病需排除继发因素。表表1 严重狼疮脑病临床表现严重狼疮脑病临床表现 弥漫性 运动障碍 器质性脑病综合征 舞蹈症 精神病 小脑共济失调 情感障碍 帕金森病 局灶性 无菌性脑膜炎 癫痫 脑血管意外 视神经炎 横贯性脊髓炎 典典型型狼狼疮疮脑脑病病诊诊断断不不难难，对对不不典典型型或或早早期期病病例例，需需借借助助一一些些辅辅助助检检查查帮帮助助诊诊断断并并借借以以排除其它继发因素。排除其它继发因素。腰穿脑脊液检查腰穿脑脊液检查最基本的检查最基本的检查异常者高达异常者高达90%多表现为脑脊液压力升高及蛋白升高，多表现为脑脊液压力升高及蛋白升高，有时也可出现白细胞升高，但多为轻度有时也可出现白细胞升高，但多为轻度升高，很少有超过升高，很少有超过100/mm3者者糖及氯化物多正常，且细菌病毒等病原糖及氯化物多正常，且细菌病毒等病原学检查应为阴性学检查应为阴性 影像学影像学MRI较较CT更敏感更敏感虽然虽然MRI狼疮脑病并无特征性表现，但若狼疮脑病并无特征性表现，但若在在MRI上多部位出现片状上多部位出现片状T2增强信号多提增强信号多提示有狼疮脑病示有狼疮脑病MRI还可发现脑血管血栓栓塞及脑出血还可发现脑血管血栓栓塞及脑出血 抗体在狼疮脑病诊断中的意义抗体在狼疮脑病诊断中的意义抗神经元抗体抗神经元抗体抗磷脂抗体抗磷脂抗体抗抗rRNP抗体抗体抗神经节甙抗体抗神经节甙抗体抗神经丝抗体抗神经丝抗体其它检查其它检查脑电图，头颅脑电图，头颅SPECT对对狼狼疮疮脑脑病病诊诊断断敏敏感感性性高高，但但特特异异性性较较差，一般不列为常规检查。差，一般不列为常规检查。常用治疗手段常用治疗手段治疗前首先必须明确治疗前首先必须明确患患者者中中枢枢神神经经系系统统病病变变是是否否原原发发，有有无无继继发发因素因素患患者者狼狼疮疮脑脑病病究究竟竟是是以以弥弥漫漫性性炎炎症症为为主主亦亦或或以局灶性血栓栓塞为主，还是二者兼而有之以局灶性血栓栓塞为主，还是二者兼而有之病变的严重程度。据此决定治疗的积极程度病变的严重程度。据此决定治疗的积极程度 糖皮质激素加免疫抑制剂糖皮质激素加免疫抑制剂对对严严重重狼狼疮疮脑脑病病，大大剂剂量量糖糖皮皮质质激激素素(相相当当于于强强的的松松1mg/kg/d)仍仍是是首首选选治治疗疗方方案案，对对病病情情进进展展迅迅速速且且危危重重者者，则则往往往往予予以以激激素素冲冲击击治治疗疗(相相当当于于甲甲基基强强的的松松龙龙1g/m2或或1g静静滴滴每每天天1次次，连连续续35天，必要时可予以重复天，必要时可予以重复)对对激激素素疗疗效效不不好好或或减减量量过过程程中中出出现现复复发发的的患患者者，可可联联合合应应用用环环磷磷酰酰胺胺(0.75 g/m21g/m2)，适适用于以弥漫性炎症为主的狼疮脑病用于以弥漫性炎症为主的狼疮脑病糖皮质激素加免疫抑制剂糖皮质激素加免疫抑制剂应应密密切切注注意意药药物物的的副副作作用用，尤尤其其是是感感染染，对对加加用用环环磷磷酰酰胺胺冲冲击击患患者者，还还需需注注意意骨骨髓髓抑抑制制。后后者多在冲击后者多在冲击后12周内出现。周内出现。近近几几十十年年来来，随随着着狼狼疮疮脑脑病病的的诊诊治治水水平平提提高高以以及及激激素素免免疫疫抑抑制制剂剂的的积积极极运运用用，狼狼疮疮脑脑病病的的死死亡亡率率已已大大幅幅度度下下降降，不不再再是是狼狼疮疮急急性性期期死死亡亡的的主主要要原原因因，而而感感染染目目前前仍仍是是导导致致狼狼疮疮患患者者急急性性期死亡的第一位杀手。期死亡的第一位杀手。糖皮质激素加免疫抑制剂糖皮质激素加免疫抑制剂狼狼疮疮感感染染临临床床表表现现各各种种各各样样，可可为为细细菌菌、真真菌菌、结结核核、病病毒毒或或其其它它不不典典型型病病原原感感染染，临临床床表表现现可可以以很很不不典典型型。治治疗疗原原则则应应为为密密切切监监测测，早早期期发现，早期积极控制。发现，早期积极控制。此此外外在在运运用用激激素素及及环环磷磷酰酰胺胺过过程程中中还还应应注注意意其其它它副副作作用用，如如电电解解质质紊紊乱乱、肝肝功功损损害害、精精神神症症状、胃肠反应及膀胱毒性等。状、胃肠反应及膀胱毒性等。抗凝抗凝对对于于以以局局灶灶性性血血栓栓栓栓塞塞为为主主而而弥弥漫漫性性炎炎症症不不明明显显的的狼狼疮疮脑脑病病患患者者，激激素素及及免免疫疫抑抑制制剂剂确确切切疗疗效不如弥漫性脑病，应加用抗凝治疗效不如弥漫性脑病，应加用抗凝治疗在在应应用用过过程程中中应应注注意意监监测测PT+A及及APTT，不不断断调整抗凝剂量，避免出血或再血栓栓塞。调整抗凝剂量，避免出血或再血栓栓塞。目目前前已已有有低低分分子子肝肝素素面面世世，可可以以替替代代传传统统肝肝素素而无需监测而无需监测PT+A及及APTT。对对于于合合并并狼狼疮疮全全身身活活动动，脑脑脊脊液液蛋蛋白白及及细细胞胞明明显显异异常常，或或合合并并高高滴滴度度抗抗磷磷脂脂抗抗体体的的局局灶灶型型狼狼疮脑病，仍主张联合应用激素加免疫抑制剂。疮脑病，仍主张联合应用激素加免疫抑制剂。鞘内注射鞘内注射(概述概述)v1995年年Valesni首首次次应应用用鞘鞘内内联联合合注注射射甲甲氨氨喋喋呤加地塞米松治疗呤加地塞米松治疗3例顽固性狼疮脑病例顽固性狼疮脑病v北北京京协协和和医医院院对对20多多例例顽顽固固性性狼狼疮疮脑脑病病或或存存在在激激素素及及环环磷磷酰酰胺胺冲冲击击禁禁忌忌的的狼狼疮疮脑脑病病患患者者进进行行鞘鞘内内联联合合注注射射的的开开放放性性研研究究(目目前前世世界界上上最最大大样样本本的的研研究究)，结结果果令令人人鼓鼓舞舞。90%患患者者临临床床症症状状体体征征得得到到缓缓解解，脑脑脊脊液液检检查查得得到到明明显显改改善善，且副作用相对较少。且副作用相对较少。v经推广宣传，现已在全国许多医院开展。经推广宣传，现已在全国许多医院开展。作用机制作用机制v甲甲氨氨喋喋呤呤是是一一较较强强免免疫疫抑抑制制剂剂，但但其其血血脑脑屏屏障障通通透透性性较较差差，参参照照白白血血病病脑脑病病的的治治疗疗经经验验，采采用用鞘鞘内内联联合合注注射射，就就可可发发挥其局部治疗作用而避免全身毒副作用。挥其局部治疗作用而避免全身毒副作用。适应症适应症甲基强的松龙及环磷酰胺冲击治疗无效狼疮脑病甲基强的松龙及环磷酰胺冲击治疗无效狼疮脑病存在冲击禁忌如严重感染、消化道出血的狼疮脑病；存在冲击禁忌如严重感染、消化道出血的狼疮脑病；以以狼狼疮疮脑脑病病为为主主要要临临床床表表现现而而狼狼疮疮全全身身活活动动性性不不强强的患者；的患者；对对顽顽固固危危重重的的狼狼疮疮脑脑病病可可与与甲甲基基强强的的松松龙龙冲冲击击联联合合，以尽可能尽快挽救病人生命，延缓病情进展。以尽可能尽快挽救病人生命，延缓病情进展。禁忌症禁忌症合并存在颅内感染的狼疮脑病合并存在颅内感染的狼疮脑病对甲氨喋呤过敏的狼疮脑病对甲氨喋呤过敏的狼疮脑病存在腰穿禁忌的患者存在腰穿禁忌的患者操作方法及注意事项操作方法及注意事项采采用用常常规规腰腰穿穿方方法法，用用生生理理盐盐水水稀稀释释甲甲氨氨喋喋呤呤及及地地塞塞米米松松各各1020mg，鞘鞘内内缓缓慢慢推推注注，注注意意无无菌菌操操作作，并并用用脑脑脊脊液液不不断断稀稀释释，推推注注时时间间不短于不短于5分钟。分钟。可可间间隔隔1周周重重复复一一次次，一一般般不不超超过过4次次，病病情情危危重者可增加次数。重者可增加次数。如如推推注注过过快快，有有些些患患者者可可出出现现双双下下肢肢烧烧灼灼感感或或头头痛痛，个个别别患患者者甚甚至至可可出出现现一一过过性性大大小小便便失失禁禁等较严重不良反应。等较严重不良反应。评价评价狼疮脑病首选甲基强的松龙冲击治疗，狼疮脑病首选甲基强的松龙冲击治疗，大多数患者冲击有效，临床症状体征改大多数患者冲击有效，临床症状体征改善。但也有相当一部分患者甲强冲击效善。但也有相当一部分患者甲强冲击效果不佳或无效，另有些患者合并存在严果不佳或无效，另有些患者合并存在严重感染等激素冲击禁忌，过去这部分患重感染等激素冲击禁忌，过去这部分患者的预后很差。鞘内注射的开展，给这者的预后很差。鞘内注射的开展，给这部分患者带来了福音，不少患者病情得部分患者带来了福音，不少患者病情得到了控制，且其治疗毒副作用较轻，严到了控制，且其治疗毒副作用较轻，严重毒副反应较少。重毒副反应较少。存在问题存在问题鞘内联合注射的长远效果如何以及有无鞘内联合注射的长远效果如何以及有无其它毒副反应？其它毒副反应？甲氨喋呤与地塞米松联合鞘注是否一定甲氨喋呤与地塞米松联合鞘注是否一定优于单纯鞘注地塞米松，二者联用是否优于单纯鞘注地塞米松，二者联用是否有协同作用？有协同作用？鞘内注射的最佳剂量及疗程有待于摸索。鞘内注射的最佳剂量及疗程有待于摸索。血浆置换血浆置换血血浆浆置置换换对对顽顽固固性性狼狼疮疮脑脑病病的的治治疗疗作作用用尚尚不不肯肯定，目前仍有争议。定，目前仍有争议。有有研研究究者者认认为为血血浆浆置置换换对对危危重重狼狼疮疮脑脑病病是是一一有有用的治疗手段，但多基于个例经验。用的治疗手段，但多基于个例经验。由由于于其其价价格格昂昂贵贵，设设备备技技术术要要求求高高，一一般般基基层层医医院院难难以以开开展展，且且血血浆浆置置换换并并发发症症较较多多，容容易易继继发发感感染染，对对心心肾肾功功能能不不好好患患者者应应用用亦亦应应谨谨慎慎，目前不作为首选治疗方案。目前不作为首选治疗方案。对对于于以以血血栓栓性性血血小小板板减减少少性性紫紫癜癜为为主主要要临临床床特特点的狼疮脑病患者可考虑首先选择血浆置换。点的狼疮脑病患者可考虑首先选择血浆置换。IVIG 近近年年来来IVIG治治疗疗风风湿湿免免疫疫性性疾疾病病如如SLE、肌炎、肌炎、RA、SS等的报道越来越多。等的报道越来越多。IVIG在在SLE中的运用指征中的运用指征 SLE继发血小板减少；继发血小板减少；重症重症SLE中与甲强冲击联合；中与甲强冲击联合；重症狼疮合并感染；重症狼疮合并感染；狼疮患者血浆置换后替补治疗。狼疮患者血浆置换后替补治疗。临床研究资料临床研究资料北京协和医院的研究及国外一些资料表明，北京协和医院的研究及国外一些资料表明，IVIG与甲强冲击有协同治疗作用，可以更明显与甲强冲击有协同治疗作用，可以更明显控制控制SLE活动及提升血小板数值，缩短因重度活动及提升血小板数值，缩短因重度血小板降低导致脑出血的危险期。血小板降低导致脑出血的危险期。近年来，有研究报道近年来，有研究报道IVIG对狼疮脑病亦有一定对狼疮脑病亦有一定治疗作用。治疗作用。1999年美国年美国ACR会议有作者报道会议有作者报道IVIG治疗危重狼疮脑病深昏迷患者获得成功治疗危重狼疮脑病深昏迷患者获得成功有作者报道对抗磷脂抗体阳性脑梗塞有作者报道对抗磷脂抗体阳性脑梗塞SLE患者患者单独采用免疫抑制剂无效，加用单独采用免疫抑制剂无效，加用IVIG有效。有效。IVIG在治疗在治疗SLE中的作用机制中的作用机制抑制巨噬细胞及抑制巨噬细胞及B细胞细胞Fc受体受体,抑制抑制B细胞合成细胞合成自身抗体自身抗体;竞争性抑制自身抗体与靶抗原结合竞争性抑制自身抗体与靶抗原结合,减少减少Fc受受体介导的单核吞噬系统的破坏体介导的单核吞噬系统的破坏;通过独特型通过独特型抗独特型反应抗独特型反应,调节体液免疫功调节体液免疫功能能;细胞免疫调节细胞免疫调节,增加增加T抑制细胞活性抑制细胞活性,调节调节CD4+T细胞与细胞与CD8+T细胞的比值细胞的比值,抑制白细胞抑制白细胞介素介素1生成。生成。评价评价由于由于IVIG为非创伤性治疗，方法简单，为非创伤性治疗，方法简单，设备技术条件要求低，且在很多风湿免设备技术条件要求低，且在很多风湿免疫病中治疗有效，因此相对血浆置换来疫病中治疗有效，因此相对血浆置换来说更易临床开展。说更易临床开展。但其价格昂贵，对狼疮脑病究竟疗效如但其价格昂贵，对狼疮脑病究竟疗效如何，尚乏系统对照研究。何，尚乏系统对照研究。与血浆置换一样，不作为首选，可作为与血浆置换一样，不作为首选，可作为辅助手段。辅助手段。