白藜芦醇对神经损伤的保护作用及其信号通路的研究.pdf

中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生 收稿日期：2023 年 12 月 21 日 作者简介：王欣怡(2001），女，辽宁锦州人，研究方向为环境污染物的神经毒理。-195-白藜芦醇对神经损伤的保护作用及其信号通路的研究 王欣怡 王 一 李俊飞 鹿 萍 李 囡（通讯作者）辽东学院医学院，辽宁 丹东 118003 摘要：摘要：近年来，PI3K/AKt/mTOR 通路在神经保护中的作用日益受到关注。然而，在镧诱导的神经损伤中，该通路的作用机制仍不清楚。白藜芦醇作为一种天然抗氧化剂，具有神经保护作用。本研究的意义在于揭示PI3K/AKt/mTOR 通路在镧致神经损伤中的作用，并探讨白藜芦醇对神经的保护作用。研究结果将有助于深入理解镧的神经毒性机制，并为预防和治疗镧中毒提供新的思路和方法。同时，本研究还将为白藜芦醇在神经系统疾病中的应用提供理论依据。关键词：关键词：白藜芦醇；神经损伤；保护作用；信号通路 中图分类号：中图分类号：R739.41 大多数学者认为，镧致神经损伤发病最重要的机制是镧可以进入细胞引起细胞内皮屏障通透性增高，随着时间的积累，镧可以在脑内蓄积，影响脑内海马体的结构，造成学习和记忆方面的能力下降。国内外大量研究发现，PI3K/AKt/mTOR 信号通路在其中起着重要作用，它可以调控 VEGF 表达，是当代治疗的新型靶点。越来越多的研究表明，白藜芦醇可以通过调节 PI3K/AKt/mTOR 信号通路，改善疾病预后，提升患者生活水平。该文通过总结 PI3K/AKt/mTOR 相关信号通路结构与机制，详述其在中的作用，并对近年来的研究现状作简要综述，以期为白藜芦醇临床治疗提供新思路与方式。1 镧致神经损伤的发病机制 1839 年 1 月,在瑞典卡罗林斯卡研究所工作的卡尔古斯塔法莫桑德尔（CarlGustavMosander）发现了镧。我国是稀土元素的第一大国,镧元素含量位居我国第二位，在稀土元素中的含量仅次于铈元素，镧化学性质不稳定，在农业、医疗、卫生等方面被广泛使用，但是任何事物都有一好一坏两面性，随着研究的进展，稀土元素镧可通过多种途径进入人体，参与血液循环重新分布于各脏器系统，对各身体机能产生影响，尤其在神经系统方面，在动物实验中有研究发现韩高超等1人发现硝酸镧可以被吸收到血液中，在小鼠脑组织中蓄积,特别是海马中的蓄积量居首位，而亚急性的镧暴露可以使小鼠海马 CA3 区神经元的发生病理性改变,危害小鼠的运动协调和空间学习记忆能力。王运利等2人的研究也发现孕哺乳期 La 暴露导致子鼠海马神经细胞损伤、学习记忆能力降低，可能与内质网应激 PERK 信号通路异常激活有关。郭志新等3人同样证实了镧暴露会导致子代大鼠学习和记忆能力的损伤，与海马组蛋白 H3K4me3 表达下降有极大的关联。2 PI3K/Akt/mTOR 信号通路 PI3K/Akt/mTOR 信号通路由 PI3K 及其下游分子Akt 和 mTOR 组成,是调节生长与代谢的一个关键途径。2.1 PI3K/AKt 的组成与激活 由调节亚基 p85 和催化亚基 p110 构成二聚体的PI3K（胞内磷脂酰肌醇激酶），可以根据催化亚基的结合的不同位置分为两种亚型 A 亚型和 B 亚型4。具有 SH2 结构域的调节亚基，可以准确识别出 RTKs 的胞内激酶结构域（TK），并触发激活催化亚基 p110。AKT 作为众多原癌基因中的一种，在多种细胞生长与代谢的过程中起着重要作用，如葡萄糖的代谢，细胞的增值与凋亡，转录和细胞迁移等5；PIP2 被 PI3K的激活催化后可以经磷酸化生成 PIP3，PIP3 就会产生，它被作为第二信使，可以同时将 PDK1 和 AKT 蛋白招募到细胞的细胞膜上，接着 PDK1 再进一步磷酸化 AKT 蛋白的 T308，导致 AKT 部分被活化6，被活化的 AKT 将进一步激活并调控下游通路。PI3K/AKT 信号通路若发生失调，可引起人类常见的多种疾病，包括肿瘤、胰岛素代谢紊乱性疾病（糖尿病）、心血管和神经系统疾病等7。中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生-196-2.2 mTOR 的组成与激活 mTOR(哺乳动物雷帕霉素)是质量为 289kDa 的磷脂酰肌醇激酶相关激酶(PIKK)家族中的一种。它具有控制信使核糖核酸（mRNA）翻译的开始的功能，它形成 TORC1 和 TORC2 两种复合物，mTORC1 由 mTOR、Raptor、mLST8 等组分组成8。其中对雷帕霉素敏感的复合物是 TORC1,它可以持续磷酸化下游的多种底物，参与细胞增长与繁殖、蛋白质的合成、血管的生成和细胞自噬等生物过程。研究同时显示 mTOR 能够通过激活 HIF1促进血管生成9。2.3 PI3K/Akt/mTOR 信号通路与 VEGF VEGF（血管内皮生长因子）又被叫做血管调理素(vasculotropin)。是近年来被认为促内皮细胞生长因子中功能最多、作用最强的细胞因子，它能促进内皮细胞的生长、繁殖，血管调理素的表达受缺氧、多种细胞因子及一些小分子物质等因素的调控。mTOR 被激活后可以通过磷酸化 HIF1对 VEGF 进行调节10。3 白藜芦醇 白藜芦醇被称为植物抗菌素，是一种天然的二苯乙烯类多酚化合物，可以从多种农作物、植物、食品和饮料中分离得到，白藜芦醇常见的食物来源包括花生衣、桑粒、山桑子、大豆、安石榴、蔓越莓、还有著名“浆果之王”称号的蓝莓等。现代研究发现表明它具有抗炎、抗氧化应激作用、增强能量代谢、神经保护等多种作用。3.1 抗炎、抗氧化应激作用 多篇文献报道证明白藜芦醇11具有抗炎、抗氧化应激作用。身体中的细胞在正常情况下是处在一种氧化与抗氧化之间的平衡状态，特殊情况下由于某种因素导致这种平衡被破坏了，身体机能就会发出信号，从而细胞就会处于氧化应激状态，大量的氧自由基就可以产生，进而导致人体产生疾病、加快衰老进程。RES 具有多重抗氧化作用，可以清除自由基的产生，利用相关信号通路去促进抗氧化因子的产生，延缓小鼠细胞的凋亡。杨波等人12研究发现 Res 可以通过上调 Nrf2 因子利用它本身抗氧化和抗炎作用，对软骨细胞发挥保护作用，减轻骨关节炎的氧化损伤程度，降低炎症反应。郑海等人13也通过实验证明了，Res可以抑制和清除氧自由基的生成，同时也可以在体内调节与多种抗氧化相关的酶的活性，发挥超强的抗氧化作用。3.2 增强能量代谢减少损伤 多篇文献证明白藜芦醇可以提高能量代谢，改善疲劳，促进状态的恢复。运动过程中会产生乳酸，剧烈运动下乳酸的含量会升高，乳酸的多少可以反应身体的疲惫程度。游离脂肪酸是脂肪分解的物质，它的存在可以让机体持续活动。赵昆等14人通过建立跑步力竭 SD 大鼠模型，并给予不同浓度的白藜芦醇进行干预，结果发现，随着白藜芦醇剂量的增高大鼠的血清乳酸、尿素氮水平均降低且都低于模型组高于对照组；血清游离脂肪酸水平随着剂量的增加而升高且均高于模型组和对照组，说明白藜芦醇可影响力竭跑步大鼠的能量代谢方式，减少运动对机体造成的损伤。娄旭佳15通过实验证明了白藜芦醇可以促进线粒体的产生,在对线粒体的结构与功能上起到一定性的保护作用，进一步提高线粒体能量代谢及相关的酶的活性,促进训练后疲劳状态在中、高强度大鼠的恢复，是通过激活 SIRT1-PGC-1-NRF1 通道来实现的。3.3 神经保护作用 Tom L.Broderick 等人16发现 Res 减少 3xTg-AD 小鼠大脑中的寡聚体的神经炎症和积累，增加神经营养蛋白、突触标记物、沉默信息调节的水平，并减少细胞凋亡、自噬、内溶酶体降解和泛素化的标记物，改善了 AD 小鼠神经退行性病变。陈秀英等17研 究 通过采用线栓法制备脑缺血再灌注模型发 现，白藜芦醇可通过调节 Wnt 通路，可以降低 Caspase3、Bax 促凋亡蛋白的表达、提高 Bcl2 蛋白表达，当Bcl2/Bax 的比值增高时，可加强大鼠脑缺血再灌注后对细胞凋亡的神经保护作用，从而对大鼠脑缺血再灌注后的神经保护起到增强作用。4 总结与展望 脑神经损伤易导致脑神经功能缺损，是引起患者残疾或死亡的罪魁祸首。其中复杂的病理机制会影响患者的大脑的发育，脑神经被损伤后，会出现严重的问题，如血脑屏障破坏，如果得不到及时的救治，脑疝的继发可能会进一步恶化，甚至引发脑死亡。目前白藜芦醇因其来源广泛、易提取被大量应用于现实生活中，大量研究表明，白藜芦醇具有抗炎、抗氧化应激作用、增强能量代谢减少损伤、神经保护等作用，中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生-197-能有效保护脑组织不被损伤，PI3K/AKt/mTOR 信号通路是一种重要的信号通路，以 PI3K/AKt/mTOR 通路为主轴，多种因子共同参与，在炎症、细胞程序性死亡、氧化应激等方面中发挥着重要作用。研究已经证实，激活 Akt/mTOR 信号通路能显著增强 VEGF 的表达，进而促进脑组织缺血区微血管的生成。刘珊珊18等人发现镧暴露会使仔鼠体内 VEGF 的表达水平下降,对神经细胞的保护作用降低,从而造成对神经细胞的破坏。丁梦平等19人用实验证明了在白藜芦醇的作用下镧染模型大鼠所生的仔鼠体内的 H1F-1含量增加，仔鼠的神经损伤有所降低。大量研究显示白藜芦醇在防治镧 致 神 经 损 伤 中 起 着 关 键 作 用，靶 向 调 控PI3K/AKt/mTOR 通路，上调 VEGF 表达可能是为矿土地区改善儿童智力的关键，本文综述了近年来白藜芦醇在改善镧致神经损伤中的作用以及通过调控 VEGF 表达的最新研究进展，这为白藜芦醇治疗提供了理论基础。但其具体的作用机制还不明确，缺少大量的实验研究和数据支撑，因此，在今后的研究中，应明确PI3K/AKt/mTOR 通路在其的作用机制，为稀土地区儿童改善智力提供理论基础和数据支撑。参考文献 1韩高超,敬海明,齐丽娟,等.硝酸镧亚急性暴露对 C57-ras 转基因小鼠神经行为学及海马细胞形态学的影响J.毒理学杂志,2021,35(02):87-92.2王运利,苏梦琦,何秀秀,等.孕哺期镧暴露对子代大鼠海马 PERK 信号通路的影响C/中国毒理学会.中国医科大学公共卫生学院卫生毒理学教研室,2023.3郭志新,王军,王泓颖,等.镧暴露对子代大鼠学习记忆及海马组蛋白 H3K4me3 表达的影响J.中国工业医学杂志,2023,36(05):401-404.4王彬,廖烨晖,赵云欣,等.PI3K/Akt/mTOR 信号通路在神经性疾病中的研究进展J.医学综述,2021,27(18).5陶佳音.孙伟教授诊治慢性肾脏病用药规律研究及核心处方网络药理学分析D.南京:南京中医药大学,2021.6史永久.去氢木香内酯对急性髓细胞白血病抗增殖作用的机制研究D.大连:大连医科大学,2020.7尹骏.circ_C20orf11 调控 YWHAZ 参与卵巢癌顺铂耐药的机制研究D.新疆:新疆医科大学,2022.8范丽媛.Hsa_circ_0001946-miR-1246-mTOR 轴通过自噬调节影响非小细胞肺癌放疗敏感性的研究D.山东:山东大学,2021(1)48.9许骞,刘力源,张荣贤,等.基于 mTOR/HIF-1/VEGF 信号通路探讨麦粒灸“足三里”对高脂饮食大鼠血管损伤和氧化应激的影响J/OL.中国针灸:1-172023-11-20.10李梦醒,王玉,李真,等.基于 miR-126-3p 调控 mTOR/HIF-1 信号通路探讨电针促脑缺血大鼠血管新生的机制J.针刺研究,2022,47(09):749-758.11马富利,任国艳,潘若瑶.白藜芦醇降糖作用机制的最新研究进展J.食品与发酵工业,2021,34(3):52-56.12杨波,龙慧,王郑钢,等.白藜芦醇激活 Nrf-2 信号抑制 H2O2 诱导的骨关节炎软骨细胞凋亡 氧化损伤和炎症反应J.中国现代应用药学,2021,38(19):2359-2366.13郑海,邱翠婷,晋辉.白藜芦醇通过下调缺氧诱导因子 1(HIF-1)减少小鼠 RAW264.7 巨噬细胞的凋亡J.细胞与分子免疫学杂志,2020,36(1):42-48.14赵昆,黎璞.白藜芦醇对力竭训练动物能量代谢和抗氧化功能的影响 J.基因组学与应用生物学,2020,39(02):902-908.15娄旭佳.白藜芦醇对运动性疲劳大鼠线粒体能量代谢的影响D.扬州:扬州大学,2022.16Broderick T L,Rasool S,Li R,et al.Neuroprotective effects of chronic resveratrol treatment and exercise training in the 3xTg-AD mouse model of Alzheimers disease J.Int J Mol Sci,2020,21(19):7337-7357.17陈秀英,黄文,程畅.白藜芦醇对脑缺血再灌注损伤后脑保护作用的研究J.现代中西医结合杂志,2019,28(36):4017-4020.中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生-198-18刘珊珊,石宏钰,雷嘉欣,等.氯化镧对大鼠皮质血管内皮生长因子表达的影响J.现代预防医学,2020,47(18).19丁梦平,周燕,张雪,等.白藜芦醇对镧神经损伤仔鼠脑内 HIF-1 表达的影响J.辽东学院学报(自然科学版),2023,30(02).基金项目：2023 年辽东学院省级大学生创新创业项目-PI3K/AKt/mTOR 通路在白藜芦醇改。善镧神经损伤中的作用（S202311779030）。